D-dimeren en veneuze trombose: beperkingen en perspectieven

Transcriptie

1 O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N -dimeren en veneuze trombose: beperkingen en perspectieven Auteurs Trefwoorden R.E.G. Schutgens en.h. Biesma -dimeer, veneuze trombose, voorspellende waarde. Samenvatting e waarde van de -dimeren in de exclusie van veneuze trombose is bewezen in tal van studies. Generalisatie van deze studies wordt bemoeilijkt door het gebruik van verschillende -dimeertests met elk een eigen betrouwbaarheid. Hoewel veel tests goed presteren, behaalt geen enkele test een negatief voorspellende waarde van 100%. Voor de exclusie van veneuze trombose dient de -dimeertest daarom te worden gecombineerd met een andere test zoals de klinische score. Vooral bij klinische patiënten en bij patiënten die anticoagulantia gebruiken, wordt het standaardgebruik van -dimeren afgeraden. e waarde van de -dimeren bij ouderen, zwangere vrouwen en postoperatieve patiënten is beperkt. Nieuwe studies laten de negatief voorspellende waarde van een lage -dimeerconcentratie zien bij het voorspellen van kanker. aarnaast heeft een hoge -dimeerconcentratie een positief voorspellende waarde bij het voorspellen van recidieftrombose. (Ned Tijdschr Hematol 2005;2(1):8-14) Inleiding e interesse voor een vernieuwde diagnostiek van diepe veneuze trombose (VT) is ontstaan doordat de huidige strategie van seriële compressie-ultrasonografie (CUS) weliswaar veilig is maar niet efficiënt. e prevalentie van VT bij patiënten die mogelijk trombose hebben, is slechts 16-24%. 1-3 e meeste patiënten met VT worden tijdens de eerste CUS ontdekt. Slechts 0,6-0,7% wordt ontdekt bij de tweede CUS. 1,2 Hoewel de prevalentie van VT in Nederlandse studies met 22-41% hoger is dan in andere studies, waarschijnlijk door tussenkomst van de huisarts, wordt er nog steeds bij veel patiënten onnodig een CUS verricht. 4-6 In de zoektocht naar alternatieve mogelijkheden voor een niet-invasieve diagnostiek van VT is de introductie van de -dimeertest, naast de klinische score, een belangrijke vooruitgang. it artikel geeft een overzicht van de beperkingen en de toekomstige mogelijkheden van de -dimeerbepaling in het diagnostische en therapeutische traject van VT. Wat zijn -dimeren? -dimeren zijn afbraakproducten van cross-linked - fibrine en komen vrij in het plasma ten gevolge van fibrinolyse (zie Figuur 1). Bij gezonde personen circuleren ook hoeveelheden -dimeren in het plasma. Het afkappunt waarboven de -dimeerwaarde abnormaal is verhoogd, wordt bepaald door de receiver operator characteristics -curves. Over het algemeen wordt het afkappunt vastgesteld op 0,5 mg/l fibrin equivalent units (FEU) maar dit kan per test verschillen. e sensitiviteit en negatief voorspellende waarde van de -dimeertest voor trombose is hoog (95-100%) maar is afhankelijk van de gebruikte test. e specificiteit is echter laag (30-40%). 7-9 it betekent dat een verhoogde -dimeerwaarde geen bewijs is voor trombose maar dat een normale -dimeerwaarde trombose met grote waarschijnlijkheid uitsluit. e -dimeertest wordt in de kliniek daarom alleen gebruikt als exclusietest. Het is veilig om VT uit te sluiten op basis van een enkele normale CUS en een normale -dimeerwaarde. 4,10 Het is ook 8 NR N E E R L A N S T I J S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

