CERVIXKANKERSCREENING

Transcriptie

1 V O O R G O E D E M E D I S C H E P R A K T I J K V O E R I N G CERVIXKANKERSCREENING Gevalideerd onder het nummer 2002/03 AUTEURS: FRANK SMEETS, LUTGART DE DEKEN, RIK BAETEN, FRANS GOVAERTS Inleiding De incidentie van cervixkanker is in België vrij hoog in vergelijking met een aantal andere West-Europese landen 1. Cervixkankeropsporing voldoet aan de criteria voor zinvolle opsporing (bijlage 1) 2. Er is een multidisciplinaire consensus over afname van uitstrijkjes, over uniformering in de protocollering van cervixuitstrijkjes en over de opvolging van gevonden afwijkingen in cervixcytologie 3-6. De screeningstest blijft tot nader order het klassieke uitstrijkje (bijlage 2). De volgende vragen worden in deze aanbeveling zo optimaal mogelijk beantwoord: met welke intervallen moet de huisarts screenen? Vanaf welke leeftijd moet men starten/ stoppen met screenen? Hoe kan de kwaliteit van de uitstrijkjes worden geoptimaliseerd? En hoe kan de huisarts de niet-participanten aan screening beter identificeren en bereiken? Begrippen en definities Screening Screening komt van het Engelse woord 'to screen'. Dit betekent eigenlijk 'zeven' of 'ziften'. Bij screening wordt een bevolkingsgroep op initiatief van de onderzoekers en met behulp van eenvoudige middelen getest. Dit gebeurt met de bedoeling een groep af te zonderen, te 'zeven' waarin zich zoveel mogelijk personen bevinden die de op te sporen ziekte hebben. Verder diagnostisch onderzoek wijst dan uit wie wel en wie niet ziek is. Opportunistische screening Bij opportunistische screening in de huisartsenpraktijk gaat het initiatief uit van de individuele hulpverlener of patiënte. Wanneer de gelegenheid zich voordoet wordt binnen het kader van de praktijkvoering aan individuele patiënten een screeningsonderzoek geboden. Er is in regel geen externe structuur die instaat voor de kwaliteitsbevordering en de epidemiologische opvolging. 1 De hoogste incidentie van cervixkanker wordt tegenwoordig in Portugal geregistreerd met 19 kankers per vrouwen (1995); de laagste in Luxemburg met 4 per De mortaliteit is het hoogste in Denemarken, Oostenrijk en Portugal met 6 à 7 per per jaar en het laagste in Luxemburg en Finland met ongeveer 1 per België: incidentie: 13/ , sterfte: 3 à 4 / ( International Agency for Research on Cancer: Cancer Incidence Data Bases, EUCAN,1995, GLOBOCAN, 1998). 2 WILSON JMG, JUNGNER G. The principles and practice of screening for disease. Public Health Papers 34. Genève: WHO, Om de Europese richtlijnen voor baarmoederhalskankerscreening toe te passen heeft de Vlaamse overheid in 1994 op initiatief van minister Detiège binnen de Vlaamse Adviescommissie voor Kankerpreventie (VACK) een subcommissie opgericht: de Vlaamse Stuurgroep Cervixkankeropsporing. Dit is een werkgroep samengesteld uit universitaire en niet-universitaire anatoompathologen, cytologen, gynaecologen en huisartsen en vertegenwoordigers van de Vlaamse administratie en provincies. Binnen deze Vlaamse stuurgroep werden werkgroepen opgezet om een consensus te bereiken over uniformisatie van cervixcytologie, gestandaardiseerde follow-up adviezen voor cytologische afwijkingen en een werkgroep voor technische richtlijnen over de afname van een cervixuitstrijkje. 4 ALBERTYN G, ARBYN M, BOURGAIN C, et al. Technische richtlijnen over de afname van een cervixuitstrijkje: Eindverslag van de Werkgroep Sampling. Brussel: WIV, 18 mei WUCC (BOURGAIN C, DE GROOF V, DRIJKONINGEN V). Naar een uniforme verslaggeving van de cervicale/ vaginale cytologische diagnose gebaseerd op het Bethesda-systeem. Brochure gerealiseerd door de Werkgroep Uniformering van Cervixcytologie (WUCC) en voorgesteld op het Congres van de Belgische Vereniging van Klinische Cytologie, Aalst 8 juni ARBYN M, ALBERTYN A, DE GROOF V. Consensus omtrent follow-up adviezen bij cytologische screening naar baarmoederhalskanker. Tijdschr Geneeskd 1996;52:

2 Georganiseerde screening Hier wordt een specifieke doelgroep (meestal leeftijdsgroep) aangezet om een screeningsonderzoek te ondergaan. Deze doelgroep wordt periodiek aangeschreven om zich te laten screenen. De kwaliteit van de uitgevoerde tests wordt opgevolgd onder een gecodeerde identiteit. De meerwaarde die bij een goede organisatie wordt geboden, is verhoging van deelname en kwaliteit met toename van de gevoeligheid en specificiteit van de tests. Door de epidemiologische opvolging kan dit effect grondig worden geëvalueerd. Coverage (dekkingsgraad) Met coverage van de doelgroep bedoelt men het percentage van de doelpopulatie dat binnen het screeningsinterval de test heeft