BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel: ( ) Fax: ( ) E_Mail: mail@emea.eudra.org

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING BeneFIX 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevat nominaal in elke injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 250 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX). Wanneer het product gereconstitueerd is met de bijgeleverde 5 ml water voor injecties bevat het ongeveer 50 IE/ml nonacog alfa. De sterkte (IE) wordt bepaald door gebruik te maken van een in vitro eenfasig stollingsonderzoek tegen de Internationale Standaard van de Wereld-Gezondheidsorganisatie (WGO). De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 240 IE/mg proteïne. BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa). Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne dat 415 aminozuren in één enkele keten heeft. Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die gelijk is aan de Ala 148 allelische vorm van de plasmaafgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecule zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecule. Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties BeneFIX is geïndiceerd voor het beheersen en het voorkomen van bloedingen en voor routine en heelkundige profylaxis bij voordien behandelde patiënten met hemofilie B (aangeboren coagulatiefactor IX deficiëntie of Christmas-ziekte). Een behandeling met BeneFIX kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een factor-ixinhibitor (neutraliserende antistof) van minder dan 5 Bethesda-eenheden, indien de patiënt klinisch blijft reageren met een stijging van factor IX die zich in de circulatie bevindt. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De dosering en de duur van de behandeling hangen af van de ernst van de factor-ixdeficiëntie, van de locatie en de omvang van de bloedingen, van de klinische toestand en de leeftijd van de patiënt en van de recuperatie van factor IX bij de patiënt. Toegediende doses zouden moeten worden aangepast volgens de klinische respons van de patiënt en, indien klinisch aangewezen, ook volgens de recuperatieniveaus van de factor-ixactiviteit. 1

3 Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-ix-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-ix-activiteit aangeraden. Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-ix-activiteit, zoals halveringstijd en recuperatie, en van de klinische toestand. 2

4 Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de bevinding dat één eenheid factor-ix-activiteit per kg lichaamsgewicht verwacht wordt om het circulatieniveau van factor IX met gemiddeld 0,7 IE/dl te doen stijgen (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl). De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast. De methode voor de berekening van de dosis wordt in de volgende voorbeelden geïllustreerd : aantal van factor IX = lichaamsgewicht x gewenste stijging x reciproque van vereiste IE (in kg) van factor IX waargenomen (%) recuperatie Als u bijvoorbeeld een gemiddelde stijging van 0,7 IE/dl van factor IX gebruikt, dan: aantal van factor IX = lichaamsgewicht x gewenste stijging x 1,4 IE/kg vereiste IE (in kg) van factor IX (%) De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de operatie: Type bloeding Klein Ongecompliceerde hemartroses, oppervlakkige spieren of zacht weefsel. Middelmatig Intramusculair of zacht weefsel met spierscheiding slijmvliezen, tandextracties, of hematurie. Factor IX in de circulatie Vereiste activiteit (%) Interval tussen de doses (h) Duur van behandeling(d) Behandelen tot de bloeding stopt en de genezing begint; ongeveer 2 tot 7 dagen. Groot Pharynx, retropharynx, retroperitoneum, CZS, heelkunde. Bron: Roberts HR, Eberst ME. Current Management of Haemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993 ; 7 (6) : De hoeveelheid BeneFIX die moet worden toegediend alsook het aantal infusies, zal verschillen van patiënt tot patiënt en van de klinische situatie. 3

5 BeneFIX kan ook worden toegediend volgens een regelmatig schema (2-3 keer per week). De vereiste dosis moet voor elke patiënt worden getitreerd met inachtneming van de farmacokinetische gegevens en de klinische toestand van de patiënt. De initiële behandeling kan worden gestart met een benaderde dosis van IE/kg. Zelfs bij afwezigheid van een factor-ix-inhibitor werden de doses bij verschillende patiënten in klinische werkzaamheidsstudies verhoogd. In klinische studies verhoogden 57% van de patiënten hun doses als gevolg van recuperatie of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide. 4

