Neurocognitieve gevolgen van Multiple Sclerose

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Neurocognitieve gevolgen van Multiple Sclerose Ann MERTENS Promotor: Dr. M. Miatton Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Voorwoord In tekstboeken en wetenschappelijke artikels wordt vaak gesproken over de fysieke gevolgen van MS. De neurocognitieve gevolgen van deze ziekte waren mij echter nog onbekend. Ik ben sinds het begin van mijn studie geneeskunde geïnteresseerd geweest in neurologie. Gezien de grote prevalentie en impact van MS, heb ik deze ziekte gekozen als onderwerp van mijn eindwerk. Ik heb veel bijgeleerd in de voorbije 2 jaar. Ten eerste heb ik geleerd op een efficiënte manier literatuur op te zoeken, te bestuderen en te vergelijken. Toen ik aan de literatuurstudie begon, had ik nog weinig voorkennis over de ziekte MS en al zeker niet over de neurocognitieve gevolgen en de gebruikte testen. Ik werd geconfronteerd met inhoudelijk moeilijke artikels en tegenstijdigheden. Door eerst reviewartikels te lezen en vervolgens elk neurocognitief gevolg apart te bestuderen, kon ik stap voor stap de verschillende neurocognitieve gevolgen in kaart brengen. Ik ben ook steeds meer opmerkzaam geworden voor de cognitieve testen, patiëntenpopulaties, inclusiecriteria en dergelijke die in de studies gebruikt werden. Ik heb geleerd deze literatuur niet enkel efficiënt te verwerken, maar ook kritisch te bestuderen. Ten tweede heb ik ontzettend veel bijgeleerd over de ziekte MS en de grote impact van deze ziekte op het dagelijks leven van MS patiënten. De literatuur heeft mij geleerd dat er voorlopig in de praktijk nog te weinig aandacht geschonken wordt aan de neurocognitieve gevolgen van MS. Hopelijk worden in de toekomst cognitieve disfuncties bij elke MS patiënt opgespoord en behandeld. Vervolgens wil ik graag mijn promotor Dr. Marijke Miatton bedanken voor de uitstekende begeleiding de voorbije 2 jaar. Ze heeft me wegwijs gemaakt in dit onderwerp en steeds tijd vrijgemaakt om mijn vragen te beantwoorden, mijn thesis na te lezen en verbeteringen aan te brengen. Tenslotte wil ik ook mijn ouders en broer bedanken voor het nalezen van deze thesis.

4 Inhoudstafel Abstract Inleiding Multiple sclerose Subtypes van MS Ziekteverloop Relapsing Remitting multiple sclerosis (RRMS) Primary progressive multiple sclerosis (PPMS) Secundary progressive multiple sclerosis (SPMS) Progressive relapsing multiple sclerosis (PRMS) Diagnose Cognitie in Multiple sclerose Methodologie Resultaten Neurocognitieve gevolgen van Multiple Sclerose Cognitieve disfuncties bij MS Criterium cognitief defect Neurocognitieve gevolgen: Informatieverwerkingssnelheid (IVS) Invloed van MS op de informatieverwerkingssnelheid Pathogenese Testen voor de informatieverwerkingssnelheid Neurocognitieve gevolgen: Geheugen Invloed van MS op het geheugen Pathogenese Testen voor het geheugen Neurocognitieve gevolgen: Executieve functies Invloed van MS op de executieve functies Pathogenese Testen voor de executieve functies Neurocognitieve gevolgen: Aandacht... 33

5 Invloed van MS op aandacht Pathogenese Testen voor aandacht Neurocognitieve gevolgen: Taal Invloed van MS op taal Pathogenese Testen voor taal Neurocognitieve gevolgen: Visuele perceptie Invloed van MS op de visuele perceptie Pathogenese Testen voor visuele perceptie Beïnvloedende factoren Demografische factoren Leeftijd Geslacht IQ Opleiding Klinische factoren Leeftijd bij start van de ziekte Initiële cognitieve disfunctie Ziekteduur Ziekteverloop Fysieke handicap Vermoeidheid Depressie Testbatterijen Cognitieve rehabilitatie Discussie Conclusie Referentielijst... 54

6 Abstract Multiple Sclerose (MS) is een chronische, inflammatoire aandoening van het centraal zenuwstelsel die gekenmerkt wordt door diffuse demyelinisatie van de witte stof. Naast de sensoriële en motorische stoornissen vertonen 40 tot 70 procent van de patiënten met MS ook cognitieve symptomen. De aangetaste cognitieve functies zijn informatieverwerkingssnelheid (IVS), geheugen, executieve functies, aandacht, taal en visuele perceptie. De IVS is meestal als eerste aangetast en zou een invloed hebben op de andere cognitieve domeinen. Veertig tot 65 procent van de MS patiënten vertonen aantasting van het geheugen. Deze patiënten hebben meestal moeilijkheden met het langetermijngeheugen, het werkgeheugen en het prospectieve geheugen, terwijl het kortetermijngeheugen, impliciet leren en herkenning wel bewaard blijven. Er bestaat nog discussie over de mate van aantasting van de executieve functies. Eventuele stoornissen van deze executieve functies hebben een grote invloed op de zelfredzaamheid en kwaliteit van leven van MS patiënten. Studies zijn het er wel over eens dat MS patiënten moeilijkheden hebben met opdrachten die veel aandacht eisen. Hierbij zijn zowel de verdeelde aandacht, gerichte aandacht, volgehouden aandacht als aandachtflexibiliteit verstoord. Tenslotte wijzen enkele studies op de invloed van MS op taal en visuele perceptie. Ook voor deze laatste 2 domeinen zijn de resultaten tegenstrijdig en is aanvullend onderzoek noodzakelijk. Verschillende demografische en klinische factoren zijn van invloed op het voorkomen van cognitieve disfuncties. Een oudere leeftijd en progressief ziekteverloop zijn gecorreleerd met een grotere cognitieve achteruitgang. Een hoger IQ en betere opleiding beschermen tegen cognitieve disfuncties. Over de invloed van leeftijd bij de start van de ziekte, cognitieve disfunctie bij de start van de ziekte, ziekteduur, fysieke handicap, vermoeidheid en depressie bestaan nog tegenstrijdige resultaten. Er is nood aan meer gestandaardiseerd onderzoek naar de neurocognitieve gevolgen van MS om de tegenstrijdige resultaten te verduidelijken. Hoewel het belang van deze cognitieve disfuncties duidelijk in de literatuur naar voor komt, wordt in de praktijk bij MS patiënten nog te weinig gescreend naar cognitieve aantasting. De reeds ontwikkelde cognitieve testen moeten beter geïntegreerd worden in het routine neurologisch onderzoek van MS patiënten. Door het vaststellen van cognitieve disfuncties kan men niet enkel de ziekteprogressie voorspellen, maar ook tijdig de geschikte cognitieve rehabilitatie starten. 1

7 1. Inleiding 1.1. Multiple sclerose Multiple sclerose (MS) is een chronische, inflammatoire ziekte van het centraal zenuwstelsel en wordt veroorzaakt door een diffuse demyelinisatie van de witte stof (1). Met de term demyelinisatie bedoelen we het verlies van myeline met relatieve bewaring van de axonen. Axonale degeneratie treedt echter vaak secundair op (2). Ondanks het vele onderzoek naar MS blijft de etiologie onzeker. Men vermoedt dat de ziekte wordt veroorzaakt door een interactie van zowel genetische als omgevingsfactoren. MS wordt vaak beschouwd als een auto-immuun ziekte, maar hiervoor bestaan verschillende tegenargumenten. Verschillende studies wijzen ook op de mogelijke rol van virussen in de etiologie, met in het bijzonder het Epstein-Barr virus en het humane herpes virus 6 (2). MS is één van de meest voorkomende neurologische ziekten en de meest voorkomende ziekte van het centraal zenuwstelsel bij jongvolwassenen (1). MS komt twee keer zoveel voor bij vrouwen als mannen en de patiënten zijn gemiddeld tussen de 15 en de 55 jaar wanneer de eerste symptomen verschijnen (2). Patiënten met MS leven gemiddeld tien jaar minder dan hun gezonde leeftijdsgematchte controles (3). De ziekte wordt gekenmerkt door een groot aantal symptomen waarvan de meest voorkomende zijn: zwakte, paresthesie of focaal sensorieel verlies, optische neuritis, diplopie, ataxie en vertigo. Ook autonome motorische abnormaliteiten van blaas, darm en seksuele functies komen vaak voor. Tenslotte zien we ook vaak pijnlijke spierkrampen, trigeminale neuralgie, vermoeidheid en depressie, cognitieve moeilijkheden, psychiatrische problemen en epileptische aanvallen (2) Subtypes van MS Multiple sclerose is een zeer heterogene ziekte en wordt volgens klinische en pathologische kenmerken ingedeeld in vier belangrijke subtypes: de klassieke vorm, de acute vorm, neuromyelitis optica en concentrische sclerose. De klassieke vorm van multiple sclerose wordt gekenmerkt door plaques van demyelinisatie in de cerebrale cortex, de subcorticale witte en grijze stof, de 2

8 cerebellaire witte stof, de hersenstam en de spinale zenuw. De meest aangetaste gebieden zijn de periventriculaire witte stof, de optische banen en het ruggenmerg. De plaques zijn verschillend van vorm en grootte en kunnen onderverdeeld worden in actieve, inactieve, chronische en schaduwplaques. Acute multiple sclerose of Marburg-type multiple sclerose is een zeldzame, fulminante vorm van MS die vooral kinderen en jongvolwassenen treft. Neuromyelitis Optica of Devic s disease is een variant van MS die gekenmerkt wordt door optische neuritis en acute transverse myelitis. De patiënten vertonen een verlies van zicht en ontwikkelen paraplegie en sensorieel verlies. Deze variant vertoont enkele opvallende verschilpunten met de andere vormen van multiple sclerose: de demyelinisatie is afhankelijk van antilichaam en complement, het cerebrospinaal vocht bevat grote hoeveelheden polymorfonucleaire leukocyten, de typische oligoclonale banden van immunoglobulines worden veel minder gezien en het serum bevat autoantilichamen met hoge specificiteit. Concentrische sclerosis of Balo s sclerosis is een zeldzame variant van MS. Deze vorm wordt gekenmerkt door typische laesies bestaande uit alternerende banden van gedemyeliniseerde en gemyeliniseerde witte stof. Op die manier ontstaan de typische concentrische ringen (2) Ziekteverloop Multiple sclerose kent een zeer wisselend verloop dat gekenmerkt wordt door twee klinische fenomenen. Enerzijds zien we herval van acute neurologische symptomen, gevolgd door partiële of volledige remissie en anderzijds een progressie die leidt tot irreversibele toename van de symptomen. Het herval zou veroorzaakt worden door een acute, verspreide inflammatie van het centraal zenuwstelsel, terwijl de progressie wijst op het chronische, progressieve verlies van axonen. Volgens de huidige consensus beschouwen we vier verschillende subtypes van verloop van MS (4): Relapsing Remitting multiple sclerosis (RRMS) Dit subtype van MS komt voor bij 85 procent van de patiënten met MS en wordt gedefinieerd als een ziekte met herval gevolgd door volledig herstel of residuele defecten. De periode tussen de opstoten vertoont geen ziekteprogressie (5). Handicap bij deze patiënten is het 3

9 gevolg van onvolledig herstel na een opstoot en/of de overgang naar secundair progressief MS en/of cognitieve aantasting. Veertig procent van deze patiënten zal echter nooit een belangrijke fysieke handicap vertonen (6). De gemiddelde leeftijd waarop de ziekte opkomt is 30 jaar en vrouwen worden 2 tot 3 keer meer getroffen dan mannen (5). De meeste patiënten vertonen gemiddeld 1 opstoot per jaar. Deze aanval wordt gekenmerkt door een snelle opkomst van neurologische defecten over een periode van uren tot dagen. Hierbij zien we aantasting van het zicht, de sensorische functies, motoriek en autonome functies van blaas en darmen. De aanval wordt gevolgd door een remissiefase over een periode van dagen tot weken. Gedurende deze periode zien we meestal een nagenoeg volledig herstel van de neurologische defecten. De patiënt keert terug naar zijn toestand voor de aanval. Een dergelijke opstoot van MS vertoont een typisch inflammatoir beeld. Vooral in de witte stof van het centraal zenuwstelsel zien we inflammatoire laesies rijk aan B-cellen, T-cellen en macrofagen. Ook de grijze stof vertoont inflammatie en secundaire degeneratie. Rondom de venules in de aangetaste witte stof accumuleren lymfocyten, vaak in of naast de myeline schede. Dit inflammatoir beeld zien we typisch in de periventriculaire witte stof, de nervus opticus, de hersenstam, het cerebellum en de lange motorische en sensorische banen van het ruggenmerg. De regio s van inflammatie kunnen goed vastgesteld worden door middel van MRI (7). In het cerebrospinaal vocht vinden we een toename in IgG of oligoclonale IgG banden (5). Van alle subtypes van verloop reageert RRMS het best op immunotherapie, zowel wat betreft het aantal hervallen als de ziekteprogressie (8) Primary progressive multiple sclerosis (PPMS) Dit verloop van MS wordt gekenmerkt door een ziekteprogressie vanaf de start van de ziekte. Plateaufasen en kleine, tijdelijke verbeteringen zijn wel mogelijk. PPMS komt voor bij 10 tot 15 procent van de MS patiënten. De leeftijd waarop de eerste symptomen verschijnen is gemiddeld 10 jaar later dan bij RRMS. In tegenstelling tot RRMS zien we bij dit verloop geen voorkeur voor geslacht. We kunnen PPMS onderscheiden van RRMS door te kijken naar het tijdsverloop waarin de symptomen zich voordoen. Bij PPMS nemen de beperkingen langzaam toe, gespreid over een periode van maanden tot jaren. Deze beperkingen zijn irreversibel (5). Tachtig procent van de patiënten vertonen een progressieve spastische paraparese met zwakte van het pyramidaal type, hyperreflexie en spastische toename in spiertonus. De belangrijkste symptomen zijn verminderde mobiliteit, zwakte, stijfheid, onhandigheid en slepen van de benen, meestal asymmetrisch. Andere symptomen zijn urgentie van mictie eventueel gepaard gaande met urgentie incontinentie, erectiele disfunctie, constipatie en faecale incontinentie. 4