2 veilig om VT uit te sluiten op basis van de combinatie van een normale -dimeerwaarde en een lage of gemiddelde klinische score. 3,6,11-14 Bepaling van de -dimeerconcentratie Er zijn meerdere op monoklonale antistoffengebaseerde technieken om -dimeren zowel kwalitatief als kwantitatief in het plasma te meten zoals enzyme linked immunosorbent assays (ELISA), latexagglutinatietests, turbiditeitsmetingen, immunofiltraties en agglutinatietests voor rode bloedcellen. e verschillende tests hebben elk hun eigen antistof met een specifieke affiniteit. it verklaart waarom de resultaten onderling verschillen. Bij de vorming van fibrine wordt door factor XIIIa een cross-link gemaakt tussen fibrinemonomeren (bestaande uit twee -domeinen en één E-domein) waardoor een stabiel fibrinepolymeer ontstaat met interacties tussen verschillende E- en -domeinen (zie Figuur 2 op pagina 10). e afbraak van dit polymeer door plasmine resulteert in het vrijkomen van een groot aantal verschillende afbraakproducten bestaande uit verschillende domeinen. In elk afbraakproduct is de verbinding tussen de -domeinen () behouden en het eindproduct van de fibrinolyse is een verzameling van fragmenten bestaande uit E, EE, E, et cetera. e technieken waarmee -dimeren bepaald worden, zijn strikt genomen niet specifiek voor slechts het -fragment maar meten elk een ander oligomeer en geven wisselende resultaten met verschillende oligomeren. e onderlinge verschillen tussen de affiniteit van de antistoffen en het product waartegen ze gericht zijn, vormen de verklaring voor de verschillende klinische resultaten van de verschillende - dimeertests. Generalisatie van de beschikbare studies is hierdoor niet eenvoudig. Een extra probleem bij het bepalen van het optimale afkappunt zijn de twee verschillende eenheden waarin de resultaten gerapporteerd worden. Uitslagen worden gerapporteerd in FEU of in -dimeereenheden. FEU is een factor twee verhoogd ten opzichte van de -dimeereenheden (bijvoorbeeld het afkappunt van de VIAS -assay is 0,5 mg/l FEU en die van de Miniquant is 0,25 mg/l -dimeereenheden). aarnaast is er een grote variatie in het gebruik van kalibratoren. Het gebruik van samengevoegd plasma van patiënten met een hoge concentratie -dimeren (zoals patiënten op de intensive care of met een diffuse intravasale stolling) lijkt hiervoor een goede TF-VIIa plasminogeen IXa VIIIa Xa XIa Va fibrinogeen plasmine oplossing te zijn. 15 Ten slotte levert slechts een gevalideerde combinatie (bij voorkeur in de literatuur beschreven) van de -dimeertest en het gebruikte apparaat betrouwbare resultaten op. Wanneer de -dimeertest in de kliniek wordt gebruikt, is het van groot belang op de hoogte te zijn van de resultaten van die specifieke test in de diagnostiek van veneuze trombose. Alle huidige - dimeertests hebben een voldoende hoge negatief voorspellende waarde om in combinatie met een klinische score gebruikt te worden voor uitsluiting van veneuze trombose. Er is geen beste test. Een test met een negatief voorspellende waarde van >98% en een specificiteit van >35% is acceptabel. Er is geen enkele test die een negatief voorspellende waarde heeft van 100%. Het gebruik van -dimeertest als solotoets in de exclusie van veneuze trombose wordt dan ook niet geadviseerd. e test dient gecombineerd te worden met IIa fibrine XIIIa cross-linked -fibrine fibrinedegradatieproducten (-dimeer) Figuur 1. Stollingsschema. oor weefselbeschadiging komt tissue factor (TF) vrij. Het TF bindt aan geactiveerd factor VII (VIIa) en samen vormen ze het TF-VIIa-complex. it complex activeert factor X. eze factor (Xa) zet vervolgens protrombine om in trombine (IIa). Trombine bevordert zijn eigen productie via activering van factor XI en IX. e activering van factor X door het TF-VIIa-complex gebeurt niet alleen door directe activering maar ook door activatering van factor IX. Het gevormde trombine zet fibrinogeen om in fibrine. e fibrine wordt met behulp van geactiveerde factor XIII omgezet in het stabielere cross-linked -fibrine. e afbraak van cross-linked -fibrine door plasmine (fibrinolyse) resulteert in het ontstaan van fibrineafbraakproducten waarvan de - dimeren een onderdeel zijn. N E E R L A N S T I J S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E NR

