Rubinstein Taybi Syndroom Beknopte samenvatting n.a.v. lunchreferaat AVG-opleiding en opleiding Klinische Genetica Erasmus MC

Transcriptie

1 1 Rubinstein Taybi Syndroom Beknopte samenvatting n.a.v. lunchreferaat AVG-opleiding en opleiding Klinische Genetica Erasmus MC Introductie Het Rubenstein Taybi Syndroom (RTS) wordt gekenmerkt door faciale dysmorfieën, brede duimen en grote tenen en een (matig tot ernstige) verstandelijke beperking. Het eerste case report over RTS verscheen in In 1963 beschreven Rubinstein en Taybi 7 kinderen met vergelijkbare afwijkingen, waarna in 1983 deze combinatie van kenmerken het Rubinstein Taybi Syndroom werd genoemd. Prevalentie De geboorteprevalentie wordt geschat op 1: Voor Nederland betekent dit gemiddeld 2 geboorten per jaar. Momenteel kan in ca 50% van de gevallen de klinische diagnose worden bevestigd via cytogenetisch en moleculair onderzoek. 1 Genetische aspecten Er kan sprake zijn van een deletie van 16p13.3, een mutatie in het CREBBP-gen (ook wel CBP-gen genoemd) welke gelegen is op 16p13.3, óf een mutatie in het P300-gen (homoloog gen op chromosoom 22q13.3). Meestal is het een de novo dominante mutatie van het CREBBP-gen (nonsens, missense, spice site, deleties, duplicaties). 2 Echter het kan ook familiair voorkomen. CPB en P300 hebben een rol in: - de regulatie van RNA-polymerase II-gemedieerde transcriptie - acetylatie van histonen en andere eiwitten via het HAT-domein Diagnostiek Er is een diagnostische strategie ontwikkeld om zo veel mogelijk diagnoses te bevestigen, maar niet te veel (onnodig) onderzoek te doen. Eerst wordt er een klinische diagnose gesteld, daarna volgt er een FISH onderzoek (10% heeft een grote deletie van het CREBBPgen). Als er niets wordt gevonden wordt er mutatie-analyse gedaan (30-50% heeft een mutatie in CREBBP-gen en 10-20% heeft kleine deleties die met MLPA/qPCR/targeted arraycgh kan worden vastgesteld) Tot slot volgt er eventueel een P300-gen mutatie analyse (3% heeft mutatie in P3-gen). 3 Genotype-fenotyperelatie Er is geen genotype-fenotype relatie bekend. Klinische kenmerken Groei en Ontwikkeling Bij de geboorte zitten lengte, gewicht en hoofdomtrek van kinderen met RTS tussen het 25 e

2 2 en 50 e percentiel. Gedurende de 1 e maanden is er echter sprake van afbuigen van de groeicurve. De lengte en het gewicht komen onder het 5 e percentiel en de hoofdomtrek onder het 2 e. Daarna zet de lengtegroei zich voort op deze lijn. Echter het gewicht neemt fors toe en kan er overgewicht ontstaan. Het uitblijven van een groeispurt draagt bij aan de uiteindelijke korte lengte van volwassenen, 153 cm voor mannen en 147 cm voor vrouwen. Sommige mensen met RTS ontwikkelen in de vroege adolescentie of volwassenheid een vraatzuchtige eetlust, wat eveneens tot overgewicht kan leiden. 4 In de studie van Stevens rapporteert 53% van de volwassene met RTS eetproblemen. 5 Mensen met RTS hebben meestal een matige tot ernstige verstandelijke beperking. PIQ ligt meestal hoger dan verbaal VIQ. Op oudere leeftijd soms een lager IQ. Dit komt niet door regressie o.i.d., maar door verandering van waardering van IQ-schalen. 1 Er is weinig bekend over de hersenarchitectuur bij mensen met RTS, echter in muizen wordt er geen dysformologie van de hersenen gevonden. 6 De spraaktaalontwikkeling verloopt vertraagd. Ondanks abnormale anatomie en taalachterstand, is de spraak en articulatie uiteindelijk meestal normaal. Sommigen kinderen hebben een nasale spraak. Ook kan de stem hoog zijn. De meeste mensen met RTS spreken snel of met een staccato ritme. Ondanks vaak gelimiteerde vocabulair (door lage IQ) zijn de communicatie- en sociale vaardigheden meestal opvallend goed. Een niet-significant aantal kinderen leert nooit praten. 4 Ook de psychomotore ontwikkeling is vertraagd bij kinderen met RTS. Mijlpalen worden later gehaald en de spreiding is groter dan in de normale populatie. 4 Uiterlijke kenmerken Gelaat o Dysmorfieën: Prominent voorhoofd Gebogen wenkbrauwen Lange wimpers Ptosis Downslanting van de ogen Brede neusbrug Beaked nose (haakneus) Neusseptum lager dan neusvleugels Hoog gebogen palatum Naar buiten gedraaide onderlip Milde micrognathie Kleine afwijkingen aan vorm, positie of rotatie van de oren. o Gezichtsuitdrukking: grimassen/ongewone lach met bijna compleet sluiten van de ogen Handen en voeten: o Brede duimen en 1e tenen (kan partiele duplicatie van 1 e straal zijn), die bij 1/3 in valgus of varus staan. o Polydactylie van de voeten. o Syndactylie van de 2 e en 3 e teen of 3 e en 4 e vinger. o Clinodactylie van pinken o Fetal pads en brede eindphalangen van vingers. Huid: o Overbeharing o Naevus flammeus voorhoofd o Keloïdvorming