6 Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van 50 IE/kg. Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-ix-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recuperatie en halveringstijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd. Dit om de doses juist te kunnen aanpassen. Patiënten die BeneFIX gebruiken, moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-ix-inhibitoren. Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-ix-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-ix-inhibitor aanwezig is. Patiënten met inhibitoren De factor-ix-behandeling blijft doeltreffend bij patiënten die minder dan 5 Bethesdaeenheden (B.E.) factor-ix-inhibitoren (neutraliserende antistoffen) hebben ontwikkeld. De factor-ix-niveaus en inhibitor-titer moeten worden bepaald om een adequate substitutiebehandeling te verzekeren. Het controleren van bloedingen bij patiënten met hoge titer-inhibitoren, typisch boven 5 B.E., kan een uitgebreide factor-ix-infusietherapie vereisen, maar kan eventueel moeilijk uitvoerbaar zijn omwille van de zeer grote doses die nodig zijn om adequate factor-ix-niveaus te behouden. Indien geen hemostase kan worden bereikt met factor IX in de aanwezigheid van hoge titer-inhibitoren, moet het gebruik van (geactiveerd) protrombine complex concentraat (PCC) of geactiveerd factor-vii-preparaat worden overwogen. Deze behandelingen moeten worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met het behandelen van patiënten met hemofilie B. Wijze van toediening De behandeling met BeneFIX moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie B. BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met steriel water voor injecties. De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk of binnen de 3 uur worden gebruikt. Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusie-oplossingen of worden toegediend in een continu infuus. BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid. In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximum 4 ml per minuut goed te verdragen. 4.3 Contra-indicaties BeneFIX kan gecontra-indiceerd zijn bij patiënten met een bekend verleden van overgevoeligheid voor hamsterproteïnen en andere bestanddelen van het preparaat. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Activiteit-neutraliserende antilichamen (inhibitoren) worden zeer zelden aangetroffen bij voordien behandelde patiënten (PTPs) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten. Aangezien één voordien behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien 5

7 de ervaring over de antigeniciteit met recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-ix-inhibitoren na te gaan die moet worden getitreerd in Bethesdaeenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen. Tot nu toe zijn er nog geen resultaten bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die vroeger nog niet behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPs). 6

8 Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, beklemming van de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie en anafylaxie. Er werd gemeld dat patiënten die inhibitoren tegen factor IX ontwikkelen een verhoogd risico kunnen lopen van anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX. Indien er zich allergische reacties of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld. De huidige medische standaards voor noodbehandelingen moeten daarbij worden in acht genomen. Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-ix-inhibitor en allergische reacties. Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor. Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-ix-inhibitoren een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX. Als gevolg van het risico van allergische reacties met factor-ix-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden. De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt. Hoewel BeneFIX enkel factor IX bevat, moet het risico van trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend. Aangezien het gebruik van concentraten van factor-ix-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van tromboembolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse of bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC). Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC. In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico van deze complicaties. Indien gelijk welke reactie optreedt waarvan wordt gedacht dat zij samenhangt met de toediening van BeneFIX, moet de infusiesnelheid worden verminderd of moet de infusie worden stopgezet op geleide van de reactie van de patiënt. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen formele studies met betrekking tot geneesmiddeleninteracties uitgevoerd met BeneFIX. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Er werden geen studies i.v.m. voortplanting bij dieren en borstvoeding uitgevoerd met BeneFIX. Men weet niet of BeneFIX het voortplantingsvermogen kan aantasten of schade toebrengt aan de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend. BeneFIX mag 7

9 enkel aan zwangere vrouwen en aan vrouwen die borstvoeding geven worden toegediend als er een duidelijke indicatie voor bestaat. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen aanwijzingen dat BeneFIX de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken negatief beïnvloedt. 8

10 4.8 Bijwerkingen Ontwikkeling van inhibitoren tegen factor IX Overgevoeligheid of allergische reacties (waaronder o.a. angioedemen, brandend of branderig gevoel op de injectieplaats, koude rillingen, blozen, veralgemeende urticaria, urticaria, hypotensie, slaapzucht, misselijkheid, rusteloosheid, verhoogde hartfrequentie, beklemming van de borst, tintelingen, braken, piepende en hijgende ademhaling) werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met BeneFIX. In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie. Bij patiënten die werden behandeld met plasma-afgeleide (pa) FIX-producten hebben allergische reacties zich in sommige gevallen ontwikkeld tot ernstige anafylaxie en kwamen ze voor in nauwe tijdelijke samenhang met de ontwikkeling van factor-ix-inhibitoren. Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX opspoorbare hoeveelheden hamstercelproteïnen. Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen. Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet. De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook 4.4). Er werd melding gemaakt van een nefrotisch syndroom na de toediening van hoge doses pafix voor immunotolerantie-inductie bij hemofilie-b-patiënten met factor-ix-inhibitoren en een voorgeschiedenis van allergische reacties. Ongemakken op de injectieplaats, veranderde smaakzin, brandend gevoel in kaak en schedel, ijlhoofdigheid, hoofdpijn, duizeligheid, droge hoest/niezen, koorts en phlebitis/cellulitis op de injectieplaats werden soms waargenomen bij patiënten die werden behandeld met BeneFIX. Twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding ontwikkelde één patiënt een nierinfarct. De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker. De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX. Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 56 BeneFIX patiënten die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen. Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitoren of anafylaxis. Patiënten die worden behandeld met BeneFIX, moeten worden gevolgd om de ontwikkeling van inhibitoren na te gaan. 4.9 Overdosering In geval van een incidentele overdosering wordt de ontwikkeling van trombotische complicaties of verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) versterkt bij risicopatiënten voor deze complicaties. Daarom moet er een bewaking worden uitgevoerd om de eerste tekenen van trombose en complicaties i.v.m. consumptie-coagulopathie op te sporen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep : antihemorragische Bloed-Coagulatiefactor IX, ATC-code B02BD04 9

11 BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa). Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van Daltons. Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-k-afhankelijke coagulatiefactoren. Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX. Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de 10

12 extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan. De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X. Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd. De factor-ix-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutiebehandeling kan noodzakelijk zijn. Laboratoriumtests Tijdelijke correctie van de partiële tromboplastine tijd (PTT) werd waargenomen. Er werd geen effect waargenomen op de normale protrombine-tijd. 5.2 Farmacokinetische gegevens De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten met hemofilie B heeft een in vitro recuperatie aangetoond die varieerde tussen 12 en 62 % (een gemiddelde van 33,6 +/- 10,2 %). Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,7 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX. De biologische halveringstijd varieerde tussen 10 en 38 uur (een gemiddelde van 19,5 +/- 5,0 uur). De recuperatie van rfix lag 30 % lager in vergelijking met de recuperatie van pafix. De farmacokinetische parameters van rfix werden eveneens bepaald, na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende species. De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met rfix en pafix waren gelijk aan deze die werden verkregen in menselijke studie. Structurele verschillen van de rfix-molecule in vergelijking met pafix lijken bij te dragen tot de verschillende recuperatie in vergelijking met pafix. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek BeneFIX werd in preklinische studies gebruikt om op een veilige en doeltreffende manier hemostase te herstellen. Alle farmacologische effecten van BeneFIX waargenomen in preklinische studies zijn consistent met de veilige toediening van het product aan patiënten. BeneFIX vertoont geen genotoxische eigenschappen. Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder Sacharose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80 Oplosmiddel Water voor injecties 11

13 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen. 12

14 6.3 Houdbaarheid 2 jaar De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk of binnen de 3 uur worden gebruikt 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag BeneFIX niet meer gebruiken na de vervaldatum die op het etiket staat vermeld. Invriezen moet worden vermeden om te voorkomen dat de injectieflacon met oplosmiddel beschadigd wordt. BeneFIX moet door de groothandelaar/apotheker constant in de koelkast worden bewaard bij een temperatuur van 2 C tot 8 C. De patiënt zelf moet BeneFIX ook constant in de koelkast bewaren bij een temperatuur van 2 C tot 8 C. Voor ambulant gebruik kan het product van deze bewaarvoorwaarden worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximum 1 maand bij kamertemperatuur (maximum 25 C) worden bewaard. Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Het verpakkingsafsluitsysteem voor de 250-IE-dosis BeneFIX, bestaat uit een USP Type I glazen injectieflacon van 10 ml, een rubberen dop met een buitendiameter van 20 mm en een flip-off krimpzegel met een diameter van 20 mm. Elke injectieflacon BeneFIX wordt geleverd met een injectieflacon steriel water voor injecties en de volgende toebehoren: - één naald met dubbel uiteinde - één filternaald - één mini-infusieset - één steriele wegwerpbare toedieningsspuit van 10 ml - twee alcoholdoekjes - twee pleisters 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van niet-gebruik product en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing) Gedetailleerde instructies voor de bereiding en toediening zijn opgenomen in de Bijsluiter die bij BeneFIX wordt geleverd. Reconstitueer gevriesdroogd BeneFIX, poeder voor oplossing voor injectie, met het bijgeleverde oplosmiddel (water voor injecties) door gebruik te maken van de steriele transfernaald met dubbel uiteinde. Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat alle poeder is opgelost. Na reconstitutie wordt de oplossing doorheen de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpbare spuit geleid. De oplossing moet worden weggegooid indien er zichtbaar partikeltjes of verkleuring worden waargenomen. De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk of binnen de 3 uur worden gebruikt. 13

15 Alle ongebruikte oplossingen, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op een geschikte manier worden weggegooid. Bewaar alle geneesmiddelen op een gepaste manier. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 14

16 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodière F Paris Frankrijk 8. NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER EU/1/97/047/ DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 27 augustus DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 15

17 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING BeneFIX 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevat nominaal in elke injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 500 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX). Wanneer het product gereconstitueerd is met de bijgeleverde 5 ml water voor injecties bevat het ongeveer 100 IE/ml nonacog alfa. De sterkte (IE) wordt bepaald door gebruik te maken van een in vitro eenfasig stollingsonderzoek tegen de Internationale Standaard van de Wereld-Gezondheidsorganisatie (WGO). De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 240 IE/mg proteïne. BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa). Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne dat 415 aminozuren in één enkele keten heeft. Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die gelijk is aan de Ala 148 allelische vorm van de plasmaafgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecule zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecule. Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties BeneFIX is geïndiceerd voor het beheersen en het voorkomen van bloedingen en voor routine en heelkundige profylaxis bij voordien behandelde patiënten met hemofilie B (aangeboren coagulatiefactor IX deficiëntie of Christmas-ziekte). Een behandeling met BeneFIX kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een factor-ixinhibitor (neutraliserende antistof) van minder dan 5 Bethesda-eenheden, indien de patiënt klinisch blijft reageren met een stijging van factor IX die zich in de circulatie bevindt. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De dosering en de duur van de behandeling hangen af van de ernst van de factor-ixdeficiëntie, van de locatie en de omvang van de bloedingen, van de klinische toestand en de leeftijd van de patiënt en van de recuperatie van factor IX bij de patiënt. 16

18 Toegediende doses zouden moeten worden aangepast volgens de klinische respons van de patiënt en, indien klinisch aangewezen, ook volgens de recuperatieniveaus van de factor-ixactiviteit. Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-ix-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-ix-activiteit aangeraden. Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-ix-activiteit, zoals halveringstijd en recuperatie, en van de klinische toestand. 17

19 Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de bevinding dat één eenheid factor-ix-activiteit per kg lichaamsgewicht verwacht wordt om het circulatieniveau van factor IX met gemiddeld 0,7 IE/dl te doen stijgen (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl). De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast. De methode voor de berekening van de dosis wordt in de volgende voorbeelden geïllustreerd : aantal van factor IX = lichaamsgewicht x gewenste stijging x reciproque van vereiste IE (in kg) van factor IX waargenomen (%) recuperatie Als u bijvoorbeeld een gemiddelde stijging van 0,7 IE/dl van factor IX gebruikt, dan: aantal van factor IX = lichaamsgewicht x gewenste stijging x 1,4 IE/kg vereiste IE (in kg) van factor IX (%) De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de operatie: Type bloeding Klein Ongecompliceerde hemartroses, oppervlakkige spieren of zacht weefsel. Middelmatig Intramusculair of zacht weefsel met spierscheiding slijmvliezen, tandextracties, of hematurie. Factor IX in de circulatie Vereiste activiteit (%) Interval tussen de doses (h) Duur van behandeling(d) Behandelen tot de bloeding stopt en de genezing begint; ongeveer 2 tot 7 dagen. Groot Pharynx, retropharynx, retroperitoneum, CZS, heelkunde. Bron: Roberts HR, Eberst ME. Current Management of Haemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993 ; 7 (6) :

20 De hoeveelheid BeneFIX die moet worden toegediend alsook het aantal infusies, zal verschillen van patiënt tot patiënt en van de klinische situatie. BeneFIX kan ook worden toegediend volgens een regelmatig schema (2-3 keer per week). De vereiste dosis moet voor elke patiënt worden getitreerd met inachtneming van de farmacokinetische gegevens en de klinische toestand van de patiënt. De initiële behandeling kan worden gestart met een benaderde dosis van IE/kg. Zelfs bij afwezigheid van een factor-ix-inhibitor werden de doses bij verschillende patiënten in klinische werkzaamheidsstudies verhoogd. In klinische studies verhoogden 57% van de patiënten hun doses als gevolg van recuperatie of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide. 19

21 Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van 50 IE/kg. Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-ix-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recuperatie en halveringstijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd. Dit om de doses juist te kunnen aanpassen. Patiënten die BeneFIX gebruiken, moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-ix-inhibitoren. Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-ix-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-ix-inhibitor aanwezig is. Patiënten met inhibitoren De factor-ix-behandeling blijft doeltreffend bij patiënten die minder dan 5 Bethesdaeenheden (B.E.) factor-ix-inhibitoren (neutraliserende antistoffen) hebben ontwikkeld. De factor-ix-niveaus en inhibitor-titer moeten worden bepaald om een adequate substitutiebehandeling te verzekeren. Het controleren van bloedingen bij patiënten met hoge titer-inhibitoren, typisch boven 5 B.E., kan een uitgebreide factor-ix-infusietherapie vereisen, maar kan eventueel moeilijk uitvoerbaar zijn omwille van de zeer grote doses die nodig zijn om adequate factor-ix-niveaus te behouden. Indien geen hemostase kan worden bereikt met factor IX in de aanwezigheid van hoge titer-inhibitoren, moet het gebruik van (geactiveerd) protrombine complex concentraat (PCC) of geactiveerd factor-vii-preparaat worden overwogen. Deze behandelingen moeten worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met het behandelen van patiënten met hemofilie B. Wijze van toediening De behandeling met BeneFIX moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie B. BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met steriel water voor injecties. De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk of binnen de 3 uur worden gebruikt. Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusie-oplossingen of worden toegediend in een continu infuus. BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid. In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximum 4 ml per minuut goed te verdragen. 4.3 Contra-indicaties BeneFIX kan gecontra-indiceerd zijn bij patiënten met een bekend verleden van overgevoeligheid voor hamsterproteïnen en andere bestanddelen van het preparaat. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Activiteit-neutraliserende antilichamen (inhibitoren) worden zeer zelden aangetroffen bij voordien behandelde patiënten (PTPs) die werden behandeld met producten die factor IX 20