3 O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N fibrinemonomeer E cross-linked -fibrine E E fibrinepolymeer E E E E Figuur 2. e vorming van fibrinepolymeren. een andere test zoals de klinische score. Recent is de eerste studie verschenen die longembolie uitsluit alleen op basis van een normale -dimeerconcentratie. 16 eze resultaten zijn vooralsnog niet bevestigd door andere studies. Een -dimeerbepaling bij iedereen? Het is duidelijk dat de -dimeerbepaling een vaste plaats krijgt in de diagnostiek van veneuze trombose. e vraag is of deze -dimeerbepaling bij elke patiënt kan worden toegepast. Hieronder volgt een korte bespreking van de beperkingen van de -dimeertest bij verschillende patiëntengroepen. Ambulante patiënten e meeste managementstudies zijn uitgevoerd met ambulante patiënten en niet met klinische patiënten. e bruikbaarheid van de -dimeerbepaling voor klinische patiënten wordt betwijfeld. Ten gevolge van comorbiditeit is de -dimeerwaarde bij deze patiënten vaak verhoogd door andere factoren dan trombose oordat slechts een normale -dimeertest gebruikt wordt voor de exclusie van trombose resulteert dit in een lage specificiteit met veel vals positieven en een verminderde toepasbaarheid van de -dimeerbepaling. Verder lijkt ook de negatief voorspellende waarde van de -dimeerbepaling lager te zijn bij klinische patiënten in vergelijking met ambulante patiënten. 17 Patiënten met antistolling Bij patiënten met enige vorm van antistolling lijkt de negatief voorspellende waarde van de -dimeer afgenomen it sluit aan bij de bevindingen dat -dimeerwaarden al 24 uur na de start van de heparinetherapie kunnen dalen. 24 Postoperatieve patiënten In een postoperatieve setting is de kans op trombose vaak verhoogd. e operatie zelf leidt echter frequent tot een stijging van de -dimeerwaarde waardoor de specificiteit van de test afneemt. Gegevens van coronaire bypasschirurgie laten zien dat er een activering van de coagulatie en fibrinolyse bestaat tot twee maanden postoperatief. 25 Er is aangetoond dat de - dimeerwaarde bij chirurgische patiënten met trombose hoger is dan bij patiënten zonder trombose. 26,27 Lippi et al. hebben aangetoond dat er, afhankelijk van het type operatie en het tijdstip van de meting na de operatie, een duidelijke heterogeniciteit in - dimeerwaarden is. 28 Sommige auteurs suggereren dat de -dimeertest wel van nut kan zijn bij de exclusie van postoperatieve trombose wanneer het afkappunt 10 NR N E E R L A N S T I J S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

4

5 Aranesp, de enige anemietherapie* geregistreerd voor Q3W 1,2,3 Nieuw: Aranesp Q3W Elke 3 weken,3 weken rust Aranesp Q3W maakt krachtig en snel anemiemanagement nog eenvoudiger. 1,4,5 *Aranesp is o.a. geregistreerd voor de behandeling van anemie bij volwassen kankerpatiënten (non-myeloïde maligniteiten) die chemotherapie toegediend krijgen. 1 e aanbevolen aanvangsdosering is 6,75 µg/kg lichaamsgewicht, toegediend eens per drie weken (Q3W). 1. IB-tekst Aranesp, september IB-tekst Neorecormon, juli IB-tekst Eprex, januari Glaspy et al. Effects of darbepoetin alfa (Aranesp) timing with chemotherapy administration: a randomized study. Poster presented at: the 8 th International Conference on Geriatric Oncology-Cancer in the Elderly. The 4 th Meeting of SIOG; November 21-22, 2003; Rome, Italy. 5. ata on file. Amgen Europe BV, The Netherlands, NIEUW Q3W krachtig, snel, langwerkend

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het is veilig om diepe veneuze trombose uit te sluiten op basis van een normale -dimeerconcentratie in combinatie met een lage of gemiddelde klinische score. 2. e clinicus dient op de hoogte te zijn van het type -dimeertest die in zijn kliniek wordt gebruikt en met name van de klinische resultaten van die test. 3. -dimeertests dienen niet te worden gebruikt bij klinische patiënten en bij patiënten die anticoagulantia gebruiken. 4. e waarde van -dimeertests bij ouderen, zwangere vrouwen en postoperatieve patiënten is beperkt. 5. Een lage -dimeerwaarde is een negatieve voorspeller van trombosegeassocieerde kanker. 6. Een hoge -dimeerwaarde is een positieve voorspeller van recidieftrombose. verhoogd wordt. 26,28 it wordt echter niet door iedereen bevestigd en er is op dit moment onvoldoende bewijs om dit te implementeren in de praktijk. 27 Zwangerschap Een normale zwangerschap gaat gepaard met een stijging van de concentratie stollingsfactoren en een daling van de natuurlijke anticoagulantia. Bij een zwangerschap van twaalf weken is de -dimeerwaarde al verhoogd en die neemt in het tweede en derde trimester duidelijk toe. Met name in het laatste trimester ligt de -dimeerwaarde zeer frequent boven de 0,5 mg/l FEU. 31,32 e specificiteit van de -dimeer voor trombose is dus verlaagd. Een aanpassing van het afkappunt van de -dimeerwaarde per trimester kan mede de specificiteit verhogen. 32 Er is echter tot op heden nog geen prospectieve studie verricht naar de waarde van de -dimeertest voor de exclusie van trombose bij zwangere vrouwen. aarbij dient opgemerkt te worden dat niet is aangetoond dat ook de negatief voorspellende waarde van de -dimeertest tijdens zwangerschap is verlaagd. Hoewel de kans op een normale -dimeerwaarde hier klein is, is een normale -dimeerwaarde mogelijk wel betrouwbaar. Leeftijd Uit meerdere studies is gebleken dat de leeftijd van de patiënt eveneens de hoogte van de -dimeerwaarde bepaalt. e concentratie van de -dimeren neemt toe naar mate de patiënt ouder wordt. 20,33,34 e verklaring hiervoor ligt deels in de verhoogde comorbiditeit bij ouderen. oordat de specificiteit van de test bij ouderen is verlaagd, staat het routinematig gebruik van de -dimeertest ter discussie. e leeftijdsgrens ligt rond de 70 jaar. Verhoging van het afkappunt zou een mogelijkheid zijn om de specificiteit te verhogen maar dit kan leiden tot onacceptabel veel vals negatieve uitslagen. 35,36 Tijdsduur Tot slot is ook de tijdsduur tussen het optreden van klachten en het bepalen van de -dimeerconcentratie een mogelijke factor. Wanneer het stolsel al enige tijd geleden is ontstaan, kan de fibrinolytische activiteit na enige tijd afnemen en kan de negatief voorspellende waarde van de -dimeertest dalen. 37,38 Nieuwe toepassingen van de -dimeertest Veel aandacht is de laatste jaren besteed aan de negatief voorspellende waarde van de -dimeertest voor de exclusie van veneuze trombose. e positief voorspellende waarde voor trombose was tot nu toe onderbelicht. e kans op trombose stijgt met de hoogte van de -dimeerwaarde maar de positief voorspellende waarde is niet hoog genoeg om dit in de praktijk te kunnen gebruiken. Een verhoogde - dimeerconcentratie is geen argument om de diagnose trombose te stellen. N E E R L A N S T I J S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E NR

7 O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N Recent is aangetoond dat de hoogte van de -dimeerconcentratie wel een waarde heeft in het voorspellen van het optreden van een recidief na het staken van anticoagulantia. e aanwezigheid van een verhoogde -dimeerwaarde na het staken van anticoagulantia geeft een hogere kans op recidieftrombose in vergelijking met een normale -dimeerwaarde. 39,40 Een persisterende verhoogde -dimeerwaarde na drie maanden antistolling geeft ook een verhoogde kans op recidieftrombose. 41 Een ander aandachtspunt is de associatie van trombose met kanker Het routinematig uitvoerig screenen naar kanker bij patiënten met een idiopathische veneuze trombose wordt niet zinvol geacht ondanks dat de kans op een occulte vorm van kanker bij deze trombose 8-26% bedraagt. 45,46,47 Een recente studie laat zien dat een -dimeerconcentratie lager dan 1 mg/l (bij een afkappunt van 0,25 mg/l) een negatieve voorspeller is van kanker bij trombosepatiënten. 48 Een andere recente studie laat zien dat een -dimeerconcentratie hoger dan 4 mg/l een positieve voorspeller is van kanker, met name bij jongere patiënten. 