3 3 Overig o Cryptorchidisme o Kleine lengte, microcephalie Gedragsfenotype Door ouders worden kinderen met RTS omschreven als makkelijke, liefhebbende en vrolijke baby s (die veel slapen) en kinderen. Echter bij 25% beschrijven ouders gedragsproblemen, zoals korte concentratieboog, koppigheid, geen doorzettingsvermogen, aandachtvragend en plotselinge stemmingswisselingen. Ook kunnen de kinderen claimend en teruggetrokken zijn. Als ze ouder worden, wordt het gedrag soms lastiger en ontwikkelen ze een obsessievecompulsieve stoornis. Sommige mensen met RTS ontwikkelen autistisch gedrag. 4 Er is niet vaker sprake van internaliserende (affectief en angstsymptomen) dan verwacht voor hun leeftijd en ontwikkelingsniveau. Echter wordt wel vaker specifiek gedrag gezien als korte aandachtspanne, motor stereotypieën, slechte coördinatie (en overgewicht). 7 Oudere kinderen en volwassenen mijden vaker grote groepen en harde geluiden, maar hebben vaak ook een goed humeur en worden als sociaal en vriendelijk omschreven. 8 Wel is sprake van een grote slaapbehoefte. 1 Gezondheidsproblemen Oogheelkundig Er komen verscheidene oogheelkundige problemen voor bij RTS. Veel voorkomend is traanbuisstenose (43% bilateraal, 7% unilateraal), vaak leidend tot conjunctivitiden. Andere oogproblemen die veel voorkomen zijn ptosis, strabisme (58%) en refractieafwijkingen (41%), waarbij bij het merendeel van de kinderen sprake is van myopie. Cataract, glaucoom en colobomen komen bij minder dan 10% van de RTS patiënten voor. Bij ongeveer de helft van de patiënten komt fotofobie voor. 4 Van Genderen e.a. hebben daarnaast in 2000 voor het eerst een hoge frequentie (78%) van dysfunctie van de retina beschreven. 4 Respiratoir Recidiverende luchtweginfecties is een veel voorkomend probleem bij RTS, met name bij jonge kinderen. 4,9 Door obstructief slaapapneu syndroom kan pulmonale hypertensie ontstaan, zie ook kopje KNO. Cardiovasculair Congenitale hartafwijkingen komen voor bij ongeveer 1/3 van de mensen met RTS. Bij 65% is dit een enkel defect en bij 35% komen 2 of meer defecten of een complexe malformatie voor. 4 In de studie van Stevens werden bij 17% van de volwassenen nog hartproblemen gerapporteerd. 10 Dermatologie Bij adolescenten en volwassenen met RTS kunnen keloïden een groot probleem vormen. Keloïd is een bindweefselproliferatie die gekenmerkt wordt door huidkleurig of gelig, soms lichtrood, glanzend littekenweefsel dat vast aanvoelt. Meestal ontstaan ze posttraumatisch, maar soms treden ze spontaan op. Het keloïd onderscheidt zich van het hypertrofische litteken doordat het zich uitbreidt buiten het gebied van de oorspronkelijke laesie en doordat het een verheven litteken blijft. Ze kunnen leiden tot pijn en extreme jeuk en komen vooral voor op de borst, bovenzijde rug en de bovenarmen. 11 Keloïden zijn, volgens Cassidy, beschreven bij 22% en hypertrofisch litteken bij 16% van de mensen met RTS. 4 In het artikel van Stevens wordt een hoger percentage gerapporteerd, namelijk in 57% van de gevallen. Onduidelijk is of dit echt alleen keloïden zijn of ook hypertrofische littekens. 10 Urogenitaal

