CORRELATIE CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE, HISTOLOGIE.

Transcriptie

1 Academiejaar CORRELATIE CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE, HISTOLOGIE. Inès CHEVOLET Promotor: Prof. Dr. Jan Gerris Co-promotor: Prof. Dr. Marc Dhont Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot ARTS

2

3 Academiejaar CORRELATIE CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE, HISTOLOGIE. Inès CHEVOLET Promotor: Prof. Dr. J. Gerris Co-promotor: Prof. Dr. M. Dhont Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot ARTS

4 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum (handtekening student (en)) (handtekening promotor) (Naam student) (Naam promotor)

5 Dankwoord In de eerste plaats wil ik graag Prof. Dhont bedanken voor de mooie kans die hij mij gegeven heeft om deze thesis te maken. Ik heb het geluk gehad in hem een toegewijde promotor te vinden, die met zijn kritische blik deze thesis tot een hoger niveau heeft getild. Ik zou ook Dr. Weyers en Dr. Tummers willen bedanken. Zij hebben een jaar lang mijn database ingevuld, wat ongetwijfeld veel tijd gekost heeft. Daarnaast kon ik ook steeds bij hen terecht voor hulp en antwoorden op mijn vele vragen. Ook de cel biomedische statistiek en in het bijzonder Prof. Van Maele, verdient een plaats in dit dankwoord. Zonder zijn hulp was de statistische verwerking van deze thesis niet gelukt. Tenslotte wil ik nog het personeel van de bibliotheek op de poli gynaecologie bedanken. Zij zijn een grote hulp geweest tijdens het dossierwerk.

6 Inhoudstafel Abstract... 1 Hoofdstuk 1: Inleiding... 3 Hoofdstuk 2: Methoden INLEIDING HET ETHISCH COMITÉ DE INHOUD VAN DE DATABASE Het verband tussen de onderzoeken De compliantie DE BESTUDEERDE POPULATIE Prospectief Retrospectief GEBRUIKTE DEFINITIES LITERATUURSTUDIE STATISTISCHE VERWERKING CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE EN HISTOLOGIE IN DE PRAKTIJK Cytologie Colposcopie Histologie Hoofdstuk 3: Achtergrondinformatie over pathogenese, screening, kosteneffectiviteit en het HPV vaccin PATHOGENESE DE SCREENING IN 3 STAPPEN: CYTOLOGIE COLPOSCOPIE HISTOLOGIE Wat is cytologie en colposcopie? Geschiedenis Nomenclatuur en definities Richtlijnen voor de populatiescreening met cytologie... 20

7 2.5 Richtlijnen voor de opvolging bij afwijkende resultaten Hoe groot is de kans op (progressie naar) een hooggradig letsel? De behandeling van CIN: LLETZ en conisatie Opvolging na therapie De negatieve gevolgen van screening en therapie DE KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DE SCREENING DE ROL VAN HET HPV VACCIN IN DE SCREENING Hoofdstuk 4: Literatuuronderzoek DE OVEREENKOMST TUSSEN DE VERSCHILLENDE ONDERZOEKEN Cytologie colposcopie Colposcopie histologie Cytologie histologie DE DIAGNOSTISCHE WAARDE VAN DE TESTS Cytologie Colposcopie Histologie Samengevat DE COMPLIANTIE Determinanten van compliantie Hoe de compliantie verbeteren? WAT MET DE OPVOLGING VAN LAAGGRADIGE CYTOLOGIE? ASC US LSIL Implicaties voor de praktijk DE ROL VAN RISICOFACTOREN: ROKEN, CONTRACEPTIVA, HIV Roken Contraceptiva HIV Hoofdstuk 5: De studieresultaten DE STUDIEPOPULATIE... 39

8 1.1 Karakteristieken van de populatie Gegevens over cytologie colposcopie histologie HET VERBAND TUSSEN CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE EN HISTOLOGIE Associatie tussen cytologie en colposcopie Associatie tussen colposcopie en biopsie histologie Associatie tussen cytologie en biopsie histologie Samengevat DE WAARDE VAN DE COLPOSCOPIE DE COMPLIANTIE Benadering van de vraagstelling Procedure van de statistiek De compliantie van de arts De compliantie van de patiënt Samengevat DE RISICOFACTOREN Leeftijd en menopauze Roken Contraceptiva HIV status Hoofdstuk 6: Discussie DE STUDIEPOPULATIE DE ASSOCIATIE TUSSEN CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE EN HISTOLOGIE DE COMPLIANTIE VAN DE ARTS DE COMPLIANTIE VAN DE PATIËNT DE RISICOFACTOREN DE STERKE EN ZWAKKE PUNTEN VAN DEZE STUDIE CONCLUSIE EN AANBEVELINGEN Hoofdstuk 7: Referenties... 58

9 Abstract Abstract Doelstellingen Het doel van deze studie was een evaluatie van het nut, de rol en de efficiëntie van colposcopie voor de diagnose van premaligne en maligne afwijkingen van de baarmoederhals door 1. onderzoek van de correlatie tussen de cytologische, de colposcopische en de histologische bevindingen en 2. onderzoek van de compliantie van de arts en de patiënt betreffende het opvolgen van de richtlijnen. Methode In de Vrouwenkliniek van het UZ Gent werden alle consecutieve colposcopieën tussen 1 januari en 31 december 2008 prospectief verzameld in een daarvoor ontworpen database. Deze gegevens werden retrospectief aangevuld met die van patiënten die een colposcopie kregen tussen 1 januari en 31 december De correlatie tussen de onderzoeken werd bepaald met de chikwadraattoets, kappastatistiek en de Spearman correlatiecoëfficiënt. De compliantie van arts en patiënt werd met de chikwaddraattoets en de Spearman correlatiecoëfficiënt geëvalueerd. Resultaten De database met de pro en retrospectieve resultaten samen bevat 478 sets patiëntengegevens. De associatie tussen de cytologie en de colposcopie was statistisch significant (chikwadraattoets P<0.001 en r S =0.446, P<0.001), de kracht van de associatie was redelijk (kappa=0.29). De associatie tussen colposcopie en biopsie histologie was statistisch significant (chikwadraattoets P<0.001 en r S =0.422, P<0.001), de kracht van de associatie was redelijk (kappa=0.38). De associatie tussen cytologie en biopsie histologie was statistisch significant (chikwadraattoets P<0.001 en r S =0.372, P<0.001), de kracht van de associatie was redelijk (kappa=0.29). De associatie tussen de richtlijnen en het advies van de arts zowel na cytologie als na colposcopie was statistisch significant (chikwadraattoets P<0.001 en r S =0.606, P<0.001 voor cytologie en chikwadraattoets P<0.001 en r S =0.893, P<0.001 voor colposcopie). Dit is een maat voor de compliantie van de arts. Ook de associatie tussen de richtlijnen van de arts en de werkelijke opvolging was statistisch significant (chikwadraattoets P<0.001 en r S =0.917, 1

10 Abstract P<0.001 voor cytologie en chikwadraattoets P<0.001 en r S =0.945, P<0.001 voor colposcopie). Dit is een maat voor de compliantie van de patiënt. We vonden een significante associatie tussen de ernst van de pathologie en de compliantie van de arts met de richtlijnen voor de opvolging van de cytologie en de colposcopie (Fisher s Exact test P<.001). We vonden ook een significante associatie tussen de ernst van de pathologie en het al dan niet nemen van een biopsie (chikwadraattoets P<0.001). De ernst van de pathologie op colposcopie wordt door de artsen significant vaker overschat dan onderschat (McNemar test P=0.037). Conclusie We hebben kunnen aantonen dat er een goede correlatie bestaat tussen cytologische en histologische gegevens enerzijds en de colposcopische bevindingen anderzijds. Deze bevindingen zijn vergelijkbaar met wat in de literatuur hierover wordt beschreven en ze tonen aan dat kwaliteit van de colposcopie op het UZ Gent behoorlijk is. De tendens om de ernst van de afwijkingen te overschatten duidt op de voorzichtigheid van de artsen. Er worden vooral biopten genomen bij hooggradige laesies. Voor wat de compliantie betreft lijken de patiënten het beter te doen dan de artsen. Vooral de compliantie van de arts met de richtlijnen voor de opvolging van de cytologie is relatief zwakker. Deze compliantie verbetert naarmate de ernst van de letsels toeneemt. 2

11 Inleiding Hoofdstuk 1: Inleiding De screening naar baarmoederhalskanker met uitstrijkjes is een gekend succesverhaal in de kankerdetectie. Het cervixcarcinoom is de tweede meest frequente kanker bij vrouwen wereldwijd, en de vijfde meest frequente in ons land. In België alleen al worden jaarlijks 1400 cervixcarcinomen vermeden dankzij deze screening. Deze prestatie wordt overschaduwd door het feit dat in ons land jaarlijks nog bij 700 vrouwen de diagnose van cervixcarcinoom gesteld wordt, en ongeveer een derde van hen aan de ziekte zal sterven. De oorzaak hiervan is vooral een falen van de screening om de volledige populatie te bereiken. Slechts 59% van de Belgische vrouwen tussen 25 en 64 jaar krijgt minstens een keer per 3 jaar een uitstrijkje, wat veel te weinig is. In andere landen ligt dit percentage veel hoger, dankzij het bestaan van een georganiseerd screeningsprogramma. Studies hebben immers uitgewezen dat meer dan de helft van de vrouwen die baarmoederhalskanker ontwikkelen niet intensief genoeg of zelfs helemaal nooit gescreend zijn met een uitstrijkje (Hulstaert et al., 2005). Een vrouw met een afwijkend uitstrijkje zal door haar arts verwezen worden voor een colposcopie. Dit is een diagnostische procedure waarbij met een lichtbron en vergrootglas de cervix wordt geïnspecteerd. De arts zoekt zo naar de specifieke macroscopische afwijkingen die kenmerkend zijn voor een premaligne of maligne letsel. Als zo n letsel gevonden wordt, zal er meestal een biopsie van genomen worden om de diagnose anatomopathologisch te bevestigen. Zo bekomt men bij één patiënte drie onderzoeksresultaten, namelijk dat van de cytologie (het uitstrijkje), de colposcopie en de histologie (de biopsie). De arts zal deze drie resultaten evalueren en zo beslissen welke therapie eventueel nodig is. Voor elke stap in dit diagnostisch proces bestaan gedetailleerde richtlijnen. In theorie zouden deze drie onderzoeken elk dezelfde diagnose moeten stellen, in praktijk is dit vaak niet het geval. De cytologie, colposcopie en histologie hebben elk een beperkte sensitiviteit en specificiteit; het stellen van de juiste diagnose is dus niet zo eenvoudig als het lijkt. Vooral de rol van de colposcopie in deze sequentie van onderzoeken is in de loop der jaren veel betwist. De colposcopie wordt nu vooral gebruikt om de juiste plaats te kiezen voor het gericht nemen van een biopsie (Jeronimo and Schiffman, 2006). 3

12 Inleiding Ondanks de vele studies die de kwaliteiten van de colposcopie bewezen hebben, blijft dit onderzoek een bron van discussie. In de meeste studies wordt de kwaliteit van de colposcopie nagegaan aan de hand van de correlatie tussen de uitslag van cytologie, colposcopie en histologie. Deze correlatie varieert sterk tussen de verschillende onderzoeken, zowel nationaal als internationaal. Dit wil zeggen dat de kwaliteit van de colposcopie wereldwijd sterk kan verschillen. Het is zeer belangrijk te weten in welke mate de colposcopie betrouwbaar is, aangezien het opsporen van een (pre)maligne letsel ervan afhangt. Het spreekt voor zich dat een optimale behandeling van premaligne letsels cruciaal is en het is net de colpo cyto histopathologische correlatie die hiervoor bepalend is (De Sutter et al., 2005). Daarom kan en mag het verband tussen deze onderzoeken niet onderschat worden. Tot op heden is in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent geen onderzoek gebeurd over de colposcopie. We hebben dus geen idee waar de Vrouwenkliniek staat ten opzichte van de internationale standaarden, en hoe efficiënt de colposcopie hier is. Evenmin is het geweten in welke mate de evidence based richtlijnen hier gevolgd worden. Er worden onvoldoende gegevens bijgehouden over de uitgevoerde colposcopieën om een vergelijking met de literatuur mogelijk te maken. Uit deze tekorten volgen de doelstellingen van dit onderzoek: 1. Het opstellen van een database die alle consecutieve colposcopieën die gedurende een jaar worden uitgevoerd in de Vrouwenkliniek bevat. Hierin worden zowel de indicatie (meestal de cytologische diagnose), de colposcopische bevindingen, de diagnostische en therapeutische bevindingen die hieruit voortvloeien en de histologische diagnoses bijgehouden. 2. Het berekenen van de correlatie tussen de cytologische, colposcopische en histologische bevindingen. De resultaten zullen worden getoetst aan de literatuur. 3. De compliantie van arts en patiënt voor het opvolgen van de regionale en internationale richtlijnen wordt bekeken. 4. De efficiëntie van de colposcopie wordt nagegaan, en de kostenbaten verhouding besproken. 4

13 Methoden Hoofdstuk 2: Methoden 1. INLEIDING Het onderzoek is begonnen door een database op te stellen. In deze database zijn prospectief de gegevens over alle opeenvolgende colposcopieën in de Vrouwenkliniek tussen 1 januari en 31 december 2008 verzameld. De database is verder aangevuld met gegevens over de cytologie, colposcopie, biopsie histologie en eventuele therapie die de patiënt heeft ondergaan. Doordat deze scriptie een deadline heeft is het niet mogelijk langer dan een jaar prospectief gegevens te verzamelen. De opvolging van patiënten gebeurt echter vaak met een interval van meerdere maanden tot een jaar. Om aan deze beperking in de tijd tegemoet te komen is de prospectieve database aangevuld met retrospectieve gegevens. Deze gegevens komen uit een bestaande database en zijn aangevuld met gegevens uit het patiëntendossier. De gegevens van de patiënten uit 2007 zijn zo toegevoegd aan de database. Daarenboven is ook van elke patiënte die in 2007 en 2008 een colposcopie heeft gehad de voorgeschiedenis tot 2005 opgezocht en aangevuld. 2. HET ETHISCH COMITÉ Dit onderzoek steunt op de patiëntgegevens die in een database zijn verzameld. Deze database is geanonimiseerd, maar soms was het noodzakelijk gegevens op te zoeken in het patiëntendossier. Er werd daarom een aanvraag ingediend bij het ethisch comité. Op 19/09/2007 werd toestemming gegeven voor dit onderzoek met projectnummer 2007/202 (zie bijlage 1). 3. DE INHOUD VAN DE DATABASE De nieuwe database in Access 2003 is gemaakt in samenspraak met de gynaecologen die de colposcopie uitvoeren. Om tijd te sparen bij het invullen is de database opgesplitst in twee delen. Het eerste luik bevat de algemene gegevens van de patiënt, waaronder gegevens over 5

14 Methoden roken, pariteit, HIV status, etc. Het tweede luik bevat de gegevens over de cytologie, colposcopie en histologie. Per patiënt worden de gegevens dan chronologisch bijgehouden; te beginnen bij de cytologie, vervolgens de colposcopie en de histologie, en uiteindelijk eventueel de therapie. Op die manier kan per patiënt een volledige geschiedenis gereconstrueerd worden, eventueel over de loop van verschillende jaren, in verschillende cycli. Het spreekt voor zich dat een dergelijk instrument ook klinisch waardevol is. De database is inhoudelijk gebaseerd op de bestaande versie die sinds 2005 gebruikt wordt, onder andere aangevuld met gegevens van de ASSIST studie. ASSIST is een internationaal project van de dienst Medische Informatica en Statistiek van het UZ Gent over elektronische medische dossiers. Hiervan loopt een proefproject waarbij gegevens over colposcopiëen bijgehouden worden. De database die zo ontstaan is, is voor deze studie geschikt, en komt daarnaast ook aan de wensen tegemoet van de artsen die de colposcopieën uitvoeren. Na een testperiode van enkele maanden zijn er enkele vragen uit geschrapt. Het invullen van de database bleek namelijk te tijdrovend, hetgeen een weerslag had op de volledigheid van het invoeren. De inhoud is kritisch herbekeken, en de vragen die het minst relevant waren zijn geschrapt (bvb. coïtarche, etniciteit). Daarnaast is de database ook gebruiksvriendelijker gemaakt, wat de volledigheid van het invullen ervan ook ten goede komt. 3.1 Het verband tussen de onderzoeken Het voornaamste doel van deze scriptie is het maken van de correlatie tussen cytologie, colposcopie en histologie. Om dit mogelijk te maken zijn de volgende gegevens bijgehouden: Resultaat van de cytologie. Resultaat van de HPV test (indien een HPV typering is uitgevoerd). Gegevens over de cytologie uit het labo: aanbevelingen, kwaliteit. De diagnose van de arts na de colposcopie. De anatomopathologische diagnose van de genomen biopten. De anatomopathologische diagnose na de therapeutische excisie van het letsel. 6

15 Methoden In het labo van het UZ Gent wordt de Bethesda nomenclatuur gebruikt bij het rapporteren van de resultaten van de cytologie. 3.2 De compliantie De tweede doelstelling van het onderzoek is het nagaan van de compliantie van arts en patiënt. Dit betekent nagaan in welke mate de arts de evidence based richtlijnen volgt, en in welke mate de patiënten de richtlijnen van de arts volgen. De richtlijnen die in de Vrouwenkliniek gebruikt worden zijn deze van het VVOG en VWOG (respectievelijk de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en de Vlaamse Werkgroep Oncologische Gynaecologie). Deze richtlijnen zijn sterk gebaseerd op de internationale Bethesda 2001 richtlijnen. Om dit mogelijk te maken zijn de volgende gegevens bijgehouden: De opvolging die door de arts is aanbevolen na de cytologie. De opvolging na de cytologie zoals in de richtlijnen aanbevolen wordt. De werkelijke opvolging die de patiënt gekregen heeft na de cytologie. De opvolging die door de arts is aanbevolen na de colposcopie, met kennis van de uitslag van de eventuele biopsie. De opvolging die in de richtlijnen wordt aanbevolen na de colposcopie met biopsie. De werkelijke opvolging die de patiënt gekregen heeft. Het is duidelijk dat als een patiënt niet de optimale opvolging krijgt het zeer moeilijk is na te gaan of de arts of de patiënt zelf hiervan de oorzaak is. De enige manier om dit onderscheid te maken is door elke patiënt te contacteren en te laten motiveren waarom ze bijvoorbeeld niet na 3 maand is teruggekeerd voor een nieuw uitstrijkje. Hoewel het nuttige informatie zou kunnen opleveren is het verzamelen van gegevens op deze manier zeer arbeidsintensief en duur. Dit valt daarom helaas niet binnen de mogelijkheden van deze studie. 7

16 Methoden 4. DE BESTUDEERDE POPULATIE 4.1 Prospectief De gebruikte exclusiecriteria zijn: Zwangerschap in de periode van opvolging. Tijdens de zwangerschap mogen niet alle onderzoeken uitgevoerd worden. Dit zou in de analyse een valse indruk van verkeerde opvolging kunnen geven. Omdat er maar een paar zwangere patiënten waren was het ook niet zinvol hen als aparte categorie te analyseren. Cytologie in een perifeer laboratorium. Niet elk labo gebruikt de Bethesda nomenclatuur. Het omzetten van resultaten van de ene nomenclatuur in de andere kan niet altijd even precies en zou zo een bias kunnen veroorzaken in het onderzoek. Daarnaast kan men ook argumenteren dat niet elk laboratorium exact dezelfde procedures volgt of dezelfde kwaliteit levert. Dergelijke verschillen zouden ook een bias kunnen veroorzaken. Patiënten die verloren zijn gegaan in de opvolging. 4.2 Retrospectief De prospectief gerekruteerde groep is aangevuld met de retrospectieve groep patiënten uit Op de bestaande database van 2007 zijn dezelfde exclusiecriteria toegepast als op de prospectieve groep. Om de hoeveelheid gegevens verder uit te breiden zijn bovendien van elke patiënt retrospectief de gegevens opgezocht tot in Dit laat toe sommige patiënten over de volledige periode van begin 2005 tot eind 2008 op te volgen. 5. GEBRUIKTE DEFINITIES Om de associatie tussen de verschillende onderzoeken te bepalen moeten de resultaten van die onderzoeken vergelijkbaar zijn. Tabel 1 vat de overeenkomsten samen zoals ze in deze scriptie gebruikt worden. (Massad et al., 2001; De Sutter et al., 2005) 8

17 Methoden Tabel 1: overeenkomstige resultaten van cytologie, colposcopie en histologie. cytologie colposcopie histologie laaggradige letsels normaal = normaal = normaal LSIL = lagegraadletsel = CIN 1 hooggradige letsels HSIL = hogegraadletsel = CIN 2 en 3 SCC = (vroege) invasie = invasief carcinoom Normaal = negatief voor intraepitheliale letsels of maligniteit Cytologie terminologie volgens Bethesda: LSIL (Low grade squamous intraepithelial lesion); HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion); SCC (squamous cell carcinoma) In de studie is elke mogelijke opvolging zoals die voorkomt in de flow charts voor de opvolging van cytologie (zie bijlage 2) als correct beschouwd, zelfs als het niet de optimale opvolging was. Een voorbeeld ter illustratie: Als het resultaat van de cytologie ASC US is, zijn er volgens de richtlijnen 3 aanvaardbare opvolgingsmogelijkheden (HPV test, herhaling cytologie, colposcopie). Deze drie zijn steeds als correct beschouwd, al is de literatuur het er over eens dat een HPV test veruit te verkiezen is. Als echter een HPV test uitgevoerd is en negatief is, is een colposcopie als volgende stap niet als correct beschouwd. Als voor een histologische diagnose meerdere uitslagen gerapporteerd waren, is telkens de meest hooggradige gebruikt in de analyses. 6. LITERATUURSTUDIE Elk onderzoek steunt op een grondige literatuurstudie. Om de nodige artikels te vinden werd de online database Pubmed gebruikt. De voornaamste zoektermen waren: colposcopy, cytology, histology, correlation, compliance, cervical intraepithelial neoplasia, cervical screening, cervical cancer, treatment en prevention. Van de artikels die op die manier gevonden werden, zijn ook referenties en aanverwante artikels opgezocht via Pubmed. De Mesh functie is gebruikt voor het optimaliseren van de zoektermen, wat resulteert in betere resultaten. Daarnaast is ook het ISI Web of Science gebruikt om op te zoeken of de artikels al geciteerd waren. Ook op die manier kan relevante recente literatuur gevonden worden. Dit literatuuronderzoek is herhaaldelijk uitgevoerd tussen september 2007 en maart 2009, om ook de meest recente artikels in de studie op te nemen. 9

18 Methoden 7. STATISTISCHE VERWERKING De statistische verwerking van de gegevens uit de database is uitgevoerd met behulp van het softwarepakket SPSS 16 (V16.0, SPSS Inc.). Daarnaast zijn sommige grafieken opgesteld in Excel Na het voltooien van de gegevensverzameling bestond de database uit 478 sets patiëntengegevens. Meer details over de toegepaste statistische testen worden vermeld bij de resultaten. 8. CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE EN HISTOLOGIE IN DE PRAKTIJK 8.1 Cytologie Een vrouw komt op eigen initiatief, of op vraag van haar arts, normaal gezien om de 3 jaar op consultatie voor een uitstrijkje. Eens een staal afgenomen is wordt het in een containertje bewaard. Hierop wordt het adremanummer van de patiënt gekleefd. Op het UZ Gent gaat dit staal dan met de buizenpost naar het labo cytologie in Blok A. Tijdens het consult zal de behandelde arts in het EPD (elektronisch patiënten dossier) een order plaatsen. Dit is een elektronische aanvraag aan het labo cytologie. Op dit formulier komt de naam van de behandelende arts, het adremanummer en of het gaat om een routine cytologie of een controle met een bepaalde indicatie. Gemiddeld 3 4 weken later is het resultaat gekend. Automatisch worden alle gekende resultaten naar de pc van het secretariaat op P3 gestuurd, waar een afdruk gemaakt wordt. Het secretariaat zorgt ervoor dat deze afdrukken bij de behandelende arts terecht komen. Gaat het om een normaal uitstrijkje, dan wordt het ondertekend door de arts en geklasseerd. Gaat het om een abnormaal uitstrijkje, dan zal de behandelende arts op de afdruk dossier aub schrijven, zodat het dossier van de patiënt in kwestie de volgende dag op zijn bureau ligt. Met het dossier in handen kan dan gekeken worden wat de voorgeschiedenis van de patiënt is, om zo de juiste beslissing voor de opvolging te nemen. De arts schrijft zijn aanbeveling op de afdruk en de patiënt wordt gecontacteerd. Een apart geval is de uitslag ASC US. Bij een ASC US zal het labo cytologie automatisch een HPV test uitvoeren. De arts krijgt dan een afdruk met melding ASC US resultaat HPV 10

19 Methoden typering volgt. Voorlopig gebeurt normaliter met deze uitslag nog niets, pas als de HPV typering gekend is wordt het dossier gevraagd en een aanbeveling gedaan. Dit was de procedure tot in Sindsdien, omwille van milieuredenen (papierbesparing) en besparen op klasseerwerk, komen de afdrukken van normale uitstrijkjes niet meer automatisch op de dienst gynaecologie toe. Alleen de abnormale worden nog afgedrukt en volgen het bovenvermelde traject. Van de normale komt de uitslag wel in het EPD van de patiënt terecht. Soms zal een vrouw bijvoorbeeld na 6 maand moeten terugkomen voor een controle cytologie. Ze zal hiervan op de hoogte gebracht worden met een brief waarin wordt uitgelegd wat ze moet doen. Daarna ligt het initiatief volledig bij de vrouw zelf. Als zij hier niet spontaan op reageert, of als ze verhuisd is, stopt de opvolging hier. 8.2 Colposcopie Als een colposcopie nodig is, wordt de patiënt per post gecontacteerd. Als een vrouw een afspraak maakt voor een colposcopie en niet komt opdagen, zal ze opgebeld worden door de behandelende arts om een nieuwe afspraak te maken, desnoods tot tweemaal toe. Een colposcopie moet altijd worden voorafgegaan door een grondig informatief gesprek met de patiënt. Het is vooral belangrijk goed uit te leggen dat het om preventieve procedures gaat. Dan pas kan het onderzoek beginnen. Tijdens de colposcopie concentreert men zich vooral op de transformatiezone (TZ). Dit is de zone op de cervix waar de overgang van plaveiselepitheel naar columnair epitheel plaatsvindt. Ter hoogte van de TZ is er een fysiologische squameuze metaplasie, het is hier dat premaligne letsels ontstaan. De stimulus voor het ontstaan van deze metaplasie is de vaginale ph, die daalt onder invloed van oestrogeen. De TZ doorloopt vanaf het foetale leven verschillende stadia van maturatie. Eens ze volledig matuur is, kan ze alleen nog worden onderscheiden van het plaveiselcelepitheel door de aanwezigheid van Nabothcysten, klieropeningen, en een typische bloedvattekening. De bovengrens van de TZ wordt de squamocolumnaire junctie genoemd. Deze verplaatst in de loop van het leven, en trekt zich post menopauzaal endocervicaal terug. Dan wordt de transformatiezone tijdens colposcopie 11

20 Methoden onvolledig zichtbaar. Als de TZ niet volledig kan gevisualiseerd worden, dan wordt de colposcopie niet bevredigend genoemd. Als de TZ wel volledig kan gevisualiseerd worden dan is de colposcopie bevredigend. Na een grondige inspectie van de vulva en de vagina kunnen eventueel resterend slijm of bloedresten verwijderd worden van de cervix. De cervix wordt dan eerst bekeken met een groene filter. Dit laat toe de capillaire vaattekening beter te bestuderen. Vervolgens kan een 3 tot 5% azijnzuuroplossing worden aangebracht op de cervix. Na een interval van minstens 20 seconden kan dan beoordeeld worden welke delen van het epitheel wit aankleuren. Premaligne en maligne epitheel zal nu wit aankleuren. Het onderliggend mechanisme hiervan is het ontstaan van een weefseloedeem en coagulatie van intracellulaire eiwitten waardoor het epitheel minder doorzichtig wordt. Het probleem is dat ook normaal epitheel wit kan aankleuren, zoals bijvoorbeeld bij immature squameuze metaplasie en bij regenererend of helend epitheel mogelijk is. Dit is een van de oorzaken van de relatief lage specificiteit van de colposcopie. De volgende stap in de procedure is het aanbrengen van een lugoloplossing. Dit wordt de Schillertest genoemd. Normaal plaveiselcelepitheel is rijk aan glycogeen dat homogeen bruin aankleurt na contact met de lugoloplossing. Premaligne cellen bevatten minder glycogeen, en zullen dus minder aankleuren. Bij de Schiller test bestaat de mogelijkheid dat normaal epitheel aankleurt, zoals ook bij het azijnzuur het geval is. Als tijdens de colposcopie bepaalde afwijkingen worden gevonden die de gynaecoloog verder wil onderzoeken, kan een biopsie genomen worden. Hierbij wordt steeds een biopsie genomen van de meest afwijkende zone(s). 8.3 Histologie Een biopsie van de cervix wordt daar genomen waar colposcopisch afwijkingen worden gezien. Er moet uiteraard steeds een biopsie genomen worden van de meest hooggradige laesie. Om op een betrouwbare manier (micro)invasie te kunnen uitsluiten moet de biopsie zowel epitheel als stroma bevatten. Een veel gebruikte manier om een biopsie te nemen is de punch biopsie. Dit is een eenvoudige methode waarvoor geen lokale anesthesie 12

21 Methoden noodzakelijk is (al kan ze het comfort van de patiënt wel verhogen). Het specimen dat zo verkregen wordt bevat evenwel vaak te weinig stroma. Een andere manier om een biopsie te nemen is met een kleine diathermie lus. Deze biopten kunnen beter dan de punch biopsie invasie uitsluiten, maar hierbij is wel lokale anesthesie noodzakelijk. De voornaamste indicatie voor een endocervicale curettage is het evalueren van endocervicale lesies die niet met een gewone biopsie kunnen bereikt worden. Men kan gebruik maken van een curette of van een borsteltje. Dit laatste heeft als voordeel dat het minder vals negatieve resultaten geeft. Een endocervicale curettage is vaak van mindere kwaliteit dan de biopsie: het verstoort de lokale weefselarchitectuur en maakt zo het onderscheid tussen een invasief letsel of een carcinoma in situ moeilijk. Dikwijls is het bekomen specimen ook te oppervlakkig om betrouwbaar te kunnen oordelen over invasie in het onderliggende stroma. Een diagnostische conisatie geeft meer betrouwbare resultaten, maar is te invasief voor routinegebruik. Een endocervicale curettage mag niet worden uitgevoerd tijdens de zwangerschap. 13

22 Achtergrond Hoofdstuk 3: Achtergrondinformatie over pathogenese, screening, kosteneffectiviteit en het HPV vaccin. 1. PATHOGENESE De pathogenese van het cervixcarcinoom is sinds lang bestudeerd en ondertussen vrij goed gekend. De huidige nomenclatuur van de verschillende letsels van het cervixepitheel is op deze pathogenese gebaseerd. Het humaan papillomavirus (HPV) staat centraal in het ontstaan van (pre)maligne laesies van de cervix. Deze relatie is zo sterk dat kan worden gesteld dat een HPV infectie de oorzaak is van zo goed als elk maligne of premaligne letsel van de cervix (Jeronimo and Schiffman, 2006). Men moet zich evenwel realiseren dat HPV endemisch voorkomt bij seksueel actieve vrouwen. De meeste HPV infecties komen voor bij jonge vrouwen en zijn transiënt. Een infectie met het humaan papillomavirus kan zich op verschillende manieren uiten. De grote meerderheid van de geïnfecteerden zal een latente infectie doormaken, dit is een infectie zonder uitingen op colposcopisch, cytologisch of histologisch vlak. Wie een actieve infectie doormaakt, heeft hiervan wel uitingen op colposcopisch, cytologisch of histologisch vlak. De gevolgen van de infectie hangen dan af van het subtype HPV waarmee men geïnfecteerd is. Er zijn meer dan 100 verschillende HPV subtypes, en hun voorkomen verschilt van regio tot regio. Niet elk subtype heeft evenveel maligne potentieel. De subtypes worden daarom ingedeeld in high risk en low risk types. (Beerens et al., 2005). Bij infectie met een low risk subtype, zoals HPV 6 en 11, zal het virus binnendringen in het cytoplasma van het cervixepitheel en zich daar vermenigvuldigen. Het gevolg hiervan zijn laaggradige cytologische veranderingen zoals LSIL en ASC US (zie verder, Bethesda nomenclatuur). De infectie zal meestal overwonnen worden door het immuunsysteem van de gastheer, waardoor ook de cytologie terug normaliseert. Deze subtypes zullen zich niet in het gastheergenoom integreren en ze veroorzaken alleen laaggradige letsels of condylomen (DiSaia and Creasman, 2002). De high risk subtypes, zoals het HPV 16 en 18, integreren wel in het gastheergenoom. Hierdoor ontstaan hooggradige letsels in het cervixepitheel, zoals HSIL op cytologie. Jaren na de actieve infectie kan zo ook een carcinoom ontstaan. Dit is een proces dat lang duurt; het 14

23 Achtergrond cervixcarcinoom heeft een latentietijd van 10 tot 15 jaar (Kyrgiou et al., 2006). Ook binnen de hoogrisico subtypes zijn er verschillen in maligne potentieel. Vooral het subtype 16 wordt met carcinogenese geassocieerd. Samen zijn het HPV 16 en 18 verantwoordelijk voor 70% van alle cervixcarcinomen (Tummers and Weyers, 2009). Door de HPV infectie ondergaat het epitheel van de cervix bepaalde veranderingen. Deze kunnen macroscopisch worden waargenomen tijdens een colposcopie, en worden later verder besproken. 2. DE SCREENING IN 3 STAPPEN: CYTOLOGIE COLPOSCOPIE HISTOLOGIE 2.1 Wat is cytologie en colposcopie? Cytologie is een screeningstest waarbij cellen van de transformatiezone van de cervix worden onderzocht op (pre)maligne afwijkingen. Met cervixcytologie bedoelt men zowel de conventionele cytologie (de Papanicolaou test) als de nieuwere liquid based cytologie. De colposcopie is een diagnostisch onderzoek waarbij een colposcoop gebruikt wordt om een vergroot en verlicht beeld te krijgen van de cervix. Premaligne en maligne letsels van de cervix hebben namelijk een typerende morfologie, en kunnen op colposcopie worden gezien. De bedoeling is deze asymptomatische letsels vroegtijdig op te sporen en te behandelen. Van de gevonden afwijkingen kan een biopsie genomen worden om een histologische diagnose te krijgen. Deze laatste wordt als gouden standaard beschouwd. Colposcopie mag niet als screeningstest gebruikt worden. De prevalentie van cervixafwijkingen is te laag daarvoor, het zou tot zeer veel vals positieven leiden (Cantor et al., 2008). 2.2 Geschiedenis Hinselmann was in 1927 de eerste om de colposcopie te gebruiken voor het opsporen van maligniteiten van de cervix. Hij gebruikte het onderzoek om al zijn patiënten te screenen voor het cervixcarcinoom. Ondermeer omdat Hinselmann s nomenclatuur zeer complex was 15

24 Achtergrond en er geen consensus bestond over de morfologie van het cervixcarcinoom werd de colposcopie echter nauwelijks gebruikt. In 1941 introduceerden Papanicolaou en Traut de vaginale cytologie als nieuwe screeningsmethode voor cervixcarcinoom, hetgeen de colposcopie toen volledig naar de achtergrond schoof. Wie een afwijkend uitstrijkje had, onderging toen onmiddellijk een conisatie (dit is een kegelvormige excisie van een deel van de cervix). De cytologie gaf echter tot 50% vals negatieven, en het routinematig gebruik van de conisatie leidde tot vele overbodige procedures met een hoge morbiditeit. In de jaren 60 heeft de colposcopie zijn huidige plaats gekregen: een tweedelijns onderzoek voor vrouwen met afwijkende cytologie. Sindsdien zijn de kwaliteiten van de colposcopie voortdurend in vraag gesteld, en de indicaties ervoor meermaals aangepast (Benedet et al., 2004b; Hopman et al., 1998). 2.3 Nomenclatuur en definities Cytologie: Bethesda Het Bethesda systeem is een nomenclatuur voor het rapporteren van de resultaten van cervixcytologie. Het is in 1988 ontworpen en sindsdien in 1991 en 2001 aangepast (Wright et al., 2002; Solomon et al., 2002). Tabel 2: de gebruikte cytologische termen. ASC US Atypische squameuze cellen zonder duidelijke betekenis ASC H Atypische squameuze cellen, HSIL niet uit te sluiten LSIL Laaggradige squameuze intra epitheliale letsels HSIL Hooggradige squameuze intra epitheliale letsels SCC Plaveiselcelcarcinoom ( squamous cell carcinoma ) AGC NOS Atypische glandulaire cellen, niet nader omschreven AGC favor neoplasia Atypische glandulaire cellen, met voorkeur voor neoplasie AIS Adenocarcinoma in situ AC Adenocarcinoma US = undetermined significance NOS = not otherwise specified Tabel naar Solomon et al.,

25 Achtergrond Colposcopie (Jeronimo and Schiffman, 2006; Jordan et al., 2008; De Sutter et al., 2005; Singer and Monaghan, 2000) De macroscopische waarnemingen tijdens de colposcopie weerspiegelen de onderliggende cytologische en histologische veranderingen. Ze kunnen een idee geven van de aanwezigheid en ernst van een onderliggend letsel, maar zijn niet specifiek genoeg voor het stellen van een diagnose. De grootste waarde van de colposcopie ligt in het bepalen van de meest afwijkende zones, zodat een gerichte biopsie kan genomen worden. TERMINOLOGIE: Punctatie: dit beeld ontstaat als haarspeldvormige capillairen loodrecht op het oppervlak van het epitheel staan. Het wordt gezien als fijne stippen in het epitheel na aanbrengen van azijnzuur. Mozaïek: dit beeld wordt veroorzaakt door capillairen die parallel aan het oppervlak van het epitheel liggen en een blokvormige tekening veroorzaken. Histologisch gaat het om (abnormaal) epitheel dat in het stromale bindweefsel groeit. De capillairen tussen deze epitheeluitwassen komen zo dichter tot het oppervlak en dit resulteert in een karakteristiek mozaïek patroon. Atypische vaten: deze kunnen samen met mozaïek en punctatie voorkomen, of een dermate onregelmatig beeld veroorzaken dat geen mozaïek en punctatie meer herkenbaar zijn. Ze nemen vormen aan zoals een kurkentrekker of haarspeld, ze kunnen sterk vertakt zijn of lineair... Atypische vaten wijzen op gevorderde pathologie en zijn meestal suggestief voor vroege invasie. Leukoplakie of hyperkeratose: dit zijn zones die wit en verheven zijn, nog voor het aanbrengen van azijnzuur. Azijnzuurwitte zones: dit zijn zones die door het aanbrengen van een oplossing van 3 tot 5% azijnzuur wit tot grijs aankleuren, zoals hoger beschreven staat. 17

26 Achtergrond Fig. 1: ontstaansmechanisme van punctatie Fig. 2: ontstaansmechanisme van mozaïek Beide figuren: met dank aan Dr.Weyers. GRADERING: Zoals eerder gezegd kan de colposcopie geen exacte diagnose stellen. Ze is wel benaderend voor de ernst van de afwijking. De volgende uitleg is niet exhaustief en beoogt slechts het bespreken van de belangrijkste beelden. Zie figuur 3 tem 6 (pg.19) ter illustratie. Normaal of atypisch beeld: er zijn geen of lichte afwijkingen, maar er zijn geen argumenten voor de aanwezigheid van CIN (cervicale intraepitheliale neoplasie). Lagegraadletsel: de cervix ziet er glad uit en kleurt soms licht aan met azijnzuur en lugol. Er zijn niet altijd capillairen zichtbaar, maar als ze aanwezig zijn gaat het om een lichte punctatie of mozaïek. Het letsel is eerder onscherp begrensd. Dit beeld wordt gezien bij CIN 1, HPV infectie en condylomen. Hogegraadletsel: de cervix ziet er nog steeds glad uit, maar het letsel is nu scherp begrensd. De abnormale zone kleurt dens met azijnzuur en kleurt niet met lugol. De punctatie en mozaïek zijn grover. Dit beeld doet een CIN 2 of 3 vermoeden, maar geen invasie. (vroege) invasie: het oppervlak van de cervix is onregelmatig, er is ulceratie of erosie. De punctatie en mozaïek zijn grof en onregelmatig en er kunnen atypische vaten gezien worden. Als een dergelijk beeld wordt gezien, moet (micro)invasie worden uitgesloten. 18

27 Achtergrond Deze foto s illustreren de colposcopische diagnose, ze zijn genomen tijdens colposcopieën in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent. Met dank aan Dr.Weyers. Fig. 3: Normale colposcopie: de squamocolumnaire junctie is 360 te overzien (de colposcopie is bevredigend) Fig. 4: Laaggradig letsel met satellietletsels Fig. 5: Hooggradig letsel: mozaïek, scherp begrensd Fig. 6: Vermoeden invasie: azijnzuurwit letsel, onscherpe begrenzing, atypische vaten. 19

28 Achtergrond Histologie Voor het beschrijven van de afwijkingen die gevonden worden door histologisch onderzoek wordt de term cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) gebruikt. CIN 1: Er zijn dysplastische veranderingen in het epitheel die zich beperken tot het onderste derde. Dit is het morfologisch equivalent van een recente HPV infectie. De meerderheid van de CIN 1 zal spontaan verdwijnen na een paar jaar. CIN 2: Er zijn dysplastische veranderingen in het epitheel die zich uitstrekken over het onderste tweederde van het epitheel. Dit resultaat stelt een mengeling van CIN 1 en 3 voor. Het kan zowel een banale HPV infectie voorstellen als een tussenstap naar CIN 3. CIN 3 is een beter reproduceerbare diagnose, en reflecteert beter het echte kankerrisico dan CIN 2 (Carreon et al., 2007). CIN 3: De dysplastische veranderingen strekken zich uit over meer dan tweederde van de dikte van het epitheel. Ook letsels die de volledige hoogte van het epitheel innemen vallen hieronder. Dit is het equivalent van de meest vergevorderde precursor van het plaveiselcelcarcinoom van de cervix. Ook hier wordt nog spontane normalisatie gezien, maar de kans op evolutie naar maligniteit is vrij groot. 2.4 Richtlijnen voor de populatiescreening met cytologie De Raad van de Europese Unie adviseert om de screening naar baarmoederhalskanker met cytologie te starten op een leeftijd tussen 20 en 30 jaar, afhankelijk van de regionale kankerincidentie. Zij adviseert ook om het uitstrijkje met een interval van maximum 5 jaar af te nemen en met een interval van 3 jaar als daarvoor voldoende middelen beschikbaar zijn. Screening moet volgens de Raad ook minstens doorgaan tot de leeftijd van 60 jaar en kan eventueel langer gebeuren als daarvoor voldoende middelen beschikbaar zijn. Het Belgische screeningbeleid voorziet een uitstrijkje om de 3 jaar voor elke vrouw tussen 25 en 64 jaar (Hulstaert et al., 2005). 20

29 Achtergrond De algemene praktijk in Vlaanderen is vaak niet conform deze richtlijnen, zoals blijkt uit de studie door Arbyn et al. (2009). Zij berekenden dat in België slechts 5 % van de vrouwen zich met een interval van 3 jaar laat screenen, een interval van 4 jaar of meer komt in 1% van de gevallen voor. De meerderheid van de vrouwen wordt jaarlijks gescreend (61%), voor 13% is het interval zelfs kleiner dan een jaar en 21% wordt om de 2 jaar gescreend. Deze percentages omvatten wel ook die vrouwen die volgens de richtlijnen met een kleiner interval moesten gescreend worden omdat hun uitstrijkje afwijkend was. Toch illustreren deze cijfers hoe sterk de praktijk om jaarlijks te screenen in België ingeburgerd is, hoewel het bewezen is dat screenen met een interval kleiner dan 3 jaar nauwelijks meer effectief en zeker niet kostenefficiënt is (Hulstaert et al., 2005). Slechts 59% van de doelpopulatie voor de screening krijgt minstens een uitstrijkje per 3 jaar in België. Het totale aantal uitstrijkjes dat afgenomen wordt is wel voldoende om de volledige doelpopulatie correct te screenen, wat op een substantiële overscreening wijst (Arbyn et al., 2009). 2.5 Richtlijnen voor de opvolging bij afwijkende resultaten Cytologie Het valt buiten de doelstellingen van deze scriptie de Bethesda richtlijnen gedetailleerd te beschrijven. Voor elke mogelijke uitslag van de cytologie bestaan richtlijnen voor de opvolging van de patiënt. Deze richtlijnen komen overeen met de richtlijnen van het VVOG en VWOG (resp. Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en Vlaamse Werkgroep Oncologische Gynaecologie). Dit zijn de richtlijnen die in het UZ worden gevolgd. De details ervan kunnen worden gevonden in bijlage Histologie Er is een duidelijk verschil tussen CIN 1 enerzijds en CIN 2 en 3 anderzijds voor wat het risico op een onderliggend carcinoom betreft (Östör, 1993). Dit verschil wordt weerspiegeld in de richtlijnen voor de aanbevolen opvolging van deze letsels: CIN 1 wordt in de regel conservatief benaderd, CIN 2 en 3 rechtvaardigen excisie van het letsel. De volgende richtlijnen zijn afkomstig van de Bethesda groep (Wright et al., 2003). 21

30 Achtergrond CIN 1: omdat de kans op regressie te groot is om invasieve therapie (met mogelijke complicaties) te rechtvaardigen, is nauwkeurige opvolging hier te verkiezen. Cytologie na 6 en 12 maand of een enkele HPV test na 12 maand zijn de twee mogelijkheden. Is een van deze testen afwijkend, dan wordt een nieuwe colposcopie aangeraden. Zijn de testen steeds normaal, dan kan de patiënt terugkeren naar jaarlijkse screening met cytologie (Wright et al., 2007b). CIN 2 en 3: Opvolging met cytologie is hier onaanvaardbaar, tenzij voor adolescenten met CIN 2 en een bevredigende colposcopie. Voor alle andere patiënten is excisie (LLETZ of conisatie) te verkiezen. 2.6 Hoe groot is de kans op (progressie naar) een hooggradig letsel? Weten hoe vaak een ogenschijnlijk onschuldig cytologieresultaat toch een maligniteit verbergt is belangrijk om elke individuele patiënt goed op te volgen. De gerapporteerde percentages in tabel 3 komen uit een meta analyse van Melnikow et al. (1998). Het gaat hier om de evolutie van een letsel na 24 maanden. Tabel 3: kans op progressie bij verschillende cytologieresultaten. Regressie naar normaal Progressie Progressie naar invasie ASC US 68.19% 7.18% 0.25% LSIL 47.39% 20.81% 0.15% HSIL 35.03% 23.37% 1.44% Tabel naar Melnikow et al., 1998 Een histologische diagnose wordt als gouden standaard beschouwd, maar is geen statisch gegeven. Een patiënte met CIN 1 heeft een reële kans op zowel regressie als progressie van dit letsel. Hier volgt hoe de verschillende histologische afwijkingen evolueren (zie tabel 4). CIN 1: in de review door Östör (1993) werd berekend dat slechts in 1% van de CIN 1 progressie naar een invasief carcinoom wordt gezien. De kans op regressie is groter dan die op progressie, maar hoe een patiënt zal evolueren kan tot op heden niet voorspeld worden. Wel wordt er intensief onderzoek verricht naar potentiële biomerkers voor de klinische evolutie van CIN 1. 22

31 Achtergrond CIN 2 en 3: zoals in de tabel (Östör, 1993) kan worden gezien is er hier een duidelijk stijgend risico op progressie naar invasie. Tabel 4: kans op progressie bij verschillende histologieresultaten. Regressie Persistentie Progressie Progressie naar invasie CIN 1 57% 32% 11% 1% CIN 2 43% 35% 22% 5% CIN 3 32% 56% 12% Tabel naar Östör (1993) 2.7 De behandeling van CIN: LLETZ en conisatie In de behandeling van CIN worden 2 modaliteiten onderscheiden: ablatie en excisie. Excisie houdt het wegnemen van het letsel in, ablatie is de lokale destructie ervan. Het grote verschil tussen beide is dat er na excisie een specimen is dat een histopathologische evaluatie van het letsel mogelijk maakt. Bij ablatie is dit niet het geval. Daarom wordt excisie, onder de vorm van large loop excision of the transformation zone (LLETZ), meestal toegepast. Conisatie is een oudere vorm van excisie, die minder en minder gebruikt wordt omdat LLETZ conservatiever is en in tegenstelling tot conisatie geen hospitalisatie vergt. Alle bovenstaande vormen van therapie hebben een vergelijkbare efficiëntie in het verwijderen van CIN, ongeacht de theoretische voordelen van excisie. Na therapie is er een kans op residuele ziekte van 3 tot 5% als de marges van het specimen niet ingenomen waren. Een goede opvolging ook na therapie blijft imperatief (Hopman et al., 1998; Kyrgiou et al, 2006; Jordan et al., 2008). UITZONDERINGEN: De kans dat een CIN 2 of 3 die tijdens een zwangerschap ontdekt wordt evolueert naar een invasief carcinoom voor de vrouw bevallen is, is minimaal. Daarom is het gerechtvaardigd behandeling uit te stellen tot na de partus, om complicaties tijdens de zwangerschap te voorkomen. Mogelijke problemen na excisie zijn bloedingen en preterme geboorte. Een ander argument voor dit uitstel is dat tot 69% spontane regressie van de letsels gezien wordt na de bevalling. Bij een zwangere patiënt is het dus vooral belangrijk die uitzonderingen te identificeren bij wie al een invasief carcinoom aanwezig is. Om na te gaan of dit het geval is 23

32 Achtergrond mogen wel biopten genomen worden. Als er geen invasie is, kan opvolging hervat worden post partum (Wright et al. 2003, Jordan et al. 2008, Wright et al. 2007). Normaal gezien worden CIN 2 en 3 op dezelfde manier behandeld. Voor adolescenten wordt op deze regel een uitzondering gemaakt. Bij adolescenten komen HPV gerelateerde letsels die spontaan zullen regresseren zeer veel voor en wordt bijna nooit een invasief carcinoom gezien. Daarom zal bij adolescenten een CIN 2 letsel opgevolgd worden alsof het een CIN 1 was (Wright et al., 2003; Jordan et al., 2008; Wright et al., 2007b). Een colposcopie voor laaggradige cytologie bij adolescenten is ook niet aangewezen omdat het tot teveel vals positieven zou leiden (Wright et al., 2007a). 2.8 Opvolging na therapie Opvolging na LLETZ gebeurt door een cytologie om de 6 maanden, tot het resultaat ervan minstens drie keer normaal is geweest. Daarna kan de patiënt gevolgd worden met een jaarlijks uitstrijkje. Als in deze periode ASC US of meer wordt vastgesteld, is een colposcopie aangewezen. In plaats van drie uitstrijkjes kan ook een HPV test gedaan worden na 6 maand. Elke vrouw die behandeld is voor CIN moet gedurende minstens 10 tot 20 jaar gevolgd worden. Zo lang namelijk blijft haar risico op invasieve ziekte gestegen (Kyrgiou et al, 2006). Als uit het histologisch rapport blijkt dat de marges van het specimen ingenomen waren door CIN, moet bij de eerste cytologie na 6 maand ook een colposcopie met endocervicale curettage gebeuren (Jordan et al., 2009; Wright et al., 2003). De kans op een residueel letsel is dan immers 30% tot 40%. Vrouwen die een ablatieve procedure hebben ondergaan zullen ook op deze manier opgevolgd worden omdat bij hen de status van de marges onbekend is (Kyrgiou et al, 2006). Verguts et al. (2006) vonden dat het persisteren van HR HPV na therapie voor CIN 2 of meer, een vroege prognostische merker is voor het mogelijk falen van de therapie. De HPV test is accurater dan cytologie of het ingenomen zijn van de marges van het specimen in het voorspellen van de uitkomst na therapie. In hun studie had een negatieve HPV test een 100% negatieve predictieve waarde. Wie een positieve HR HPV test had na therapie, had een kans van 29% op herval. Daarnaast is ook de leeftijd en de aanwezigheid van satellietletsels een risicofactor (Kyrgiou et al., 2006). 24

33 Achtergrond 2.9 De negatieve gevolgen van screening en therapie De voordelen van de screening naar baarmoederhalskanker zijn onmiskenbaar. Er zijn echter ook reële nadelen aan verbonden. Deze worden hier besproken Psychologische gevolgen Elke vrouw die seksueel actief is heeft gemiddeld 1 kans op 28 voor het ontwikkelen van een cervixcarcinoom. De screening ernaar met uitstrijkjes begint al bij nog vrij jonge patiënten. Voor al deze vrouwen betekent dit een confrontatie met een risico op kanker. Daarbij moet men er rekening mee houden dat cytologie vaak vals positief is. Vele letsels zullen ook spontaan regresseren. Het seksueel overdraagbare karakter van het HPV roept soms ook gemengde gevoelens op bij de patiënt (Watty et al., 2005). De psychologische impact van de screening is niet te onderschatten, aangezien gemiddeld één colposcopie wordt uitgevoerd per drie uitstrijkjes (Arbyn et al., 2009). Men moet zich ook realiseren dat een uitnodiging voor screening op zich al gevoelens van angst oproept. Deze angst verdwijnt ook niet altijd volledig als het uitstrijkje normaal was (Rogstad, 2002). De angst voor screening, colposcopie en therapie is een reëel probleem en het is nog onduidelijk wat de beste oplossing is. Het is mogelijk dat deze angsten een negatief effect hebben op de compliantie van de patiënt. Watty et al. (2005) concludeerden dat informatie geven over de screening, de eigen resultaten, de mogelijke volgende onderzoeken of therapieën de angst van de patiënten kan beperken. Daarnaast is het belangrijk om het tijdsinterval tussen cytologie en colposcopie, of colposcopie en therapie, zo kort mogelijk te houden De belasting van vals positieve cytologie voor de patiënt Een vrouw die zich correct laat screenen met een interval van 3 jaar, zal gemiddeld 14 keer in haar leven een uitstrijkje laten afnemen (Hulstaert et al., 2005). Zoals eerder vermeld ligt in België deze frequentie veel hoger door de praktijk van de jaarlijkse screening. Aangezien de screening op zich al angst kan veroorzaken, mag de impact van vals positieve cytologie zeker niet onderschat worden. Een vals positief uitstrijkje kan de vrouw immers nog jarenlang angst bezorgen (Rogstad, 2002). 25