49 Conclusie e negatief voorspellende waarde van -dimeertests in combinatie met een klinische score is uit tal van studies gebleken. In geval van een normale - dimeerwaarde en een lage klinische score kan de diagnose veneuze trombose worden verworpen. Er zijn verschillende -dimeertests beschikbaar maar geen enkele test bereikt een negatief voorspellende waarde van 100%. Voor de exclusie van veneuze trombose dient de -dimeertest gecombineerd te worden met een klinische score of een andere noninvasieve techniek. -dimeerwaarden kunnen worden gebruikt bij ambulante patiënten maar het gebruik van de waarden dient afgeraden te worden bij patiënten die anticoagulantia gebruiken. e waarde van de -dimeertest bij ouderen, zwangere vrouwen en postoperatieve patiënten wordt bediscussieerd. -dimeertests hebben een waarde bij het voorspellen van recidief veneuze trombose en van occulte kankervormen. Meer studies op dit gebied kunnen de rol van de -dimeertests bij veneuze trombose verder verduidelijken. Referenties 1. Cogo A, Lensing AW, Koopman MM, Piovella F, Siragusa S, Wells PS, et al. Compression ultrasonography for diagnostic management of patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. BMJ 1998;316: Birdwell BG, Raskob GE, Whitsett TL, urica SS, Comp PC, George JN, et al. The clinical validity of normal compression ultrasonography in outpatients suspected of having deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1998;128: Wells PS, Anderson R, Rodger M, Forgie M, Kearon C, reyer J, et al. Evaluation of -dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2003;349: Kraaijenhagen RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EA, Koopman MM, et al. Simplification of the diagnostic management of suspected deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2002;162: Tick LW, Ton E, Van Voorthuizen T, Hovens MM, Leeuwenburgh I, Lobatto S, et al. Practical diagnostic management of patients with clinically suspected deep vein thrombosis by clinical probability test, compression ultrasonography, and -dimer test. Am J Med 2002;113: Schutgens RE, Ackermark P, Haas FJ, Nieuwenhuis HK, Peltenburg HG, Pijlman AH, et al. Combination of a normal - dimer concentration and a non-high pretest clinical probability score is a safe strategy to exclude deep venous thrombosis. Circulation 2003;107: Janssen MC, Heebels AE, e Metz M, Verbruggen H, Wollersheim H, Janssen S, et al. Reliability of five rapid - dimer assays compared to ELISA in the exclusion of deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1997;77: Van der Graaf F, Van den Borne H, Van der Kolk M, e Wild PJ, Janssen GW, Van Uum SH. Exclusion of deep venous thrombosis with -dimer testing--comparison of 13 -dimer methods in 99 outpatients suspected of deep venous thrombosis using venography as reference standard. Thromb Haemost 2000;83: Schutgens RE, Haas FJLM, Gerritsen WBM, Van der Horst F, Nieuwenhuis HK, Biesma H. The usefulness of five -dimer assays in the exclusion of deep venous thrombosis. J Thromb Haemost 2003;1: Bernardi E, Prandoni P, Lensing AW, Agnelli G, Guazzaloca G, Scannapieco G, et al. -dimer testing as an adjunct to ultrasonography in patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. The Multicentre Italian -dimer Ultrasound Study Investigators Group. BMJ 1998;317: Janes S, Ashford N. Use of a simplified clinical scoring system and -dimer testing can reduce the requirement for radiology in the exclusion of deep vein thrombosis by over 20%. Br J Haematol 2001;112: Kearon C, Ginsberg JS, ouketis J, Crowther M, Brill- Edwards P, Weitz JI, et al. Management of suspected deep venous thrombosis in outpatients by using clinical assessment and -dimer testing. Ann Intern Med 2001;135: Anderson R, Kovacs MJ, Kovacs G, Stiell I, Mitchell M, 12 NR N E E R L A N S T I J S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

8 Khoury V, et al. Combined use of clinical assessment and - dimer to improve the management of patients presenting to the emergency department with suspected deep vein thrombosis (the EITE Study). JTH 2003;1: Bates SM, Kearon C, Crowther M, Linkins L, O'onnell M, ouketis J, et al. A diagnostic strategy involving a quantitative latex -dimer assay reliably excludes deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 2003;138: empfle CE, Zips S, Ergul H, Heene L, Fibrin Assay Comparative Trial study group. The Fibrin Assay Comparison Trial (FACT): evaluation of 23 quantitative -dimer assays as basis for the development of -dimer calibrators. FACT study group. Thromb Haemost 2001;85: Perrier A, Roy PM, Aujesky, Chagnon I, Howarth N, Gourdier AL, et al. iagnosing pulmonary embolism in outpatients with clinical assessment, -dimer measurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter management study. Am J Med 2004;116: Schrecengost JE, LeGallo R, Boyd JC, Moons KG, Gonias SL, Rose CE Jr, et al. Comparison of diagnostic accuracies in outpatients and hospitalized patients of -dimer testing for the evaluation of suspected pulmonary embolism. Clin Chem 2003;49: Kollef MH, Zahid M, Eisenberg PR. Predictive value of a rapid semiquantitative -dimer assay in critically ill patients with suspected venous thromboembolic disease. Crit Care Med 2000;28: Brotman J, Segal JB, Jani JT, Petty BG, Kickler TS. Limitations of -dimer testing in unselected inpatients with suspected venous thromboembolism. Am J Med 2003;114: Schutgens RE, Esseboom EU, Haas FJ, Nieuwenhuis HK, Biesma H. Usefulness of a semiquantitative -dimer test for the exclusion of deep venous thrombosis in outpatients. Am J Med 2002;112: Siragusa S, Terulla V, Pirrelli S, Porta C, Falaschi F, Anastasio R, et al. A rapid -dimer assay in patients presenting at the emergency room with suspected acute venous thrombosis: accuracy and relation to clinical variables. Haematologica 2001;86: Siragusa S. Plasma -dimer test accuracy can be affected by heparin administration. Arch Intern Med 2003;163:246, author reply Couturaud F, Kearon C, Bates SM, Ginsberg JS. ecrease in sensitivity of -dimer for acute venous thromboembolism after starting anticoagulant therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13: Speiser W, Mallek R, Koppensteiner R, Stümpflen A, Kapiotis S, Minar E, et al. -dimer and TAT measurement in patients with deep venous thrombosis: utility in diagnosis and judgement of anticoagulant treatment effectiveness. Thromb Haemost 1990;64: Parolari A, Colli S, Mussoni L, Eligini S, Naliato M, Wang X, et al. Coagulation and fibrinolytic markers in a two-month follow-up of coronary bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125: Shiota N, Sato T, Nishida K, Matsuo M, Takahara Y, Mitani S, et al. Changes in LPIA -dimer levels after total hip or knee arthroplasty relevant to deep-vein thrombosis diagnosed by bilateral ascending venography. J Orthop Sci 2002;7: Bounameaux H, Miron MJ, Blanchard J, e Moerloose P, Hoffmeyer P, Leyvraz PF. Measurement of plasma -dimer is not useful in the prediction or diagnosis of postoperative deep vein thrombosis in patients undergoing total knee arthroplasty. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9: Lippi G, Veraldi GF, Fraccaroli M, Manzato F, Cordiano C, Guidi G. Variation of plasma -dimer following surgery: implications for prediction of postoperative venous thromboembolism. Clin Exp Med 2001;1: Levy G, Levy PY, Hessmann J, Monin P. iagnosis of postoperative venous thrombosis using determination of plasma -dimer. J Mal Vasc 1998;23: unn I, Hui AC, Triffitt P, Crozier AE, Gregg PJ, Sinclair ME, et al. Plasma -dimer as a marker for postoperative deep venous thrombosis. A study after total hip or knee arthroplasty. Thromb Haemost 1994;72: Chabloz P, Reber G, Boehlen F, Hohlfeld P, e Moerloose P. TAFI antigen and -dimer levels during normal pregnancy and at delivery. Br J Haematol 2001;115: Morse M. Establishing a normal range