22 bevatten. Aangezien één voordien behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien de ervaring over de antigeniciteit met recombinante factor IX nog steeds beperkt is, moeten patiënten die met BeneFIX worden behandeld, nauwkeurig worden gevolgd om de ontwikkeling van factor-ix-inhibitoren na te gaan die moet worden getitreerd in Bethesdaeenheden door gebruik te maken van de geschikte biologische testen. Tot nu toe zijn er nog geen resultaten bekend van lopende klinische studies met BeneFIX over de behandeling van patiënten die vroeger nog niet behandeld werden (Previously Untreated Patients, PUPs). 21

23 Zoals bij alle intraveneuze proteïneproducten kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals daar zijn: ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid, zwelling, urticaria, jeuk, beklemming van de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie en anafylaxie. Er werd gemeld dat patiënten die inhibitoren tegen factor IX ontwikkelen een verhoogd risico kunnen lopen van anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX. Indien er zich allergische reacties of anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden ingesteld. De huidige medische standaards voor noodbehandelingen moeten daarbij worden in acht genomen. Er zijn meldingen in de wetenschappelijke literatuur die een verband aantonen tussen het voorkomen van een factor-ix-inhibitor en allergische reacties. Patiënten die allergische reacties ondervinden moeten dan ook worden gecontroleerd op de aanwezigheid van een inhibitor. Er moet worden opgemerkt dat patiënten met factor-ix-inhibitoren een verhoogd risico kunnen lopen op anafylaxie bij daaropvolgende nieuwe toediening van factor IX. Als gevolg van het risico van allergische reacties met factor-ix-concentraten moeten de initiële toedieningen van factor IX, volgens het oordeel van de behandelende arts, worden uitgevoerd onder medisch toezicht daar waar een geschikte medische verzorging voor allergische reacties kan worden aangeboden. De dosering moet worden aangepast overeenkomstig de farmacokinetiek van elke patiënt. Hoewel BeneFIX enkel factor IX bevat, moet het risico van trombose en verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) worden erkend. Aangezien het gebruik van concentraten van factor-ix-complexen historisch werd geassocieerd met de ontwikkeling van tromboembolische complicaties, kan het gebruik van producten die factor IX bevatten mogelijk gevaarlijk zijn bij patiënten die tekenen vertonen van fibrinolyse of bij patiënten met een verspreide intravasculaire coagulatie (VIC). Gezien het potentiële risico op trombotische complicaties, moet een klinisch toezicht worden ingesteld voor het opsporen van vroege tekenen van trombotische coagulopathie en verbruikscoagulopathie met de geschikte biologische testen, bij de toediening van dit product aan patiënten met leverziektes, postoperatieve patiënten, pasgeborenen of patiënten die het risico lopen op trombotische verschijnselen of VIC. In elk van deze situaties moet het voordeel van een behandeling met BeneFIX worden afgewogen tegen het risico van deze complicaties. Indien gelijk welke reactie optreedt waarvan wordt gedacht dat zij samenhangt met de toediening van BeneFIX, moet de infusiesnelheid worden verminderd of moet de infusie worden stopgezet op geleide van de reactie van de patiënt. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen formele studies met betrekking tot geneesmiddeleninteracties uitgevoerd met BeneFIX. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding 22

24 Er werden geen studies i.v.m. voortplanting bij dieren en borstvoeding uitgevoerd met BeneFIX. Men weet niet of BeneFIX het voortplantingsvermogen kan aantasten of schade toebrengt aan de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend. BeneFIX mag enkel aan zwangere vrouwen en aan vrouwen die borstvoeding geven worden toegediend als er een duidelijke indicatie voor bestaat. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen aanwijzingen dat BeneFIX de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken negatief beïnvloedt. 23