4 4 Bij een groot deel van de jongens met RTS (78-100%) is er sprake van incomplete of vertraagde indaling van de testes. 12 Bij 11% van de jongens is er sprake van hypospadie. Afwijkingen aan de nieren komen voor in ongeveer de helft van de gevallen en kunnen de kans op urineweginfecties vergroten. 4 In de volwassenpopulatie van Stevens werd door 25% urineweginfecties en door 35% incontinentie genoemd. 10 De puberteit verloopt normaal. Bij vrouwen is vaak sprake van hypermenorragie of metrorragie. 4 Bewegingsapparaat Zoals bij de klinische kenmerken reeds genoemd is er bij mensen met RTS vaak sprake van brede radiaal gedevieerde duimen. Indien dit ernstig is moet chirurgische behandeling overwogen worden voor het 2 e jaar, omdat dit serieuze consequenties kan hebben voor de functionaliteit van de hand. Bij de grote teen is chirurgie alleen nodig als de deviatie het dragen van schoenen of het lopen hindert. Hypermobiliteit, hypotonie en hyperextensibiliteit van de gewrichten door slappe ligamenten kan een probleem worden als kinderen beginnen te lopen, met name als er ook sprake is van overgewicht. De gang is over het algemeen stijf en soms waggelend. Een ander probleem is dislocatie van het radiuskopje en van de patella. 4 Dislocatie van de patella komt 11 keer vaker voor dan in de gewone populatie. 12 Dislocatie van de patella kan grote consequenties hebben voor de mobiliteit en kan, indien niet op tijd behandeld, complicaties geven. 4 Vanaf 10 jaar kunnen kinderen kyfose, lordose en scolioses ontwikkelen. Verder kunnen bij adolescenten aseptische heup ontstekingen (Soort Perthes) en epifysiolyse van de heup voorkomen. Bij Epifysiolysis Capitis Femoris (SCFE= slipped capital femoral epiphysis) glijdt het heupkopje van het dijbeen af. Dit gebeurt omdat de verbindingsplaats, de groeischijf iets verzwakt is. Waarom deze verzwakking optreedt is onbekend. Als het kind uitgegroeid is, is de groeischijf gesloten en kan dit afglijden niet meer gebeuren. 13 Vanwege deze problemen moeten pijn of veranderingen in looppatroon altijd zorgvuldig geëvalueerd worden bij kinderen met RTS. 4 Neoplasmata Mensen met RTS hebben een verhoogde kans op tumoren. Exacte cijfers zijn er niet, maar ervaring in Nederland laat zien dat je frequentie ongeveer 10% is. 4 Ook in de studie van Stevens waren er bij 10% van de volwassenen met RTS tumoren. 10 Het merendeel van de tumors zijn neural crest derivatives, zoals nasopharyngeaal rhabdomyosarcoom, intraspinaal schwannoom (neoplasma van schede van bindweefsel rondom zenuwcel 14 ), feochromocytoom, meningioom, andere hersentumoren, pilomatrixoma (Een solitaire benigne dermale of subcutane nodus of tumor, meestal bij jonge kinderen, uitgaande van de haarmatrix 5 ) en acute leukemie. Ongeveer de helft van de tumoren zijn maligne. De meeste tumoren (86%) presenteren zich voor het 15e levensjaar, alhoewel een meningioom meestal optreedt rond de leeftijd van 40 jaar. 4 Dentaal Het belangrijkste dentale kenmerk bij RTS is de hoge incidentie van talon cusps (92%). Het zijn extra knobbels aan de linguale zijde van de tanden. Twee of meer talon cusps is een sterke aanwijzing voor het syndroom omdat dit zelden voorkomt in de algemene populatie of bij andere syndromen. Talon cusps verhogen de kans op cariës, dat bij 1/3 van de mensen met RTS voorkomt. Andere oorzaken hiervoor zijn de smalle mondopening, malpositie en malformatie van de tanden en slechte coöperatie. Andere gebitsafwijkingen die voorkomen zijn hypodontie, hyperdontie en natale elementen (reeds een tand bij de geboorte). 4