for d-dimer levels through pregnancy to aid in the diagnosis of pulmonary embolism and deep vein thrombosis. J Thromb Haemost 2004;2: Mottier, Couturaud F, Oger E, Leroyer C. Clinical usefulness of -dimer tests in excluding pulmonary embolism is highly dependent upon age. Thromb Haemost 1998;80: Tardy B, Tardy-Poncet B, Viallon A, Lafond P, Page Y, Venet C, et al. Evaluation of -dimer ELISA test in elderly patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 1998;79: Le Blanche AF, Siguret V, Settegrana C, Bohus S, Le Masne de Chermont E, Andreux JP, et al. Ruling out acute deep vein thrombosis by ELISA plasma -dimer assay versus ultrasound in inpatients more than 70 years old. Angiology 1999;50: Righini M, e Moerloose P, Reber G, Perrier A, Bounameaux H. Should the -dimer cut-off value be increased in elderly patients suspected of pulmonary embolism? Thromb Haemost 2001;85: 'Angelo A, 'Alessandro G, Tomassini L, Pittet JL, upuy G, Crippa L. Evaluation of a new rapid quantitative -dimer assay in patients with clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1996;75: Keeling M, Mackie IJ, Moody A, Watson HG, The Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for N E E R L A N S T I J S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E NR

9 O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N Standards in Haematology. The diagnosis of deep vein thrombosis in symptomatic outpatients and the potential for clinical assessment and -dimer assays to reduce the need for diagnostic imaging. Br J Haematol 2004;124: Eichinger S, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Quehenberger P, Schneider B, et al. -dimer levels and risk of recurrent venous thromboembolism. JAMA 2003;290: Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F, et al. Predictive value of -dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation 2003;108: Kuruvilla J, Wells PS, Morrow B, MacKinnon K, Keeney M, Kovacs MJ. Prospective assessment of the natural history of positive -dimer results in persons with acute venous thromboembolism (VT or PE). Thromb Haemost 2003;89: Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. In: Clinique Medicale de l Hotel ieu de Paris. 2nd ed. Ballière Paris ;1865. p Goldberg RJ, Seneff M, Gore JM, Anderson FA Jr, Greene HL, Wheeler HB, et al. Occult malignant neoplasm in patients with deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1987; 147: Nordstrom M, Lindblad B, Anderson H, Bergqvist, Kjellstrom T. eep venous thrombosis and occult malignancy: an epidemiological study. Br Med J 1994;308: Prins MH, Hettiarachchi RJ, Lensing AW, Hirsh J. Newly diagnosed malignancy in patients with venous thromboembolism. Search or wait and see? Thromb Haemost 1997;78: Sutherland E, Weitz IC, Liebman HA. Thromboembolic complications of cancer: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Am J Hematol 2003;72: Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, Cogo A, Prins MH, Cattelan AM, et al. eep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med 1992;327: Rege KP, Jones S, ay J, Hoggarth CE. In proven deep vein thrombosis, a low positive -imer score is a strong negative predictor for associated malignancy. Thromb Haemost 2004;91: Schutgens RE, Haas FJ, Beckers MM, Biesma H. High - dimer concentrations can predict malignancy in patients presenting with deep venous thrombosis. Haematologica 2005, in press. Ontvangen 12 juli 2004, geaccepteerd 15 oktober Correspondentieadres r. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Hematologie, G Heidelberglaan CX Utrecht Tel.: Fax: r.schutgens@azu.nl r..h. Biesma, internist-hematoloog St. Antonius Ziekenhuis Afdeling Interne Geneeskunde Postbus EM Nieuwegein Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflicht: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 14 NR N E E R L A N S T I J S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E