25 4.8 Bijwerkingen Ontwikkeling van inhibitoren tegen factor IX Overgevoeligheid of allergische reacties (waaronder o.a. angioedemen, brandend of branderig gevoel op de injectieplaats, koude rillingen, blozen, veralgemeende urticaria, urticaria, hypotensie, slaapzucht, misselijkheid, rusteloosheid, verhoogde hartfrequentie, beklemming van de borst, tintelingen, braken, piepende en hijgende ademhaling) werden slechts zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met BeneFIX. In sommige gevallen hebben deze reacties zich ontwikkeld tot ernstige anafylaxie. Bij patiënten die werden behandeld met plasma-afgeleide (pa) FIX-producten hebben allergische reacties zich in sommige gevallen ontwikkeld tot ernstige anafylaxie en kwamen ze voor in nauwe tijdelijke samenhang met de ontwikkeling van factor-ix-inhibitoren. Als gevolg van het productieproces bevat BeneFIX opspoorbare hoeveelheden hamstercelproteïnen. Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen. Indien er zich allergische/anafylactische reacties voordoen, moet de toediening van BeneFIX onmiddellijk worden stopgezet. De vereiste behandeling hangt af van de aard en de ernst van de bijwerking (zie ook 4.4). Er werd melding gemaakt van een nefrotisch syndroom na de toediening van hoge doses pafix voor immunotolerantie-inductie bij hemofilie-b-patiënten met factor-ix-inhibitoren en een voorgeschiedenis van allergische reacties. Ongemakken op de injectieplaats, veranderde smaakzin, brandend gevoel in kaak en schedel, ijlhoofdigheid, hoofdpijn, duizeligheid, droge hoest/niezen, koorts en phlebitis/cellulitis op de injectieplaats werden soms waargenomen bij patiënten die werden behandeld met BeneFIX. Twaalf dagen na de toediening van een dosis BeneFIX ter behandeling van een bloeding ontwikkelde één patiënt een nierinfarct. De relatie van het infarct tot de vroegere toediening van BeneFIX is onzeker. De patiënt werd verder behandeld met BeneFIX. Een klinisch relevante inhibitor met een lage respons werd ontdekt bij 1 van de 56 BeneFIX patiënten die eerder plasma-afgeleide producten hadden ontvangen. Deze patiënt kon verder worden behandeld met BeneFIX zonder anamnestische verhoging van inhibitoren of anafylaxis. Patiënten die worden behandeld met BeneFIX, moeten worden gevolgd om de ontwikkeling van inhibitoren na te gaan. 4.9 Overdosering In geval van een incidentele overdosering wordt de ontwikkeling van trombotische complicaties of verspreide intravasculaire coagulatie (VIC) versterkt bij risicopatiënten voor deze complicaties. Daarom moet er een bewaking worden uitgevoerd om de eerste tekenen van trombose en complicaties i.v.m. consumptie-coagulopathie op te sporen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen 24

26 Farmacotherapeutische groep : antihemorragische Bloed-Coagulatiefactor IX, ATC-code B02BD04 BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (nonacog alfa). Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne bestaande uit één enkele keten met een benaderde moleculaire massa van Daltons. Het behoort tot de familie van de serine-proteasen van vitamine-k-afhankelijke coagulatiefactoren. Recombinante coagulatiefactor IX is een recombinant proteïne-geneesmiddel op basis van DNA, dat structurele en functionele eigenschappen bezit die vergelijkbaar zijn met de endogene factor IX. Factor IX wordt geactiveerd door het factor VII/weefselfactor-complex in de 25

27 extrinsieke baan alsook door factor XIa in de intrinsieke coagulatiebaan. De geactiveerde factor IX, in combinatie met de geactiveerde factor VIII, activeert factor X. Dit resulteert uiteindelijk in de conversie van protrombine in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine waardoor een klonter kan worden gevormd. De factor-ix-activiteit is afwezig of erg gereduceerd bij patiënten met hemofilie B en een substitutiebehandeling kan noodzakelijk zijn. Laboratoriumtests Tijdelijke correctie van de partiële tromboplastine tijd (PTT) werd waargenomen. Er werd geen effect waargenomen op de normale protrombine-tijd. 5.2 Farmacokinetische gegevens De infusie van BeneFIX bij 56 patiënten met hemofilie B heeft een in vitro recuperatie aangetoond die varieerde tussen 12 en 62 % (een gemiddelde van 33,6 +/- 10,2 %). Eén Internationale Eenheid BeneFIX toonde een gemiddelde stijging van 0,7 IE/dl (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl) aan in het circulatieniveau van factor IX. De biologische halveringstijd varieerde tussen 10 en 38 uur (een gemiddelde van 19,5 +/- 5,0 uur). De recuperatie van rfix lag 30 % lager in vergelijking met de recuperatie van pafix. De farmacokinetische parameters van rfix werden eveneens bepaald, na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze doses bij verschillende species. De farmacokinetische parameters die werden verkregen in vergelijkende studies met rfix en pafix waren gelijk aan deze die werden verkregen in menselijke studie. Structurele verschillen van de rfix-molecule in vergelijking met pafix lijken bij te dragen tot de verschillende recuperatie in vergelijking met pafix. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek BeneFIX werd in preklinische studies gebruikt om op een veilige en doeltreffende manier hemostase te herstellen. Alle farmacologische effecten van BeneFIX waargenomen in preklinische studies zijn consistent met de veilige toediening van het product aan patiënten. BeneFIX vertoont geen genotoxische eigenschappen. Er werden geen onderzoeken verricht naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder Sacharose Glycine L-Histidine Polysorbaat 80 Oplosmiddel 26

28 Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen. 27

29 6.3 Houdbaarheid 2 jaar De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk of binnen de 3 uur worden gebruikt 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag BeneFIX niet meer gebruiken na de vervaldatum die op het etiket staat vermeld. Invriezen moet worden vermeden om te voorkomen dat de injectieflacon met oplosmiddel beschadigd wordt. BeneFIX moet door de groothandelaar/apotheker constant in de koelkast worden bewaard bij een temperatuur van 2 C tot 8 C. De patiënt zelf moet BeneFIX ook constant in de koelkast bewaren bij een temperatuur van 2 C tot 8 C. Voor ambulant gebruik kan het product van deze bewaarvoorwaarden worden vrijgesteld en mag het gedurende één enkele periode van maximum 1 maand bij kamertemperatuur (maximum 25 C) worden bewaard. Op het einde van deze periode mag het product niet terug in de koelkast worden geplaatst. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Het verpakkingsafsluitsysteem voor de 500-IE-dosis BeneFIX, bestaat uit een USP Type I glazen injectieflacon van 10 ml, een rubberen dop met een buitendiameter van 20 mm en een flip-off krimpzegel met een diameter van 20 mm. Elke injectieflacon BeneFIX wordt geleverd met een injectieflacon steriel water voor injecties en de volgende toebehoren: - één naald met dubbel uiteinde - één filternaald - één mini-infusieset - één steriele wegwerpbare toedieningsspuit van 10 ml - twee alcoholdoekjes - twee pleisters 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van niet-gebruik product en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing) Gedetailleerde instructies voor de bereiding en toediening zijn opgenomen in de Bijsluiter die bij BeneFIX wordt geleverd. Reconstitueer gevriesdroogd BeneFIX, poeder voor oplossing voor injectie, met het bijgeleverde oplosmiddel (water voor injecties) door gebruik te maken van de steriele transfernaald met dubbel uiteinde. Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat alle poeder is opgelost. Na reconstitutie wordt de oplossing doorheen de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpbare spuit geleid. De oplossing moet worden weggegooid indien er zichtbaar partikeltjes of verkleuring worden waargenomen. 28

30 De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk of binnen de 3 uur worden gebruikt. Alle ongebruikte oplossingen, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op een geschikte manier worden weggegooid. Bewaar alle geneesmiddelen op een gepaste manier. Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 29

31 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodière F Paris Frankrijk 8. NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER EU/1/97/047/ DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 27 augustus DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 30

32 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING BeneFIX 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevat nominaal in elke injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1000 IE nonacog alfa (recombinante coagulatiefactor IX). Wanneer het product gereconstitueerd is met de bijgeleverde 10 ml water voor injecties bevat het ongeveer 100 IE/ml nonacog alfa. De sterkte (IE) wordt bepaald door gebruik te maken van een in vitro eenfasig stollingsonderzoek tegen de Internationale Standaard van de Wereld-Gezondheidsorganisatie (WGO). De specifieke activiteit van BeneFIX bedraagt niet minder dan 240 IE/mg proteïne. BeneFIX bevat recombinante coagulatiefactor IX, (INN = nonacog alfa). Nonacog alfa is een gezuiverd proteïne dat 415 aminozuren in één enkele keten heeft. Het heeft een primaire opeenvolging van aminozuren die gelijk is aan de Ala 148 allelische vorm van de plasmaafgeleide factor IX en sommige post-translatorische veranderingen van de recombinantmolecule zijn verschillend van deze van de plasma-afgeleide molecule. Recombinante coagulatiefactor IX is een glycoproteïne dat wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen afgeleid van een Chinese hamster ovarium (CHO) cellijn. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties BeneFIX is geïndiceerd voor het beheersen en het voorkomen van bloedingen en voor routine en heelkundige profylaxis bij voordien behandelde patiënten met hemofilie B (aangeboren coagulatiefactor IX deficiëntie of Christmas-ziekte). Een behandeling met BeneFIX kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een factor-ixinhibitor (neutraliserende antistof) van minder dan 5 Bethesda-eenheden, indien de patiënt klinisch blijft reageren met een stijging van factor IX die zich in de circulatie bevindt. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De dosering en de duur van de behandeling hangen af van de ernst van de factor-ixdeficiëntie, van de locatie en de omvang van de bloedingen, van de klinische toestand en de leeftijd van de patiënt en van de recuperatie van factor IX bij de patiënt. Toegediende doses zouden moeten worden aangepast volgens de klinische respons van de patiënt en, indien klinisch aangewezen, ook volgens de recuperatieniveaus van de factor-ixactiviteit. 31

33 Om er zeker van te zijn dat het gewenste niveau van de factor-ix-activiteit werd bereikt, wordt een precieze controle met gebruik van de raming van de factor-ix-activiteit aangeraden. Om de dosis op de juiste wijze te kunnen aanpassen, moeten de doses worden berekend met inachtneming van de farmacokinetische parameters van de factor-ix-activiteit, zoals halveringstijd en recuperatie, en van de klinische toestand. 32