5 5 KNO Bij een deel van de mensen met RTS is er sprake van obstructief slaap apneu syndroom. De oorzaak zou een combinatie kunnen zijn van nauw gehemelte, micrognatie, hypotonie, overgewicht en makkelijk collaberen van de larynx wand. Op de lange termijn kan het obstructief slaap apneu syndroom leiden tot pulmonale hypertensie, wat weer kan leiden tot ventriculaire hypertrofie en uiteindelijk decompensatie. In een recente vragenlijst studie van Stevens e.a. onder 61 volwassenen met RTS kwam slaap apneu voor bij 25%. 10 Door de verhoogde kans op collaps van de larynxwand kan intubatie moeilijk zijn. 4 Kinderen met RTS kunnen een mild gehoorverlies hebben (24%). 12 Van de volwassenen met RTS rapporteert zelfs 30% gehoorverlies. 10 Endocrien In het artikel van Stevens uit 2011 is door 11% van de deelnemende volwassenen met RTS hypothyreoïdie gemeld. 10 In eerdere overzichtsartikelen is dit niet vermeld. 3,4,12 Aangezien de meeste studies kinderen betreffen, is hypothyreoïdie mogelijk een aandoening die zich pas op latere leeftijd manifesteert. Gastro-intestinaal In het eerste levensjaar hebben 80% van de kinderen met RTS voedingsproblemen, die vooral veroorzaakt worden door gegeneraliseerde hypotonie, gastro-oesofageale reflux en, zoals eerder genoemd, recidiverende bovenste luchtweginfecties. Sondevoeding is regelmatig nodig, maar de voedingsproblemen verdwijnen na een jaar. Daarna treed reflux nog wel op, maar meestal i het geen groot probleem. 4 Obstipatie komt eveneens veelvuldig voor. 12 Health watch programma Deze is overgenomen van de Rubenstein Taybi website (rtsyndroom.nl) en is te vinden op pagina 6. 15

6 6 Health Watch programma 15

7 7 Referenties 1 Medische begeleiding van mensen met Rubenstein-Taybi Syndroom (RTS). NVAVG, Thienpont B e.a. Duplications of the critical Rubinstein-Taybi deletion region on chromosome 16p13.3 cause a novel recognisable syndrome. J Med Genet Mar;47(3): Hennekam RCM. Rubinstein-Taybi syndrome. Eur J Hum Genet. 2006; 14: Cassidy SB, Allanson JE. Management of Genetic Syndromes. Wiley-Blackwell, Roelfsema J and Peters DJM. Rubinstein-Taybi syndrome: clinical and molecular overview. Expert reviews in molecular medicine. August 2007; Vol 9, issue 23 7 Galéra C, Taupiac E, e.a. Socio-behavioral charasteristics of childeren with Rubenstein- Taybi Syndrome. J Austism Dev Disord. 2009; 39: Verhoeven WMA e.a. Psychiatric Profile in Rubenstein-Taybi Syndrome (a review and case report). Psychopathology. 2010; 43: Van Genderen MM, Kinds GF, e.a. Ocular feautres in Rubinstein-Taybi syndrome: investgation of 24 patients and review of the literature. Br. J. Ophthalmol 2000; 84: Stevens CA, Puncey J, Knowles D. Adults with Rubinstein-Taybi Syndrome. Am J Med Genet Part A 2011; 155: Sillevis Smitt, JH, van Everdingen JJE, e.a. In: Dematovenereologie voor de eerste lijn. Zevende druk. Bohn Staleu Van Loghum Wiley S, Swayne S e.a. Rubinstein-Taybi Syndrome Medical Guidelines. Am J Med Genet Part A 2003; 119: Jochems AAF, Joostern FWMG. Coëlho Zakwoordenboek der Geneeskunde. Reed Business, Soors d Ancona LM, Hennekam RC. De gezondheid van mensen met het Rubinstein-Taybi syndroom. Een health watch programma Van: