ERC The Netherlands B.V. T.a.v. Nistelrooisebaan RE Schaijk. Datum 10 september 2013 Onderwerp Inspectierapport. Geachte,

Transcriptie

1 > Retouradres Postbus LL Den Haag ERC The Netherlands B.V. T.a.v. Nistelrooisebaan RE Schaijk Datum 10 september 2013 Onderwerp Inspectierapport Geneesmiddelen En Medische Technologie Wilh. van Pruisenweg 52 Den Haag Postbus LL Den Haag T F Inlichtingen bij dhr. J. van Baare T (070) Ons kenmerk /65390/JvB Bijlagen 1 Geachte, Op 4 september 2013 heeft de Inspectie voor de Gezondheidszorg een toezichtbezoek gebracht aan ERC The Netherlands B.V.. Doel van dit bezoek was te beoordelen of de weefselinstelling voldoet aan de voorwaarden zoals die in de Wet veiligheid en kwaliteit lichaamsmateriaal (WVKL) gesteld zijn om verantwoorde producten af te leveren. Hierbij ontvangt u het concept inspectierapport met ons oordeel en de onderbouwing daarvan. De inspectie zendt dit rapport alleen aan de Raad van Bestuur en verzoekt u de medewerkers van de inhoud van de rapportage op de hoogte te stellen. Met nadruk wijs ik u op hoofdstuk 11 en 14 van het rapport waarin de bevindingen en tekortkomingen staan beschreven. Een overzicht van de geconstateerde tekortkomingen is weergegeven in paragraaf 14 van de bijgevoegde rapportage. De bevindingen zijn gerubriceerd in belangrijke en minder belangrijke. Kritische tekortkomingen zijn bij uw bedrijf wel geconstateerd. Concluderend Op dit moment is ERC een B.V. Hierdoor is het niet mogelijk om lichaamsmateriaal dat allogeen wordt toegepast in ontvangst te nemen. Verder is de Europese Richtlijn 2006/17 nog onvoldoende geïmplementeerd. In afwachting van het Plan van Aanpak en een vervolginspectie zal een beslissing worden genomen over de WVKL erkenningaanvraag. Indien u feitelijke onjuistheden aantreft of u naar aanleiding van dit conceptrapport nog vragen of opmerkingen heeft, dan kunt u hierover schriftelijk contact met mij opnemen voor 8 oktober Met uw commentaar wordt dit conceptrapport, beargumenteerd aangepast en omgezet in het definitieve inspectierapport. Indien wij geen commentaar ontvangen wordt dit rapport na het verstrijken van deze datum, automatisch omgezet in het definitieve rapport. FORM Pagina 1 van 2

2 Ons kenmerk /65390/JvB Datum 10 september 2013 Naar aanleiding van de bevindingen beschreven in dit rapport verwachten wij uiterlijk 9 november 2013 een plan van aanpak van u. Ik wijs u er nogmaals op dat de inspectie in principe alle eindrapporten van (algemeen) tweede fasetoezicht en thematisch toezicht actief openbaar maakt. Ik heb het voornemen ook bijgevoegd rapport openbaar te maken via onze website De inspectie doet dit niet eerder dan drie weken na definitieve vaststelling van het rapport. Bij actieve openbaarmaking neemt de inspectie de wettelijke normen in acht, zoals gesteld in de Wet openbaarheid van bestuur en de Wet bescherming persoonsgegevens. Dit betekent dat de inspectie in haar rapporten waar mogelijk geen persoonsgegevens opneemt, zoals bijvoorbeeld medische gegevens van uw patiënten of cliënten. Meer informatie over actieve openbaarmaking van documenten door de inspectie kunt u vinden op onze website ( Graag wil ik u en uw medewerkers bedanken voor de open en constructieve wijze waarop u met de inspecteur van gedachten hebt gewisseld. Hoogachtend, Drs. J. van Baare, Sr. inspecteur FORM Pagina 2 van 2

3 > Retouradres Postbus LL Den Haag ERC The Netherlands B.V. T.a.v. Nistelrooisebaan RE Schaijk Datum 7 oktober 2013 Onderwerp Definitief Inspectierapport Geneesmiddelen En Medische Technologie Wilh. van Pruisenweg 52 Den Haag Postbus LL Den Haag T F Inlichtingen bij dhr. J. van Baare T (070) Ons kenmerk /65390/JvB Bijlagen 1 Geachte, In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport vroeg ik u uiterlijk 8 oktober 2013 contact met mij op te nemen als u in het rapport feitelijke onjuistheden aantrof of het rapport tot vragen of opmerkingen leidde. U heeft van deze gelegenheid gebruik gemaakt door enkele tekstuele aanvullingen en wijzigingen aan ons door te geven. Bij deze meld ik u dat met deze wijzigingen het concept rapport is omgezet in het definitieve rapport. Bijgaand treft u een exemplaar van dit definitieve rapport aan. In uw brief haalt u de zin aan in het rapport onder tekortkoming ( De erkenningaanvraag heeft hier betrekking op ). U vraagt zich hierbij af of deze zin wel correct is. De zin is correct, maar ik heb besloten om deze toch te verwijderen omdat het geen meerwaarde heeft. U dient namelijk te voldoen aan doneren, verkrijgen en testen. Wij moeten echter nog overleg plegen met onze collega s van de GMP afdeling over de activiteit bewaren. Wij willen voorkomen dat deze activiteit zowel onder de WVKL als onder de Geneesmiddelenwet valt. Hier krijgt u later van ons nog bericht over. In dezelfde brief heeft u kunnen lezen dat de inspectie het voornemen heeft dit rapport actief openbaar te maken via onze website Hierbij neemt de inspectie de wettelijke normen in acht, zoals gesteld in de Wet openbaarheid van bestuur en de Wet bescherming persoonsgegevens. Wij publiceren het rapport niet eerder dan drie weken na verzending van deze brief. Meer informatie over actieve openbaarmaking van documenten door de inspectie kunt u vinden op onze website ( Hoogachtend, Drs. J. van Baare Sr. inspecteur FORM Pagina 1 van 1

4 Rapport naar aanleiding van het toezichtbezoek aan Epitopoietic Research Corporation (ERC The Netherlands B.V.) op 4 september 2013 te Schaijk Den Haag, 7 oktober 2013

5 Inspectierapport 1. Geïnspecteerde orgaanbank ERC The Netherlands B.V. Nistelrooijsebaan RE Schaijk 2. Activiteiten In ontvangst nemen na verkrijgen Bewaren Bewerken Distribueren Directe toepassing op de mens Verdere verwerking tot geneesmiddel Het ontvangen van lichaamsmateriaal uit een ander EU lidstaat Het ontvangen van lichaamsmateriaal uit een niet-eu lidstaat (import) Het distribueren van lichaamsmateriaal naar een niet-eu lidstaat (export) 3. Datum van inspectie 4 september Inspecteur(s) Drs. J. van Baare en Dr. A. van Sliedregt Senior Inspecteurs Bloed & Weefsels, Inspectie voor de gezondheidszorg, Werkgebied Geneesmiddelen, locatie Den Haag 5. Referenties - 6. Introductie Doel van dit bezoek is te beoordelen of de orgaanbank voldoet aan de voorwaarden zoals die in de Wet veiligheid en kwaliteit lichaamsmateriaal (WVKL) gesteld zijn om verantwoorde producten af te leveren en daardoor in aanmerking komt voor een erkenning als orgaanbank op grond van de WVKL. Het betreft hier een beoordeling over het geschikt zijn van het lichaamsmateriaal tot verdere verwerking tot geneesmiddel. Epitopoietic Research Corporation (ERC The Netherlands B.V., verder te noemen ERC) is een organisatie die recentelijk in Nederland is opgestart. ERC ontvangt een biopt van een glioblastoom en laat dit opwerken tot een tumorvaccin (GlioVac ). Het vaccin is nog niet geregistreerd als geneesmiddel. Het vaccin kan zowel autoloog als allogeen toegepast worden. Op dit moment wordt er nog geen lichaamsmateriaal van Nederlandse patiënten ontvangen. Lichaamsmateriaal is nu afkomstig van patiënten uit andere EU lidstaten en van buiten de EU. Opwerking van het lichaamsmateriaal vindt momenteel nog plaats in Frankrijk bij een GMP contractmanufacturer. ERC bereid zich nu voor om alle werkzaamheden in Nederland te gaan uitvoeren. FORM Pagina 2 van 8

6 GlioVac is een ATMP en valt onder de Geneesmiddelenwet. Het in ontvangst nemen van het lichaamsmateriaal valt onder de verantwoordelijkheid van ERC te Schaijk, maar vindt fysiek plaats bij de contractmanufacturer in Frankrijk. De eerste handelingen aan het ontvangen glioblastoom biopt zijn niet substantiële manipulaties waarna initiële opslag plaatsvindt. Deze opslag valt onder de WVKL. De handelingen die daarna plaatsvinden vallen onder het GMP productieproces en dus onder de Geneesmiddelenwet. Op 31 juli 2013 heeft ERC van de FDA goedkeuring ontvangen voor klinisch onderzoek fase Vorige inspectie - 8. Doel en reden van de inspectie Erkenningaanvraag Thematisch toezicht (TT) Op verzoek van: Erkenningwijziging Incidententoezicht (IT) Routine Gefaseerd toezicht (GT) 9. Geïnspecteerde afdelingen / onderwerpen Kwaliteitssysteem en kwaliteitsbewaking Productveiligheid Traceerbaarheid 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers s.s.t.t. Chief Scientific Officer, Verantwoordelijk Persoon Vice-President ERC QA/QC manager Scientist 11. Observaties en bevindingen Follow-up van de tekortkomingen n.a.v. de vorige inspectie N.v.t Kwaliteitssysteem Algemeen Het kwaliteitssysteem is nog volop in ontwikkeling. Op het moment van de inspectie was net bekend geworden dat de consultant van ERC de rol van QA/QC gaat vervullen en onder andere verantwoordelijk zal zijn voor het kwaliteitssysteem. Het huidige kwaliteitssysteem is niet optimaal. Diverse formulieren (waaronder het selectieformulier) bevatten geen versienummer en codering. Hierdoor zijn er onder andere geen duidelijke koppelingen aanwezig tussen de diverse documenten en formulieren. Ook zijn SOP s eerder in gebruik genomen dan dat deze geautoriseerd zijn. Referenties naar de Europese Richtlijnen ontbreken in een aantal gevallen in de SOP s (met name de 2006/17/EU) of er wordt alleen verwezen naar de Belgische wetgeving (2006/86/EU, Bijlage I, E).

7 Audit Tijdens de inspectie is nog niet gekeken naar de uitvoering van een interne audit. Alleen de procedure is ingezien. Het is niet duidelijk vastgelegd dat de interne audit tenminste tweejaarlijks wordt uitgevoerd en dat hierbij alle facetten van de organisatie aan bod zullen komen (2006/86/EU, Bijlage I, F). Bewaartermijn documenten De bewaartermijn van alle documenten is gesteld op 30 jaar (SOP Controlled Document Management ). Risicoanalyse Een risicoanalyse is niet uitgevoerd (2006/86/EU, Bijlage I, A). Bedrijfsbeëindiging ERC heeft in de procedures opgenomen wat er met opgeslagen materiaal dient te gebeuren bij bedrijfsbeëindiging. Een procedure ontbreekt hoe omgegaan zal worden met documenten van lichaamsmateriaal dat is uitgegeven voor klinisch gebruik. Het is nog niet duidelijk hoe de traceerbaarheid is gegarandeerd (Eisenbesluit Lichaamsmateriaal 2006, artikel 2.7, lid 4). Meldingen ERC is bekend met TRIP maar is nog niet als zodanig in een procedure opgenomen. Meldingen worden nu omschreven als unwanted incidents. Dit is niet in lijn met het Eisenbesluit Lichaamsmateriaal 2006, art. 1.1 en hoofdstuk 8. Hier wordt namelijk gesproken over ongewenste ernstige voorvallen en bijwerkingen Personeel en Organisatie Organogram Het organogram is beoordeeld. De QA/QC ontbreekt (2006/86/EU, Bijlage I, A). Verantwoordelijk persoon De taken en verantwoordelijkheden van de Verantwoordelijk Persoon zijn opgenomen in het kwaliteitshandboek. Kwaliteitsfunctionaris De QA/QC is net voor de inspectie formeel aangesteld en heeft voorheen gewerkt bij een andere weefselinstelling en heeft GMP ervaring. Opleiding Alvorens een behandelend arts lichaamsmateriaal kan opsturen, krijgt de arts instructies vanuit ERC over het aanleveren van het biopt, de verzending ervan en de benodigde formulieren. FORM Pagina 4 van 8

8 11.04 Gebouw en Apparatuur N.v.t Documentatie (Donordossiers Traceerbaarheid) De Europese Richtlijn 2006/17 betreffende verkrijgen, doneren en testen is niet navolgbaar geïmplementeerd. De erkenningaanvraag heeft hier betrekking op. Een patiënt/donordossier is bekeken. Op dit moment ontbreekt een kopie van het toestemmingsformulier van de patiënt (informed consent). Dit is enerzijds belangrijk om de identiteit van de donor/patiënt vast te stellen en een eigen uniek identificatienummer hieraan te koppelen, anderzijds dient ERC zich er van te vergewissen dat de bestemming van de donatie duidelijk is vastgelegd. De naam en andere identificaties dienen niet doorgestreept te worden maar leesbaar te blijven. De gebruikte code die het ERC nu hanteert om het lichaamsmateriaal verder te verwerken zonder naam van de patiënt is mogelijk, maar is erg lang. Omdat deze code op verschillende formulieren wordt genoteerd is dit gevoelig voor schrijffouten. Op het toestemmingsformulier ontbreekt dat de patiënt toestemming geeft voor het uitvoeren van serologiebepalingen en hoe om zal worden gegaan indien een uitslag positief is. Het screeningsformulier is nog niet optimaal (SOP Selection and Sample sheet ). De lijst met de contra-indicaties is niet volledig en vergeleken met de Europese Richtlijn 2006/17. Verder dient er een procedure te worden opgesteld indien een van de antwoorden bij de screening wijst op een contra-indicatie. Nu wordt er wel een mogelijke contra-indicatie vastgelegd, maar hier wordt niets mee gedaan. Onderaan het formulier staat aangegeven of het lichaamsmateriaal in aanmerking komt voor verdere verwerking en of dit alleen voor autoloog gebruik is. Nu is het echter niet geheel duidelijk of het materiaal ook voor allogeen gebruik mag worden toegepast. Alle formulieren dienen geparafeerd te worden door de Verantwoordelijke Persoon of gedelegeerde, zodat vastgelegd is dat alle kritische parameters zijn beoordeeld. Een kopie van de resultaten van de serologiebepalingen is aanwezig. Zowel de standaard serologie als de NAT tests voor HIV, HBV en HCV worden uitgevoerd. Dit punt is in orde. Wel moeten de serologische bepalingen uitgevoerd worden bij een testlaboratorium dat een vergunning heeft, zoals bepaald in de WVKL, artikel 12 lid 1. Indien dit door een EU lidstaat wordt uitgevoerd zal dit laboratorium geautoriseerd moeten zijn door de competente autoriteit van dat land (2006/17/EU, Bijlage II, lid 2). Indien het laboratorium zich buiten een EU lidstaat bevindt dient ERC zich er van te vergewissen dat het laboratorium de serologische bepalingen uitvoert op een manier dat equivalent is aan de WVKL en de Europese Richtlijn 2006/17 (2004/23/EU, artikel 9, lid 1). Op dit moment hanteert ERC de procedure dat eerst alle serologische bepalingen en formulieren in orde moeten zijn voordat het biopt naar de contractmanufacturer kan worden gestuurd. Volgens ERC is het essentieel dat de patiënt zo spoedig mogelijk behandeld kan worden. De wetgeving verhindert niet dat het lichaamsmateriaal naar de processor wordt gestuurd voordat alle testresultaten bekend zijn. ERC zal documenten bewaren in een brandvertragende kast die op het kantoor aanwezig is. Men denkt nog na of alle documentatie elektronisch opgeslagen zullen gaan worden. In dat geval zal ook rekening moeten worden gehouden met het maken van een back-up en dat de opgeslagen informatie leesbaar blijft.

9 11.06 In ontvangst name na verkrijgen import ERC is verantwoordelijk voor het in ontvangst nemen van lichaamsmateriaal na het vrijkomen ervan. Fysiek gaat het lichaamsmateriaal op dit moment direct naar de contractmanufacturer in Frankrijk. Het lichaamsmateriaal kan uiteindelijk autoloog of allogeen worden toegepast. Voor het in ontvangst nemen van allogeen lichaamsmateriaal bepaalt de WVKL in artikel 9, lid 3, dat alleen een orgaanbank dit mag uitvoeren waarvan het doel volgens de statuten niet is het doen van uitkeringen aan oprichters of aan hen die deel uitmaken van haar organen noch ook aan anderen. ERC zal hiervoor een stichting als rechtspersoon moeten oprichten. Daarnaast is het van belang dat op het toestemmingsformulier van de donor duidelijk de bestemming van het gedoneerde lichaamsmateriaal wordt vermeld. Dit houdt dus in dat indien de donor toestemming geeft voor allogene donatie dit vermeldt wordt op het toestemmingsformulier. ERC stelt afnamekits ter beschikking die de behandelend arts dient te gebruiken om het biopt van de patiënt in te verpakken en te verzenden naar de contractmanufacturer. De verzenddoos is gevalideerd voor transport. Bij een omgevingstemperatuur van 22 C blijft de kerntemperatuur tussen de 0 en 15 C. Transport is geregeld via een koerier die bekend is met het omgaan van lichaamsmaterialen. De container waarin het lichaamsmateriaal wordt vervoerd bevat een transportmedium. Het is niet duidelijk of de vloeistof en de container zelf geschikt zijn voor het doel waarvoor deze gebruikt wordt. De container of de transportkit is niet voorzien van een CE keurmerk. Op het etiket van de container staat nu de tekst voor in vitro use only (2006/86/EU, Bijlage I, C) Bewerking, Materiaal en Stoffen Momenteel vindt er geen bewerking en opslag plaats door ERC te Schaijk. Op het moment van inspectie werd de eerste cleanroom gebouwd. De eerste bewerking na het in ontvangst nemen van lichaamsmateriaal tot de eerste opslag wordt door de contractmanufacturer uitgevoerd en is tijdens deze inspectie niet beoordeeld Opslag bewaren Op dit moment vindt er geen opslag plaats van lichaamsmateriaal bij ERC te Schaijk. Het lichaamsmateriaal wordt na de eerste bewerking opgeslagen bij -80 C. Dit wordt door de contractmanufacturer uitgevoerd en is tijdens deze inspectie niet beoordeeld Distributie en verzending N.v.t Automatisering N.v.t Uitbesteding/Samenwerkingsovereenkomsten Het contract tussen ERC en de contractmanufacturer te Schaijk is tijdens deze inspectie niet beoordeeld. FORM Pagina 6 van 8

10 12. Verspreiding van het rapport Dit rapport is naar de orgaanbank gestuurd. In het kader van artikel 8 van de Wet openbaarheid van bestuur zal de inspectie dit rapport actief openbaar maken via de website van IGZ ( 13. Lijst van bijlage(n) Niet van toepassing. 14. Lijst van tekortkomingen Kritische Thans is ERC een B.V. Hierdoor kan lichaamsmateriaal voor allogene toepassing niet worden ontvangen (WVKL, artikel 9, lid 3) De Europese Richtlijn 2006/17 betreffende verkrijgen, doneren en testen is onvoldoende navolgbaar geïmplementeerd Belangrijke De transportcontainer is onterecht niet voorzien van een CE markering. Ten tijde van de inspectie was de documentatie met betrekking tot de validatie van het transportmedium niet aantoonbaar (2006/86/EU, Bijlage I, C6) Een risicoanalyse is niet uitgevoerd (2006/86/EU, Bijlage I, A) Diverse formulieren (waaronder het selectieformulier) bevatten geen versienummer en codering. Hierdoor zijn er onder andere geen duidelijke koppelingen aanwezig tussen de diverse documenten en formulieren. SOP s zijn eerder in gebruik genomen dan dat deze zijn geautoriseerd. Referenties naar de Europese Richtlijnen ontbreken in een aantal gevallen in de SOP s (met name 2006/17/EU) of er wordt alleen verwezen naar de Belgische wetgeving (2006/86/EU, Bijlage I, E) Overige Het is niet duidelijk vastgelegd dat de interne audit tenminste tweejaarlijks wordt uitgevoerd en dat hierbij alle facetten van de organisatie aan bod zullen komen (2006/86/EU, Bijlage I, F) In de procedure voor bedrijfsbeëindiging ontbreekt hoe omgegaan zal worden met documenten van lichaamsmateriaal dat is uitgegeven voor klinisch gebruik ERC hanteert voor ernstige ongewenste voorvallen en bijwerkingen de omschrijving unwanted incidents. Dit is niet in lijn met de WVKL en het Eisenbesluit Lichaamsmateriaal Het organogram is beoordeeld. De QA/QC ontbreekt nog (2006/86/EU, Bijlage I, A). 1 Tekortkoming met een significant risico voor schade aan ontvanger/patiënt of levende donor. 2 Niet kritische tekortkoming met indirect risico voor de veiligheid van de donor of ontvanger grote belangrijke tekortkoming op basis van EU directive 2006/17 & 86/EC of andere relevante regelgeving. tekortkoming o.b.v. procedures voor vrijgeven of Verantwoordelijk Persoon die zijn taak niet uitvoert.-combinatie van meerdere overige tekortkomingen die opzichzelfstaand niet als belangrijk worden gedefinieerd maar samen wel belangrijk zijn. 3 Een tekortkoming welke niet geclassificeerd kan worden als kritisch of belangrijk maar wel een afwijking laat zien.

11 15. Conclusie Op dit moment is ERC een B.V. Hierdoor is het niet mogelijk om lichaamsmateriaal dat allogeen wordt toegepast in ontvangst te nemen. Verder is de Europese Richtlijn 2006/17 nog onvoldoende geïmplementeerd. In afwachting van het Plan van Aanpak en een vervolginspectie zal een beslissing worden genomen over de WVKL erkenningaanvraag Drs. J. van Baare Sr. inspecteur FORM Pagina 8 van 8

12 > Retouradres Postbus LL Den Haag ERC The Netherlands B.V. T.a.v. Nistelrooisebaan RE Schaijk Datum 11 november 2013 Onderwerp Reactie Plan van Aanpak Geneesmiddelen En Medische Technologie Wilh. van Pruisenweg 52 Den Haag Postbus LL Den Haag T F Inlichtingen bij dhr. J. van Baare T (070) Ons kenmerk /65390/JvB Bijlagen - Geachte, Wij hebben uw Plan van Aanpak van ERC The Netherlands, in goede orde ontvangen. Uw reactie geeft een goed beeld van de maatregelen die u zult treffen of al heeft getroffen en geeft op dit moment geen aanleiding tot vragen van onze kant. In 2014 zal een inspectie plaatsvinden ter controle van de implementatie van het Plan van Aanpak. Wij beschouwen de inspectie in het kader van de Wet veiligheid kwaliteit lichaamsmateriaal hierbij als afgesloten. Hoogachtend, Drs. J. van Baare, Sr. inspecteur FORM Pagina 1 van 1