10 Daarnaast komen ook abnormale sensoriële responsen voor zoals paresthesieën en dysesthesieën. Andere klinische presentaties van PPMS zijn progressief ataxie syndroom met cerebellaire aantasting en progressieve visuele disfunctie door optische neuropathie. Op vlak van cognitieve functies wijzen studies op aantasting van het aandachtsproces, het werkgeheugen, het verbaal geheugen, ruimtelijke redenering en verbale vlotheid. De verschillen in cognitieve aantasting tussen patiënten met PPMS en RRMS zijn subtiel. Vele studies wijzen er wel op dat het progressieve verloop van MS een slechtere prognose kent dan de relapsing-remitting vorm. Het tempo van aftakeling is gelijk voor zowel de primaire als secundaire vorm van progressieve MS (5). De diagnose van PPMS wordt het best gesteld met behulp van MRI. We stellen typisch minder inflammatoire laesies vast in de witte stof bij patiënten met PPMS dan bij patiënten met RRMS en SPMS. Daarnaast zien we wel diffuus axonaal verlies en microgliale activatie in de normaal uitziende witte stof, corticale demyelinisatie en atrofie en intrinsieke abnormaliteiten in de grijze en witte stof. In het cerebrospinaal vocht vinden we een toename in IgG of oligoclonale IgG banden. De McDonald criteria voor de diagnose van PPMS zijn: Een overeenkomstige progressieve neurologische aandoening van ten minste 1 jaar en 2 van volgende kenmerken: 1. Negen MRI hersenlaesies of ten minste 4 hersenlaesies en abnormale visueel geëvoceerde potentialen. 2. Ten minste 2 MRI ruggenmerglaesies. 3. Oligoclonale IgG banden of een toegenomen IgG index (5). Dit subtype van MS reageert slecht op causale behandeling (8). Tabel : kenmerken RRMS en PPMS (5) 5

11 Secundary progressive multiple sclerosis (SPMS) Dit subtype van MS wordt gekenmerkt door een initiële fase met herval (RRMS) gevolgd door een progressieve fase met of zonder herval, kleine remissies en plateaus (5). De gemiddelde tijd van overgang van RRMS naar SPMS is 19 jaar. Hoe ouder de patiënt bij het begin van de ziekte, hoe sneller hij of zij zal overgaan naar de progressieve fase. Andere factoren die samengaan met het sneller progressief worden van de ziekte zijn ruggenmerg gerelateerde symptomen, incompleet herstel na een opstoot, korte tijdsperiode tussen begin van de ziekte en tweede episode, groter aantal hervallen en hogere handicap score. Er is nog geen consensus in verband met de immunologische karakteristieken van de overgang van RRMS naar SPMS. Bij SPMS vinden we typisch een ongewoon type demyelinisatie met traag uitbreidende plaques met schuimmacrofagen. Verschillende studies wijzen erop dat deze overgang van RRMS naar SPMS gekenmerkt wordt door een toenemend aantal neurodegeneratieve kenmerken ten koste van de inflammatoire karakteristieken. Deze inflammatoire kenmerken blijven wel van belang bij SPMS, maar ze vertonen een ander patroon dan in de RR vorm van MS. Ook voor SPMS is MRI de beste beeldvormingstechniek. De belasting van T2 hyperintense laesies is hoger bij deze patiënten dan bij patiënten met de 2 hierboven vermelde vormen van MS. Sommige studies wijzen op meer hersen- en ruggenmergatrofie bij SPMS dan bij RRMS. Andere studies tonen eerder een verschil van distributiepatroon van atrofie aan, met typisch laesies in de corticale en diepe grijze stof bij SPMS. Kwantitatieve MRI technieken zijn gevoeliger voor de progressie van weefseldegeneratie en mogen in het onderzoek naar SPMS niet ontbreken (9). Dit subtype reageert slechter op immunotherapie dan RRMS, waarschijnlijk door de grotere axonale schade (8) Progressive relapsing multiple sclerosis (PRMS) PRMS komt voor bij ongeveer 5 procent van de MS patiënten en vormt zo de minst voorkomende vorm van MS. Deze vorm wordt gekenmerkt door een progressief verloop vanaf het begin met periodes van acuut herval al dan niet gevolgd door volledig herstel (5, 10). Tussen deze periodes van herval zien we een continue progressie van de ziekte. De achteruitgang bij deze patiënten wordt dus zowel veroorzaakt door de continue graduele aantasting als door het onvolledige herstel na een acute opstoot. Het gemiddeld aantal hervallen per jaar bedraagt 0.6. De leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert en de klinische presentatie is vergelijkbaar met PPMS. Deze vorm komt iets meer voor bij vrouwen dan bij mannen (10). 6

12 Soms spreekt men ook nog van een vijfde vorm Transitional MS die gekenmerkt wordt door een geïsoleerde herval voor of na het begin van de ziekteprogressie (4). Naast een indeling volgens het klinisch verloop kunnen we MS ook indelen volgens de ernst van de ziekte. Zo kunnen we twee verschillende types MS definiëren: Benigne MS: ziekte waarbij de patiënt volledig functioneel blijft in alle neurologische systemen 15 jaar na het begin van de ziekte. Maligne MS: ziekte met een snel progressief verloop die leidt tot ernstige handicap in de verschillende neurologische systemen of tot het overlijden van de patiënt in een relatief korte tijdsperiode na het begin van de ziekte (11) Diagnose De diagnose van MS wordt gesteld op basis van een anamnese van ten minste twee verschillende episodes van focale neurologische disfunctie en het bewijs van ten minste twee laesies in de witte stof van het centraal zenuwstelsel die verspreid zijn in ruimte en tijd. De gouden standaard beeldvormingstechniek voor de identificatie van deze laesies is magnetische resonantie imaging (MRI). Standaard maakt men hierbij gebruik van T2, T1 en protondensiteit gewogen beelden, maar ook nieuwere kwantitatieve MRI technieken dragen bij tot de diagnose van MS. Op T2 gewogen beelden zien we de MS laesies als foci met een hoog signaal tegenover de achtergrond van witte stof met een laag signaal. Periventriculaire laesies zijn echter moeilijk zichtbaar op deze beelden, omwille van het hoge signaal van het cerebrospinale vocht. Dit kunnen we oplossen door gebruik te maken van protondensiteit gewogen beelden waarop het cerebrospinaal vocht een laag signaal geeft. Daarnaast kunnen we ook het signaal van het cerebrospinale vocht onderdrukken en het T2 gewogen beeld behouden door gebruik te maken van fluid attenuated inversion recovery sequence. Op T1 gewogen beelden zijn de MS laesies soms zichtbaar als foci met een laag signaal tegenover de normale witte stof. Het typische beeld van zwarte gaten ontstaat. Als deze laesies verdwijnen na verloop van tijd, werden ze veroorzaakt door reversibel oedeem of demyelinisatie. Als ze persisteren, is dit een teken van permanent axonaal verlies. Door een gadolinium chelaat intraveneus in te spuiten voor het nemen van het T1 gewogen beeld kunnen we doorbraak van de bloed-hersenbarrière en actieve inflammatie detecteren (2). Deze conventionele MRI technieken worden primair gebruikt om inflammatie aan te tonen, maar kunnen daarnaast ook de neurodegeneratie kenmerkend voor de progressieve fase van MS evalueren aan de hand van de hersen en ruggenmergatrofie. De nieuwere niet-conventionele 7

13 MRI technieken zoals magnetization transfer imaging, diffusion tensor imaging en magnetic resonance spectroscopy kunnen subtiele veranderingen in de hersenen en het ruggenmerg aantonen die met normale MRI gemist zouden worden (12). MRI is niet enkel een uitstekend diagnostisch middel, maar neemt ook een belangrijke plaats in bij het opvolgen van de laesie activiteit, de laesiebelasting en de respons op behandeling bij patiënten met MS (13). Naast MRI zijn ook andere onderzoeken nuttig bij de diagnose van MS. Bij het neurofysiologisch onderzoek vinden we vertraagde visuele en andere sensorieel-geëvoceerde responsen. Via elektroforese van het cerebrospinaal vocht kunnen we de typische oligoclonale banden van immunoglobulines aantonen (2) Cognitie in Multiple sclerose Naast de sensoriële en motorische stoornissen vertonen 40 tot 70 procent van de patiënten met MS ook cognitieve problemen. Deze zouden veroorzaakt worden door een diffuse schade aan de witte stof met vertraging en onderbreking van de neurale netwerken tot gevolg (1). Deze cognitieve problemen doen zich voor in alle verschillende stadia en types van de ziekte. Ze hebben een enorme invloed op de kwaliteit van leven van patiënten met MS aangezien ze de zelfstandigheid, het sociaal contact, de dagelijkse activiteiten, de medicatietrouw en het omgaan met de ziekte negatief beïnvloeden (1, 14). Vandaar het belang van een tijdige detectie (1). Volgende cognitieve functies zijn het meest aangetast: Informatieverwerkingssnelheid (IVS): De meeste patiënten met MS scoren slecht op testen die de snelheid van informatieverwerking evalueren (14). De patiënten vertonen een langere reactietijd en een vertraging van het scannen van het geheugen (1). We zien een snellere achteruitgang bij deze IVS dan bij de andere cognitieve functies (14). Geheugen: Het geheugen is de meest frequent aangetaste cognitieve functie met 40 tot 65 procent van de MS patiënten die geheugenproblemen vertonen (1, 14). Hiermee bedoelen we het langetermijngeheugen dat instaat voor het leren, opslaan en terug oproepen van nieuwe informatie. Daarnaast is ook het visueel ruimtelijke geheugen aangetast bij MS patiënten (14). Andere aspecten van het geheugen, zoals het kortetermijngeheugen, impliciet leren en herkenning blijven meestal wel bewaard (1). Executieve functies: 17 procent van de MS patiënten kampen met aantasting van de executieve functies. Deze cognitieve functies staan in voor het plannen, doelgericht en probleemoplossend werken (1, 14). Patiënten met aantasting van deze functies vertonen vaak disinhibitie, slechte vlotheid en slechte mentale flexibiliteit (14). 8

14 Studies wijzen er ook op dat MS patiënten meer problemen hebben met ingewikkelde taken die veel aandacht eisen. Dit zou al vroeg in het ziekteproces aangetast zijn (1). De taalfuncties zijn typisch niet aangetast bij MS patiënten. Soms zien we wel lichte problemen met het taalbegrip (14). Tenslotte wijzen sommige studies ook op problemen met de visuele perceptie (14). De ernst van de cognitieve problemen wisselt enorm van patiënt tot patiënt. Daarom is het belangrijk stil te staan bij de verschillende factoren die deze interpatiënt variabiliteit kunnen verklaren (14). Ten eerste is er de cognitieve reserve. Studies hebben aangetoond dat zowel het aantal jaren opleiding als het leesniveau de cognitieve achteruitgang over 5 jaar verbeteren. Ten tweede zien we een geringe relatie tussen de cognitieve functies enerzijds en de ziekteduur en fysieke handicap anderzijds (14). Dit zou te wijten zijn aan verschillen in natuurgeschiedenis en laesie locatie (1). Daarnaast is er ook een associatie tussen het ziekteverloop en de cognitieve aantasting (1). De meest ernstige problemen en de snelste daling van cognitieve functies zien we bij de progressieve fase van multiple sclerose (14). Vervolgens kan ook depressie een negatieve invloed hebben op de cognitieve functies. Ongeveer 50 procent van de patiënten met MS kampt met een zware depressie. Sommige studies beweren dat MS patiënten met depressieve symptomen meer problemen hebben met hun verwerkingscapaciteit en werkgeheugen dan de MS patiënten zonder depressie en de gezonde controles (14). Depressie zou hier echter vooral een verergering van de cognitieve disfuncties veroorzaken en mag dus niet causaal gelinkt worden aan de cognitieve problemen (1). Tenslotte wijzen we nog op het verband met vermoeidheid. De meeste MS patiënten klagen over vermoeidheid. Dit heeft volgens verschillende studies een nadelig effect op de verwerkingssnelheid, herkenningssnelheid en accuraatheid. Daarentegen hebben andere studies geen significante relatie kunnen vaststellen tussen vermoeidheid en objectieve cognitieve testen. De invloed van vermoeidheid op cognitieve functies blijft dus onzeker (14). We kunnen op verschillende manieren trachten deze cognitieve problemen te verbeteren. De informatie op een andere manier weergeven is een eerste mogelijkheid. Dit kan bijvoorbeeld door de patiënten meer tijd te geven om de informatie te verwerken en door 9

15 alleen de essentiële informatie te behouden. Een tweede mogelijke behandeling is cognitieve rehabilitatie. De bewijzen voor deze behandelingsvorm zijn echter inconsistent. Voor de geheugenrehabilitatie maakt men gebruik van computerprogramma s en voor de executieve vaardigheden eerder een directe aanpak met een therapeut. Tenslotte is er nog de symptomatische aanpak met medicatie (14). Hoewel immunomodulerende medicatie het aantal hervallen en nieuwe laesies efficiënt verbetert, wijzen slechts weinig studies op het nut van medicatie bij cognitieve problemen (1). 10

16 2. Methodologie Ten eerste werden artikels gezocht voor de inleiding. Op Pubmed werd de meshterm Multiple Sclerosis met de subheading classifications geselecteerd. Op deze manier werden 444 artikels gevonden. Vervolgens werden de limieten Engels, Frans, Nederlands en artikels van de laatste 10 jaar geselecteerd. Zo werd het aantal resultaten gereduceerd tot 215 artikels. Op basis van de titel, het abstract en beschikbaarheid van het volledige artikel werden de geschikte artikels gekozen. Via related articles werd nog extra informatie opgezocht. Op deze manier werden verschillende interessante artikels over MS, MS subtypes en beeldvormingsresultaten gevonden. Vervolgens werd via Pubmed nog meer informatie opgezocht over de verschillende types van verloop van MS. De zoekterm clinical course of multiple sclerosis werd ingevoerd met dezelfde limieten als de vorige zoekopdracht. Nu werden 276 resultaten gevonden waarvan op basis van het abstract verschillende artikels geselecteerd werden. Omdat de informatie uit de voorgaande artikels nog niet voldoende was, werd besloten elk type van verloop apart in te geven als zoekterm met dezelfde limieten. Op deze manier werden nog 13 artikels geselecteerd. Vervolgens werd informatie opgezocht over de neurocognitieve gevolgen van MS. Hiervoor werd de databank Web of Science geraadpleegd. Als zoektermen werd cognition multiple sclerosis als onderwerp en als publicatiejaar ingevoerd. Zo werden nog verschillende goede artikels gevonden. Er werd steeds nagegaan of de artikels nog geciteerd waren door meer recente artikels. Uiteindelijk werden uit alle voorgaande artikels 14 artikels geselecteerd voor de inleiding. Nadat de inleiding geschreven was, werd gezocht naar onderzoeksartikels over de neurocognitieve gevolgen van MS. Deze werden opnieuw gezocht in de databank Pubmed. Achtereenvolgens werden de zoektermen information processing speed multiple sclerosis, memory multiple sclerosis, executive functioning multiple sclerosis, attention multiple sclerosis, language multiple sclerosis en visual perception multiple sclerosis ingevoerd. De limieten werden telkens ingesteld op Engels, Frans, Nederlands en artikels van de laatste 10 jaar. Tijdens deze zoekopdracht werd opgemerkt dat vele goede artikels afkomstig waren 11

17 uit de tijdschriften Multiple Sclerosis en Neurology. Vervolgens werd ook specifiek bij deze tijdschriften gezocht naar cognitive impairment in multiple sclerosis. Op deze manier werden nog verschillende nieuwe artikels gevonden. Uiteindelijk werden 53 artikels geselecteerd. Alle artikels werden grondig bestudeerd, vergeleken en besproken in het onderdeel resultaten van deze thesis. Toen bleek dat er nog onduidelijkheid was over de test D.KEFS van de executieve functies, werd deze apart als zoekterm ingegeven in Pubmed en werd nog extra informatie toegevoegd aan de hand van een nieuw artikel. Na het afwerken van de resultaten, werden ook de discussie, de conclusie en het abstract geschreven. Tenslotte werden de 54 referenties ingevoerd met behulp van het programma Endnote. 12

18 3. Resultaten 3.1. Neurocognitieve gevolgen van Multiple Sclerose De fysieke symptomen van MS zijn reeds uitvoerig in de literatuur beschreven. Daarnaast heeft men ook steeds meer aandacht voor de neurocognitieve gevolgen van MS. Hieronder zullen eerst de algemene cognitieve disfuncties en de gebruikte criteria voor cognitieve defecten besproken worden. Vervolgens zal per cognitieve functie besproken worden in welke mate deze door MS aangetast wordt, wat de onderliggende pathogenese is en met welke testen de disfunctie kan opgespoord worden Cognitieve disfuncties bij MS Cognitieve functies worden ondersteund door hersennetwerken. Een goede werking van deze hersennetwerken is afhankelijk van de integriteit van lange witte stof banen die de informatiestroom tussen corticale gebieden begeleiden (15). De integriteit van deze banen wordt verstoord bij MS en zo ervaren meer dan de helft van de MS patiënten tijdens hun ziekteproces cognitieve moeilijkheden (16). Studies hebben aangetoond dat deze cognitieve problemen kunnen voorkomen bij elke vorm van MS in elk ziektestadium en zich zelfs kunnen voordoen vooraleer de patiënt fysieke symptomen ontwikkelt (17). Meestal wordt cognitieve snelheid het meest en het eerst aangetast. Andere cognitieve domeinen worden pas later in het ziekteproces en in mindere mate tot niet aangetast (16). Een remissie van cognitieve symptomen is zeldzaam (17). De meeste studies over MS richten zich op de fysieke handicap ten gevolge van de ziekte, maar ook de cognitieve beperkingen hebben een grote invloed op het sociaal leven en de dagdagelijkse activiteiten van MS patiënten (18). MS patiënten met cognitieve disfuncties vertonen meer moeilijkheden met tewerkstelling, zijn minder actief zowel thuis als sociaal en zijn meer kwetsbaar voor psychiatrische aandoeningen dan MS patiënten met alleen fysieke symptomen (19). We kunnen dus niet bij alle patiënten met een milde fysieke handicap spreken van de benigne vorm van MS, aangezien hun dagelijkse activiteiten soms ernstig verstoord worden door hun cognitieve aantasting (18). 13

19 Criterium cognitief defect Er zijn geen absolute regels voor de criteria van een cognitief defect. In de ene studie worden patiënten beschouwd als cognitive impaired (CI) als ze een score hebben van 1.5 standaarddeviatie onder het gemiddelde op ten minste 1 subtest in 2 van de 4 belangrijkste functionele gebieden (psychomotorische snelheid, leren/geheugen, executieve functies en aandacht) (18). In een andere studie worden patiënten beschouwd als CI bij een score van 1 standaarddeviatie onder het gemiddelde op minstens 3 cognitieve testen (17). In een derde studie worden patiënten als CI beschouwd als ze een score behalen op of onder het vijfde percentiel van de controlewaarden (20) Neurocognitieve gevolgen: Informatieverwerkingssnelheid (IVS) Invloed van MS op de informatieverwerkingssnelheid Zenuwen met een dikkere myelineschede kunnen signalen sneller en accurater verwerken. De afbraak van myeline die gezien wordt bij MS, vertraagt de neurale conductie en zou dus een invloed kunnen hebben op de snelheid waarmee problemen worden opgelost (21). In studie (16) werden 31 MS patiënten van de subgroepen RRMS, PPMS en SPMS gedurende 8 jaar opgevolgd en aan het begin en einde van deze periode aan een set van 15 neuropsychologische testen onderworpen. Uit deze studie blijkt dat de patiënten al bij de start van het onderzoek moeilijkheden vertoonden om informatie snel te verwerken, wat erop wijst dat IVS het eerste cognitieve domein is dat wordt aangetast bij MS. Tijdens de follow-up daalde de IVS verder (16). In deze studie werd ook onderzocht of er een verschil was in reactietijd volgens de wijze waarop de stimuli gepresenteerd werden. De visuele reactietijd werd vergeleken met de auditieve reactietijd en hieruit bleek dat de visuele reactietijd opvallend meer aangetast was dan de auditieve reactietijd. Dit verschil nam nog verder toe bij de follow-up. Een mogelijke verklaring voor dit verschil is een grotere kwetsbaarheid van de optische banen. Deze zijn immers groter in lengte en volume dan de auditieve banen. Een andere mogelijke verklaring is dat patiënten met optische neuritis verantwoordelijk zijn voor dit verschil. In deze studie scoorden de patiënten met optische neuritis echter niet slechter dan de andere patiënten. Deze bevindingen wijzen er dus op dat MS primair de visuele cortex aantast. De langere visuele reactietijd zou te wijten zijn aan een centrale cerebrale disfunctie eerder dan een solitaire disfunctie van de optische zenuw (16). 14

20 In studie (22) werden 24 patiënten met PPMS en 25 gezonde controles gedurende 3 jaar opgevolgd door middel van een cognitieve batterij bestaande uit 12 metingen. Aan de hand van deze metingen werd een cognitieve index opgesteld. Dit is de prestatie van de deelnemer tijdens elk jaar van deelname ten opzichte van de basislijnprestatie van de hele populatie die deelnam aan de studie. Uit deze studie bleek dat er een significant verschil was tussen de scores van de patiënten en controles op de testen van IVS. Het verschil tussen patiënten en controles was groter voor IVS dan voor de andere cognitieve domeinen. Daarnaast werd in deze studie ook een significant verschil vastgesteld in de evolutie van de testscores. De MS patiënten vertoonden een grotere achteruitgang in IVS dan de controles. Uit deze studie kunnen we dus besluiten dat een verstoring van de IVS het centrale kenmerk is van de cognitieve achteruitgang bij MS patiënten en dat achteruitgang in cognitieve functie bij MS patiënten het duidelijkst geïndexeerd wordt door veranderingen in IVS (22). In 2002 vergeleken De Sonneville et al. de snelheid en accuraatheid van de verschillende cognitieve processen (encoderen van informatie, zoeken in het geheugen, een beslissing nemen en de respons organiseren) tussen MS patiënten en controles. Hieruit bleek dat de MS patiënten al een tragere responssnelheid vertoonden wanneer ze louter op een stimulus moesten reageren. Hun basisresponssnelheid is dus trager dan die van de controles. Naarmate de taak die ze moesten uitvoeren ingewikkelder werd, namen de verschillen in snelheid van antwoorden tussen de patiënten en controles toe. De verschillen in accuraatheid van patiënten en controles waren veel kleiner. Naarmate de tijdsdruk hoger werd, maakten de patiënten meer fouten, met andere woorden, accuraatheid werd ingeruild voor snelheid. Deze bevindingen wijzen erop dat niet-getimede testen minder sensitief zijn voor het opsporen van cognitieve defecten bij MS patiënten en dat de accuraatheid van patiënten kan verbeteren (en zelfs gelijk worden aan die van controles) als ze genoeg tijd krijgen om hun opdracht te volbrengen. De MS patiënten waren op alle testen behalve de visueel ruimtelijke taak 40% trager dan de controles. Bij de visueel ruimtelijke taak waren ze slechts 20% trager. Het is niet toevallig dat deze laatste taak, die vooral berust op het encoderen van een stimulus, een automatisch proces is, terwijl de overige taken eerder gecontroleerde processen zijn. De automatische verwerking verloopt sneller, vraagt minder mentale inspanning en zou minder vatbaar zijn voor de hersenaantasting bij MS. Impliciete, automatische processen zouden bij MS bewaard blijven, in tegenstelling tot de expliciete gecontroleerde processen (21). 15