34 Een schatting van de vereiste dosis BeneFIX kan worden gebaseerd op de bevinding dat één eenheid factor-ix-activiteit per kg lichaamsgewicht verwacht wordt om het circulatieniveau van factor IX met gemiddeld 0,7 IE/dl te doen stijgen (gaande van 0,3 tot 1,4 IE/dl). De farmacokinetiek moet regelmatig worden gecontroleerd bij elke patiënt en de dosering moet overeenkomstig worden aangepast. De methode voor de berekening van de dosis wordt in de volgende voorbeelden geïllustreerd : aantal van factor IX = lichaamsgewicht x gewenste stijging x reciproque van vereiste IE (in kg) van factor IX waargenomen (%) recuperatie Als u bijvoorbeeld een gemiddelde stijging van 0,7 IE/dl van factor IX gebruikt, dan: aantal van factor IX = lichaamsgewicht x gewenste stijging x 1,4 IE/kg vereiste IE (in kg) van factor IX (%) De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens de operatie: Type bloeding Klein Ongecompliceerde hemartroses, oppervlakkige spieren of zacht weefsel. Middelmatig Intramusculair of zacht weefsel met spierscheiding slijmvliezen, tandextracties, of hematurie. Factor IX in de circulatie Vereiste activiteit (%) Interval tussen de doses (h) Duur van behandeling(d) Behandelen tot de bloeding stopt en de genezing begint; ongeveer 2 tot 7 dagen. Groot Pharynx, retropharynx, retroperitoneum, CZS, heelkunde. Bron: Roberts HR, Eberst ME. Current Management of Haemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993 ; 7 (6) : De hoeveelheid BeneFIX die moet worden toegediend alsook het aantal infusies, zal verschillen van patiënt tot patiënt en van de klinische situatie. 33

35 BeneFIX kan ook worden toegediend volgens een regelmatig schema (2-3 keer per week). De vereiste dosis moet voor elke patiënt worden getitreerd met inachtneming van de farmacokinetische gegevens en de klinische toestand van de patiënt. De initiële behandeling kan worden gestart met een benaderde dosis van IE/kg. Zelfs bij afwezigheid van een factor-ix-inhibitor werden de doses bij verschillende patiënten in klinische werkzaamheidsstudies verhoogd. In klinische studies verhoogden 57% van de patiënten hun doses als gevolg van recuperatie of om een voldoende therapeutische reactie te verkrijgen, of beide. 34

36 Sommige patiënten haalden een gemiddelde dosis van 50 IE/kg. Er moet dan ook een nauwkeurige controle van de factor-ix-plasma-activiteit en een berekening van de farmacokinetische parameters, zoals recuperatie en halveringstijd, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd. Dit om de doses juist te kunnen aanpassen. Patiënten die BeneFIX gebruiken, moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van factor-ix-inhibitoren. Indien de verwachte plasmaniveaus van de factor-ix-activiteit niet worden verkregen of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een aangepaste dosis, moeten biologische testen worden uitgevoerd om te kunnen bepalen of een factor-ix-inhibitor aanwezig is. Patiënten met inhibitoren De factor-ix-behandeling blijft doeltreffend bij patiënten die minder dan 5 Bethesdaeenheden (B.E.) factor-ix-inhibitoren (neutraliserende antistoffen) hebben ontwikkeld. De factor-ix-niveaus en inhibitor-titer moeten worden bepaald om een adequate substitutiebehandeling te verzekeren. Het controleren van bloedingen bij patiënten met hoge titer-inhibitoren, typisch boven 5 B.E., kan een uitgebreide factor-ix-infusietherapie vereisen, maar kan eventueel moeilijk uitvoerbaar zijn omwille van de zeer grote doses die nodig zijn om adequate factor-ix-niveaus te behouden. Indien geen hemostase kan worden bereikt met factor IX in de aanwezigheid van hoge titer-inhibitoren, moet het gebruik van (geactiveerd) protrombine complex concentraat (PCC) of geactiveerd factor-vii-preparaat worden overwogen. Deze behandelingen moeten worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met het behandelen van patiënten met hemofilie B. Wijze van toediening De behandeling met BeneFIX moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie B. BeneFIX wordt toegediend als intraveneuze infusie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor oplossing voor injectie met steriel water voor injecties. De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk of binnen de 3 uur worden gebruikt. Aangezien het gebruik van BeneFIX in een continu infuus niet werd geëvalueerd, mag BeneFIX niet worden gemengd met infusie-oplossingen of worden toegediend in een continu infuus. BeneFIX moet worden toegediend tegen een lage infusiesnelheid. In de meeste gevallen was een infusiesnelheid van maximum 4 ml per minuut goed te verdragen. 4.3 Contra-indicaties BeneFIX kan gecontra-indiceerd zijn bij patiënten met een bekend verleden van overgevoeligheid voor hamsterproteïnen en andere bestanddelen van het preparaat. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Activiteit-neutraliserende antilichamen (inhibitoren) worden zeer zelden aangetroffen bij voordien behandelde patiënten (PTPs) die werden behandeld met producten die factor IX bevatten. Aangezien één voordien behandelde patiënt (PTP) gedurende klinische studies met BeneFIX een klinisch relevante inhibitor met een lage respons heeft ontwikkeld en aangezien 35