ondergaan. Non-responders De non-responders zijn de personen die niet ingaan op een specifiek aanbod van opsporingsonderzoeken bij projecten of campagnes. Call-recall Een call-recallsysteem is een schriftelijke uitnodiging van vrouwen rekening houdend met de screeningsresultaten van de laatste jaren. Het programma start met een oproep (call) waarbij alle vrouwen van de doelgroep worden uitgenodigd. In de tweede fase worden enkel de vrouwen opgeroepen van wie men geen gegevens heeft (recall). Fail-safe Fail-safe is een beschermingsmaatregel om onvoldoende opvolging van gevonden afwijkingen bij vorige screening te detecteren. Dit beschermingsmechanisme kan op verschillende niveaus werken: op niveau van de medische databank, het labo of de huisartsenpraktijk. ASCUS ASCUS of 'Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance': atypische plaveiselepitheelcellen waarvan de betekenis niet duidelijk is. AGUS AGUS of 'Atypical Glandular cells of Undetermined Significance': atypische klierepitheelcellen waarvan de betekenis niet duidelijk is. Men onderscheidt AGUS lichte atypie en AGUS sterke atypie. Beide kunnen voorkomen zowel bij cellen van endometriale als van endocervicale oorsprong. CIN CIN of 'Cervical Intra-epitheal Neoplasie': intra-epitheliale neoplasie of dysplasie van het plaveiselepitheel. Men onderscheidt drie vormen: lichte (CIN I), matige (CIN II) of ernstige (CIN III) dysplasie. CIS CIS of carcinoma in situ. L-SIL L-SIL of 'Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion': laaggradige intra-epitheliale plaveiselcelafwijkingen. H-SIL H-SIL of 'High-grade Squamous Intraepithelial Lesion': hooggradige intra-epitheliale plaveiselcelafwijkingen. verouderde terminologie PAP-classificatie I II III IV V Figuur 1: Vergelijking in verticale richting van plaveiselcelletsels in drie classificaties 7. De onderbroken lijnen in de PAP-classificatie geven variaties aan tussen de labo s. beschrijvende terminologie normaal ontsteking CIN I lichte dysplasie CIN II matige dysplasie CIN III/CIS ernstige dysplasie plaveiselcel carcinoma nieuwe terminologie en follow-up volgens Bethesda: normaal goedaardige celver. A S C U S LSIL HSIL plaveisel carcinoma normaal schema herh 3-6 mnd mits vorige norm verwijzing gynaecoloog colposc/biopsie 276 juli 2002; 31(6) Huisarts Nu

3 Doelstelling De doelstelling van deze aanbeveling is bij te dragen tot een verdere reductie van de incidentie van cervixkanker en van de oorzaakspecifieke sterfte door georganiseerde secundaire preventie. De specifieke objectieven hierbij zijn: de optimalisering van de doelgroepparticipatie aan screening, het terugdringen van overscreening en de verhoging van de dekkingsgraad bij risicogroepen, een adequate follow-up en/ of behandeling van patiënten met een afwijkend resultaat en de kwaliteitsbewaking van de screentest. Dit laatste gebeurt bij voorkeur in samenwerking met laboratoria die de consensus over een uniform protocol voor cervixcytologie volgen. Probleemstelling De werkelijke screeningsgraad en de groep participanten zijn niet goed gekend 8. Jonge vrouwen worden overscreend en oudere vrouwen worden onderscreend Het doel van deze aanbeveling is deze situatie recht te trekken. Het is aan de huisarts om vooral de groep ouderen te motiveren en te sensibiliseren om zich te laten screenen. Voor bepaalde vrouwen is de huisarts het enige contact met de medische wereld. De grote meerderheid (95%) van de inwoners van het Vlaamse gewest heeft een vaste huisarts en 80% van de Vlamingen heeft jaarlijks minstens één contact met de huisarts 11. Overscreening van een grote groep deelnemers heeft een sterk negatieve invloed op de kosten-effectenverhouding van het screeningsproces De langgebruikte classificatie voor de cytologische diagnose was gebaseerd op de indeling volgens GEORGES PAPANICOLAOU: I Normale cytologie II Atypische cytologie zonder tekens van maligniteit III Afwijkende cytologie IV Sterk afwijkende cytologie V Maligne cytologie De PAP-klassen laten onvoldoende toe de moderne begrippen inzake niet-maligne en precancereuze aandoeningen tot uiting te brengen. Invasieve kankers worden immers voorafgegaan door intra-epitheliale neoplasieën (CIN) die een afschilfering van abnormale cellen in het uitstrijkje veroorzaken. Slechts een deel van deze letsels evolueert naar invasieve kanker. Vooral laaggradige letsels kunnen stabiel blijven en soms regresseren. Zij mogen wegens hun potentieel gevaar voor progressie naar invasief carcinoom echter niet verwaarloosd worden en vereisen een cytologische controle. Drie wijzigingen in het Bethesda-systeem ten opzichte van de PAP-test dienen te worden opgemerkt: 1 De term 'atypie' die te dikwijls een dubbelzinnige betekenis had, wordt niet meer gebruikt als diagnostische term voor neoplastische- of ontstekingsveranderingen: de term atypie mag slechts worden gebruikt in geval van 'atypische cellen waarvan de betekenis niet duidelijk is'. De afkortingen ASCUS en AGUS worden in dit verband gebruikt. Deze afkortingen betekenen respectievelijk 'Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance' en 'Atypical Glandular cells of Undetermined Significance'. 2 Alle klassen van dysplasie of intra-epitheliale neoplasie (CIN), met inbegrip van de Human Papilloma-virus (HPV) geassocieerde letsels, worden beperkt tot twee categorieën. De vroege letsels (CIN I) en HPV-geassocieerde celveranderingen, worden geklasseerd in 'Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion' (L-SIL). Matige dysplasie, ernstige dysplasie en carcinoma in situ (CIN II, CIN III en CIS) worden geklasseerd in 'High-grade Squamous Intraepithelial Lesion' (H-SIL). 3 Letsels van glandulair epitheel worden in een apart luik beschreven en zijn niet opgenomen in figuur 1 die enkel plaveiselcelletsels catalogeert. Het gebruik van het Bethesda-systeem sluit evenwel niet uit dat de graad van dysplasie of van CIN wordt toegevoegd. Deze indeling in L-SIL en H-SIL is belangrijk omdat een rechtstreekse implicatie bestaat voor het verdere beleid. 8 DE SCHRYVER A, PAS L, PELFRÈNE E, et al. Vroegtijdige opsporing van baarmoederhalskanker: gedrag, voorkeur en meningen van vrouwen. Resultaten van studies in drie Vlaamse gemeenten. Gezondheid en samenleving 1987;8: De gemiddelde screeningsgraad in het register van Vlaams-Brabant in 2000 is 41%. De hoogste screeningsgraad van 51% wordt bereikt voor de leeftijdsgroep van 31 tot 35 jaar, de laagste screeningsgraad van 32% voor de leeftijdsgroep van 61 tot 65 jaar. Provincie Vlaams-Brabant: Baarmoederhalskankerscreening: databank: jaarverslag stuurgroep 23, maart VAN HAL G, PUTZEYS T, PSZENINCKO J, WEYLER J. Overscreening for cervical cancer in Flanders (Belgium). Eur J Gen Pract 1998;4: ARBYN M, VAN OYEN H. Cervical cancer screening in Belgium. Eur J Cancer 2000;36: VRIND 2000 (Vlaamse Regionale Indicatoren), 277

4 Ondanks de vrij hoge dekkingsgraad door opportunistische screening bij de doelgroep blijft het effect op de mortaliteit in België gering 12. Dit kan worden verklaard door onvoldoende deelname van ouderen 13, 14, onvoldoende opvolging van de afwijkingen 15, 16 en gestegen prevalentie van de risicofactoren zoals verhoogde seksuele promiscuïteit, eerste seksuele ervaring op jongere leeftijd en verhoogd risico op infecties met het Human Papilloma-virus (HPV) 17. Bovendien is de kwaliteit van de uitstrijkjes een essentiële factor in het screeningsproces. Daarom is het geven van feedback over de kwaliteit van de uitstrijkjes belangrijk 18, 19. En ten slotte bemoeilijkt het groot aantal laboratoria voor cytologie in België de registratie en de opvolging van afwijkende uitstrijkjes 20. Bij de groep gescreenden zijn er te veel patiënten met cytologische afwijkingen die niet de correcte opvolging krijgen 15 : enerzijds ontstaat een overbehandeling van spontaan regresserende aandoeningen omdat men al op jonge leeftijd veel screent en snel behandelt, anderzijds evolueert een aantal patiënten met cytologische afwijkingen naar invasieve letsels omdat er onvoldoende opvolging gebeurt van de pre-invasieve letsels 21. Deze aanbeveling wil Europese en landelijke interdisciplinaire richtlijnen concretiseren voor Vlaamse huisartsen. Cervixkankerscreening In 1995 lanceerde de Europese Commissie het programma 'Europa tegen Kanker' met de tien punten van de Europese kankercode in verband met primaire en secundaire preventie van kanker 22. Programmapunt negen bepaalt: "Laat regelmatig een cervixuitstrijkje maken. Neem deel aan georganiseerde screeningsprogramma's voor cervixkanker". 12 WIV (Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid), NIS (Nationaal Instituut voor Statistieken), Gezondsheidsinterview, Brussel, 1997: de telefonische enquête rapporteert een screeningsgraad in Vlaanderen van 85 à 90%. European Journal of Cancer Prevention 1997;6: Het vijfjaarrapport baarmoederhalskankerscreening in Vlaams-Brabant meldt voor de provincie een globale screeningsgraad van ongeveer 40%; in een aantal faciliteitengemeenten rond het hoofdstedelijk gewest bedraagt de geregistreerde screeningsgraad minder dan 15%, terwijl in een aantal gemeenten rond Leuven de geregistreerde screeningsgraad hoger ligt dan 70%. VAN BALLEGOOIJEN M, VAN DEN AKKER-VAN MARLE E, PATNICK J, et al. Overview of important cervical cancer screening process values in EU-countries, and tentative predictions of the corresponding effectiveness and cost-effectiveness. Eur J Cancer 2000,36: DE SCHRYVER A, PAS L, PELFRÈNE E, et al. Vroegtijdige opsporing van baarmoederhalskanker: gedrag, voorkeur en meningen van vrouwen. Resultaten van studies in drie Vlaamse gemeenten. Gezondheid en samenleving 1987;8: De gemiddelde screeningsgraad in het register van Vlaams-Brabant in 2000 is 41%. De hoogste screeningsgraad van 51% wordt bereikt voor de leeftijdsgroep van 31 tot 35 jaar, de laagste screeningsgraad van 32% voor de leeftijdsgroep van 61 tot 65 jaar. Provincie Vlaams-Brabant: Baarmoederhalskankerscreening: databank: jaarverslag stuurgroep 23, maart ANDERSSON-ELLSTROM A, SEIDAL T, GRANNAS M, HAGMAR B. The pap-smear history of women with invasive cervical squamous carcinoma. A case-control study from Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79: In Engeland bleek ongeveer 15% van de gevallen van invasieve cervixkanker gepaard te gaan met het niet uitvoeren van diagnostische en therapeutische handelingen na een gekend afwijkend uitstrijkje. CHAMBERLAIN J. Failures of the cervical cytology programme. BMJ 1984;289: ARBYN M, AELVOET W. Trendanalyse van de sterfte te wijten aan baarmoederhalskanker in het Vlaamse Gewest ( ). Gezondheidsindicatoren 1998, Vlaamse Gemeenschap. 18 In een korte interventie (minder dan één uur) werd feedback gegeven over de kwaliteit van afname en werden binnen de groep problemen met de afname besproken. Deze interventie resulteerde in een stijging van 78% naar 85% van het aantal uitstrijkjes met endocervicale cellen. NORTON P, SHAW PA, MURRAY MA. Quality improvement in family practice. Program for PAP smears. Can Fam Physician 1997;43: BUNTINX F, KNOTTNERUS JA, CREBOLDER HF, ESSED GG, SCHOUTEN H, SEGERS T. Does feedback improve the quality of cervical smears? A randomised controlled trial. Br J Gen Pract 1993;43: BOURGAIN C, DE GROOF V, DRIJKONINGEN V. Naar een uniforme verslaggeving van de cervicale/ vaginale cytologische diagnose gebaseerd op het Bethesdasysteem. Brochure gerealiseerd door de Werkgroep Uniformering van Cervixcytologie (WUCC) en voorgesteld op het Congres van de Belgische Vereniging van Klinische Cytologie. Aalst: WUCC, 8 juni ARBYN M, ALBERTYN A, DE GROOF V. Consensus omtrent follow-up adviezen bij cytologische screening naar baarmoederhalskanker. Tijdschr Geneeskd 1996;52: Europese kankercode: Europa tegen kanker. Editie voor België, Nederlandstalig. Brussel: EGKS-EG-EGA, 1995: juli 2002; 31(6) Huisarts Nu

5 In het Vlaamse programma Baarmoederhalskankerscreening worden de richtlijnen van het programma 'Europa tegen Kanker' van de Europese Unie gevolgd. Dit programma richt zich minimaal tot vrouwen van 35 tot 55 jaar en maximaal tot vrouwen van 25 tot 64 jaar. Men nodigt deze vrouwen uit voor screening met een interval van drie tot vijf jaar afhankelijk van de middelen van ieder land. In de eerste plaats worden de vrouwen beoogd die nog niet werden gescreend en die voornamelijk tot oudere en/ of kansarme groepen behoren. Men hoopt globaal 85% van de doelgroep te bereiken. De 'coverage' kan worden geoptimaliseerd door een doorgedreven centrale registratie van uitstrijkjes. Koppeling van een dergelijk register aan populatiebestanden van het Rijksregister laat toe om non-responders of vrouwen die aan een nieuw uitstrijkje toe zijn, gericht uit te nodigen (call-recallsysteem). Ook kunnen op deze manier vrouwen met een abnormaal uitstrijkje die geen gevolg gaven aan verder onderzoek of behandeling, worden geïdentificeerd en aangespoord tot de nodige interventie 23, 24. Deze nieuwe strategie zou moeten leiden tot de reductie van de oorzaakspecifieke mortaliteit met 15 tot 20% na vijf tot tien jaar 25. De overkoepelende Vlaamse Stuurgroep Cervixkankeropsporing heeft in 1996 beslist om vanaf dan de Bethesdaclassificatie voor cervixcytologie als referentie te hanteren en om voor heel Vlaanderen de driejaarlijkse screening aan te houden voor vrouwen uit de leeftijdsgroep van 25 tot en met 64 jaar 26. De concrete organisatie van het uitnodigingssysteem wordt aan de provincies toevertrouwd. Incidentie en mortaliteit van cervixkanker In België maakt cervixkanker voor 4,3% deel uit van de nieuwe kankers bij vrouwen en staat na borst-, colon-, ovariumen rectumkanker op de vijfde plaats gerangschikt 27. In Canada, Zweden en Nederland daarentegen komt cervixkanker niet meer voor in de top tien van de kankers bij vrouwen 28. Volgens gegevens van de Wereldgezondheidsorganisatie is cervixkanker na borstkanker wereldwijd de meest frequente kanker bij vrouwen. Jaarlijks worden nieuwe gevallen geregistreerd. Pathofysiologie Meer dan 90% van de plaveiselceltumoren van de cervix ontstaat ter hoogte van het metaplastische epitheel van de overgangzone. Daarom is het belangrijk dat cellen uit de overgangszone (metaplastische en/ of cilindrische cellen) naast plaveiselepitheelcellen in het uitstrijkje terug te vinden zijn (bijlage 3) 29. Het zien alleen van de overgangszone 23 In Engeland bleek ongeveer 15% van de gevallen van invasieve cervixkanker gepaard te gaan met het niet uitvoeren van diagnostische en therapeutische handelingen na een gekend afwijkend uitstrijkje. CHAMBERLAIN J. Failures of the cervical cytology programme. BMJ 1984;289: ARBYN M, AELVOET W. Trendanalyse van de sterfte te wijten aan baarmoederhalskanker in het Vlaamse Gewest ( ). Gezondheidsindicatoren 1998, Vlaamse Gemeenschap. CHAMBERLAIN J. Failures of the cervical cytology programme. BMJ 1984;289: COLEMAN D, DAY N, DOUGLAS G, FARMERY E, LYNGE E, PHILIP J, SEGNAN N. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Europe against cancer programme. Eur J Cancer 1993;29A(Suppl4):S1-38. LAARA E, DAY N, HAKAMA M. Trends in mortality from cervical cancer in the nordic countries associated with organised programmes. Lancet 1987;1: LUFF RD. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: report of the 1991 Bethesda workshop. The Bethesda System Editorial Committee. Hum Pathol 1992;23: In 1990 telde men in de Europese Unie nieuwe gevallen van cervixkanker met een incidentie van 13,86 per vrouwen. In 1990 registreerde het Nationaal Kankerregister van België 782 nieuwe gevallen van cervixkanker. In de periode was de incidentie 15,4 per vrouwen per jaar. In 1995 registreerde het Nationaal Kankerregister van België 659 nieuwe baarmoederhalskankers. In de periode was de incidentie van cervixkanker in België 13,1 per vrouwen per jaar. In 1994 overleden in België 181 vrouwen aan cervixkanker. Het Limburgs Kankerregister (LIKAR) registreerde in de periode tien invasieve cervixcarcinomen en 7,4 carcinoma's in situ per vrouwen per jaar. Het totale aantal gynaecologische kankers in de LIKAR-registratie is vergelijkbaar met de registratie in het Nationale Kankerregister de jaren daarvoor. 28 De hoogste incidentie van cervixkanker wordt tegenwoordig in Portugal geregistreerd met 19 kankers per vrouwen (1995); de laagste in Luxemburg met 4 per De mortaliteit is het hoogste in Denemarken, Oostenrijk en Portugal met 6 à 7 per per jaar en het laagste in Luxemburg en Finland met ongeveer 1 per België: incidentie: 13/ , sterfte: 3 à 4 / ( International Agency for Research on Cancer: Cancer Incidence Data Bases, EUCAN,1995, GLOBOCAN, 1998). 29 BUNTINX F, BOON ME, BECK S, KNOTTNERUS JA, ESSED GGM. Comparison of cytobrush sampling, spatula sampling and combined cytobrush-spatula sampling of the uterine cervix. Acta Cytol 1991;35:

6 is weinig betrouwbaar en daarom is het van belang steeds met aangepaste techniek het uitstrijkje te nemen 30. Cervixkanker wordt altijd voorafgegaan door een HPV-infectie van een hoogrisicotype dat persisteert. Zonder persisterende HPV-infectie ontwikkelt zich geen cervixkanker 31, 32. Evolutie van HPV-infectie naar cervixkanker De mucosale HPV-typen worden onderverdeeld in hoogrisicotypen (hrhpv-typen) en laagrisico- of niet-oncogene typen (lrhpv-typen). De laagrisico-hpv-typen spelen enkel een pathogenetische rol in het ontstaan van CIN1- en CIN2-letsels. In cervixkanker en CIN3 worden in 99,7 % van de gevallen hrhpv-typen aangetroffen 33. Progressie van CIN-afwijkingen treedt alleen op wanneer hoogrisico-hpv persisteert in het cervixepitheel (zie figuur 2) 31, 32. Uit follow-up onderzoeken blijkt dat 70 tot 80% van de vrouwen met een cytologisch normaal uitstrijkje het virus binnen het jaar na de infectie heeft opgeruimd. Bij 20% van de geïnfecteerde vrouwen ontstaan CIN-afwijkingen. Van de vrouwen met CIN-afwijkingen kan het overgrote deel het virus alsnog opruimen. Daarbij verdwijnt vervolgens ook de CIN-afwijking. Persistentie van het virus is een noodzakelijke voorwaarde om via progressie te leiden tot cervixkanker. De lange periode (gemiddeld dertien jaar) die ligt tussen het ontstaan van de CIN-afwijking en cervixkanker, wijst erop dat naast infectie met hrhpv en immunologische factoren, additionele veranderingen in de geïnfecteerde cel moeten plaatsvinden 32. Evolutie van HPV-infectie en SIL Tussen 7 à 50% van de tieners wordt met HPV besmet bij het begin van de seksuele activiteit 34. Meer dan 80% van de besmettingen betreffen transiënte infecties die gemiddeld binnen de acht maanden verdwijnen. De prevalentie van cytologische afwijkingen in associatie met de aanwezigheid Figuur 2: Model van HPV-infectie en pathogenese van baarmoederhalskanker. 30 APPELMANS CLM, BRUINSMA M, COLLETTE C, VAN WEEL C, GEIJER RMM. NHG-Standaard Cervixuitstrijken (eerste herziening). Huisarts Wet 1996;39: MEIJER CJLM, ROZENDAAL L, VOORHORST FJ, et al. Humaan papillomavirus en screening op baarmoederhalskanker: stand van zaken en mogelijkheden. Tijdschr Geneesk 2000;144: WALBOOMERS JMM, MEIJER CJLM, STEENBERGEN RDM, et al. Humaan papillomavirus en het ontstaan van baarmoederhalskanker: concept van carcinogenese. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144: LUFF RD. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: report of the 1991 Bethesda workshop. The Bethesda System Editorial Committee. Hum Pathol 1992;23: MOSCICKI AB, PALEFSKY J, SMITH G, et al. Variability of human papillomavirus DNA testing a longitudinal cohort of young women. Obstet Gynecol 1993;82: juli 2002; 31(6) Huisarts Nu

7 van HPV daalt met de leeftijd: 5,9% in de leeftijdsgroep 20 à 24 jaar; 3,6% in de leeftijdsgroep 30 à 34 jaar en 2,6% boven de leeftijd van 34 jaar 35. HPV-infecties geven in 10% van de gevallen aanleiding tot genitale wratten, in 10% cytologische afwijkingen, in 0,55% carcinoma in situ en in 0,15% invasief carcinoma. Het HPV-type bepaalt tot welke graad de cytologische afwijking kan evolueren. Bij CIN1 komen alle HPV-types voor (zowel laagrisico- als hoogrisico-hpv), in carcinoma s enkel de hoogrisico-hpv s. Van alle CIN1-letsels evolueert 1% naar invasief carcinoma, 60% regresseert, 30% persisteert en 10% kent een progressie naar CIN3. Van de CIN2-letsels evolueert 5% naar invasief carcinoma, 40% regresseert, 40% persisteert en 20% kent progressie naar CIN3. Van de CIN3-letsels evolueert 12 tot 22% naar invasief carcinoma: 33% regresseert, de overige 50% persisteert. Bij CIN3 worden vooral hrhpv-type 16, 18 en 31 gevonden. De regressie van CIN-letsels treedt vooral op bij jonge vrouwen 35. Doelgroep De Vlaamse Stuurgroep Cervixkankerscreening geeft voor de screeningsfrequentie aan dat voor de leeftijdsgroep van 25 tot 64 jaar een screening om de drie jaar (indien geen afwijkingen werden gevonden) aan te bevelen is 36. De Taakgroep Preventie breidt deze aanbeveling als volgt uit: - herhaling van het eerste optimale uitstrijkje na één jaar om vals-negatieven te vermijden 37 ; - boven 65 jaar mag worden gestopt met screenen wanneer men over twee opeenvolgende negatieve uitstrijkjes beschikt 38. Waarom driejaarlijkse screening? Dit laat toe bij vrouwen met voorheen normale uitstrijkjes in 90,8% van de gevallen pathologie te detecteren vooraleer een evolutie tot invasief cervixcarcinoom heeft plaatsgevonden 37, 39. Jaarlijkse screening geeft een zeer beperkte winst tot 93,5%. Een beperkt aantal cervixdysplasieën heeft een zodanige snelle evolu- 35 WALBOOMERS JMM, JACOBS MV, MANOS MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189: MYERS ER, MCCRORY DC, NANDA K, et al. Mathematical model for the natural history of human papillomavirus infection and cervical carcinogenesis. Am J Epidemiol 2000;151: Om de Europese richtlijnen voor baarmoederhalskankerscreening toe te passen, heeft de Vlaamse overheid in 1994 op initiatief van minister Detiège binnen de Vlaamse Adviescommissie voor Kankerpreventie (VACK) een subcommissie opgericht: de Vlaamse Stuurgroep Cervixkankeropsporing. Dit is een werkgroep samengesteld uit universitaire en niet-universitaire anatoompathologen, cytologen, gynaecologen en huisartsen en vertegenwoordigers van de Vlaamse administratie en provincies. Binnen deze Vlaamse stuurgroep werden werkgroepen opgezet om een consensus te bereiken over uniformisatie van cervixcytologie, gestandaardiseerde follow-up adviezen voor cytologische afwijkingen en een werkgroep voor technische richtlijnen over de afname van een cervixuitstrijkje. COLEMAN D, DAY N, DOUGLAS G, FARMERY E, LYNGE E, PHILIP J, SEGNAN N. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Europe against cancer programme. Eur J Cancer 1993;29A(Suppl4):S1-38. LAARA E, DAY N, HAKAMA M. Trends in mortality from cervical cancer in the nordic countries associated with organised programmes. Lancet 1987;1: PARBOOSINGH J. Screening for cervical cancer. Canadian programmatic guidelines. Can Fam Physician 1999;45: IARC. Screening for squamous cervical cancer: duration of low risk after negative results of cervical cytology and its implication for screening policies. BMJ 1986;293: Uit recente mortaliteitsgegevens blijkt dat cervixkankersterfte voor meer dan 50% voorkomt bij vrouwen ouder dan 70 jaar die onvoldoende of nooit hebben deelgenomen aan screening. GIARD RW, COEBERGH JW. Population screening for cervical cancer; eventual gain not expected to increase by testing for papillomavirus. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144: Anderzijds blijkt uit meerdere onderzoeken dat vrouwen die reeds lang deelnemen aan screening, weinig of geen kans lopen op nieuwe afwijkingen na de leeftijd van 55 à 60 jaar. VAN WIJNGAARDEN WJ, DUNCAN ID. Rationale for stopping cervical screening in women over 50. BMJ 1993;306: HABBEMA JDF, LUBBE JTN, VAN AGT HME, et al. Kosten en effecten van bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker. Rotterdam: Erasmusuniversiteit, Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Faculteit der Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, VAN HAL G. Aspecten van de gezondheidszorg in Vlaanderen met betrekking tot baarmoederhals- en borstkankerscreening. Antwerpen: UIA, 1999: WUCC (BOURGAIN C, DE GROOF V, DRIJKONINGEN V). Naar een uniforme verslaggeving van de cervicale/ vaginale cytologische diagnose gebaseerd op het Bethesda-systeem. Brochure gerealiseerd door de Werkgroep Uniformering van Cervixcytologie (WUCC) en voorgesteld op het Congres van de Belgische Vereniging van Klinische Cytologie, Aalst 8 juni Europese kankercode: Europa tegen kanker. Editie voor België-Nederlandstalig. Brussel: EGKS-EG-EGA, 1995:35-8. ARBYN M, AELVOET W. Trendanalyse van de sterfte te wijten aan baarmoederhalskanker in het Vlaamse Gewest ( ). Gezondheidsindicatoren 1998, Vlaamse Gemeenschap. CHAMBERLAIN J, Failures of the cervical cytology programme. BMJ 1984;289:

8 tie van negatief uitstrijkje (of vals-negatief screeningsresultaat) naar invasief carcinoma dat zij aan ieder realistisch screeningsschema ontsnappen. Dit zijn de echte intervalkankers. Risicofactoren HIV-infectie noopt tot frequentere screening. Leeftijd, lage socio-economische klasse, promiscuïteit van de vrouw of van haar partner, de aanwezigheid van HPV zijn risicofactoren die geen korter screeningsinterval vereisen. - Leeftijd 40 : de meeste aandacht dient te gaan naar vrouwen boven de 30 jaar. In deze leeftijdsgroep komt 84% van de invasieve cervixkankers voor. Vele vrouwen, voornamelijk uit de sociaal zwakkere groepen, hebben op deze leeftijd nog geen enkel uitstrijkje gehad Promiscuïteit 42 : vrouwen met wisselende partners of vrouwen van wie de partner wisselende partners heeft, lopen een verhoogd risico op het ontstaan van cervixkanker door besmetting met het Human Papilloma-virus (HPV). Het is noodzakelijk hierbij praktische richtlijnen te verstrekken over goede seksuele hygiëne en barrièremethodes: het condoom vermindert het risico op HPV-infecties, condylomata, cervixkanker en andere seksueel overdraagbare aandoeningen (zie bijlage 4). - Lage socio-economische klasse: mortaliteitstatistieken voor cervixkanker tonen een duidelijke relatie met de sociale klasse waarin de vrouw zich bevindt. Vrouwen uit de laagste sociale bevolkingsgroepen overlijden driemaal vaker aan deze ziekte dan vrouwen uit de meer begoede bevolkingslagen. Het aanbieden van screening door de huisarts is zeker voor deze bevolkingsgroep essentieel. De huisarts is voor hen immers de belangrijkste toegangspoort tot de gezondheidszorg. - HIV-infectie: er is een fulminanter verloop van dysplasie naar cervixkanker bij HIV-geïnfecteerden. De meeste consensussen bevelen jaarlijkse screening aan (zie bijlage 4). - HPV-infectie: recente case-control- en cohortstudies tonen een zeer sterk verband (relatief risico of odds ratio groter dan 10 tot 100) tussen cervixkanker en HPV-infectie. In bijna 100% van de cervixkankers wordt HPV16/18 gedetecteerd (zie bijlage 5) Cohortfenomenen: vrouwen geboren na 1960 lopen meer risico om cervixkanker te krijgen dan de vorige generatie, waarschijnlijk omwille van een verhoogde kans op HPV-infectie Studies tonen aan dat meer dan de helft van de uitstrijkjes wordt gemaakt bij vrouwen jonger dan 35 jaar, bij wie slechts 16% van de invasieve kankers voorkomt. De overscreening in deze leeftijdsgroep heeft waarschijnlijk te maken met uitstrijkjes gekoppeld aan pil- en zwangerschapscontroles. Dit leidt tot grotere aantallen uitstrijkjes met een laaggradige afwijking waarvan een aantal spontaan kunnen en zullen regresseren. Te invasieve behandeling van dergelijke afwijkingen veroorzaakt ongerustheid en angst bij de patiënte en heeft weinig effect op de mortaliteit van baarmoederhalskanker. EBBENS EH, VAN NUNEN M, METSEMAKERS JF. Preventieve cervixcytologie door de huisarts. Medisch Contact 1987;27: DE SCHRYVER A, PAS L, PELFRÈNE E, et al. Vroegtijdige opsporing van baarmoederhalskanker: gedrag, voorkeur en meningen van vrouwen. Resultaten van studies in drie Vlaamse gemeenten. Gezondheid en Samenleving 1987;8: ANDERSSON-ELLSTROM A, SEIDAL T, GRANNAS M, HAGMAR B. The pap-smear history of women with invasive cervical squamous carcinoma. A case-control study from Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79: Uit recente mortaliteitsgegevens blijkt dat cervixkankersterfte voor meer dan 50% voorkomt bij vrouwen ouder dan 70 jaar die onvoldoende of nooit hebben deelgenomen aan screening. GIARD RW, COEBERGH JW. Population screening for cervical cancer; eventual gain not expected to increase by testing for papillomavirus. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144: Anderzijds blijkt uit meerdere onderzoeken dat vrouwen die reeds lang deelnemen aan screening weinig of geen kans lopen op nieuwe afwijkingen na de leeftijd van 55 à 60 jaar. VAN WIJNGAARDEN WJ, DUNCAN ID. Rationale for stopping cervical screening in women over 50. BMJ 1993;306: HABBEMA JDF, LUBBE JTN, VAN AGT HME, et al. Kosten en effecten van bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker. Rotterdam: Erasmusuniversiteit, Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Faculteit der Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, VAN HAL G. Aspecten van de gezondheidszorg in Vlaanderen met betrekking tot baarmoederhals- en borstkankerscreening. Antwerpen: UIA, 1999: BRINTON LA, HAMMAN RF, HUGGINS GR, et al. Sexual and reproductive risk factors for invasive squamous cell cervical cancer. J Natl Cancer Inst 1987;79: LA VECCHIA C, FRANSESCHI A, DECARLI A, et al. Sexual factors, veneral diseases, and the risk of intra-epithelial and invasive cervical neoplasia. Cancer 1986;58: WALBOOMERS JMM, MEIJER CJLM, STEENBERGEN RDM, et al. Humaan papillomavirus en het ontstaan van baarmoederhalskanker: concept van carcinogenese. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144: ARBYN M, AELVOET W. Trendanalyse van de sterfte te wijten aan baarmoederhalskanker in het Vlaamse Gewest ( ). Gezondheidsindicatoren 1998, Vlaamse Gemeenschap. 282 juli 2002; 31(6) Huisarts Nu

9 Bij wie een uitstrijkje aanbevelen? Om een groter rendement te halen uit goed dossierbeheer moet een dossierrubriek de screeningsstatus vermelden met de datum van het laatste uitstrijkje, de datum van het volgende uitstrijkje, eventuele verwijzing, eventuele hysterectomie in de voorgeschiedenis. Bij vrouwen met een Globaal Medisch Dossier (GMD) is het wenselijk dat deze rubriek ook steeds wordt ingevuld. Bij vrouwen met dossiergegevens over uitstrijkjes wordt voor eventuele driejaarlijkse herhaling een protocolcontrole uitgevoerd van het laatste uitstrijkje. Zoals in de follow-up adviezen aangegeven, wordt bovendien in geval van kwaliteitsgebreken of cytologische afwijkingen van het vorige uitstrijkje, een vervroegd herhalingsuitstrijkje gemaakt (zie tabel: Beleidsadvies). Bij vrouwen zonder dossiergegevens over uitstrijkjes moet navraag worden gedaan naar de screeningsstatus van de patiënte (informeer naar eventueel onderzoek bij de gynaecoloog) en biedt men screening aan indien het vorige uitstrijkje drie jaar of langer geleden is. Vrouwen met een lagere socio-economische status, 50-plussers en migranten zijn de belangrijkste niet-gescreenden. De huisarts moet deze risicogroepen actief preventie aanbieden. Dit vraagt meer inzet, meer tijd en betere informatieverstrekking (er kan worden overwogen om een brochure over het onderzoek aan de patiënte mee te geven) 45. Patiënteninformatie De patiënte dient te worden ingelicht over de uitvoering van het onderzoek, het doel van het uitstrijkje en het mogelijke vervolg bij eventuele afwijkingen. Er wordt uitgelegd dat een uitstrijkje soms moet worden overgedaan als gevolg van technische onbeoordeelbaarheid zonder dat daarbij sprake is van verdachte letsels. Er wordt een formele afspraak gemaakt met betrekking tot het tijdstip en de wijze van mededeling van de onderzoeksuitslag. Indien een herhalingsuitstrijkje, een ander bijkomend onderzoek of verwijzing naar de gynaecoloog nodig is, zal de arts zelf het nodige doen om dit met zijn patiënte af te spreken. Het onderzoek Contra-indicaties voor een screeningsuitstrijkje 46 Absolute (blijvende) contra-indicaties - Totale hysterectomie Na totale hysterectomie voor goedaardige aandoeningen (bijlage 6) worden geen screeningsuitstrijkjes meer afgenomen. Na totale hysterectomie omwille van cervicale neoplasie wordt de indicatie van follow-up cytologie (of ander onderzoek) individueel bepaald. - Macroscopisch verdacht letstel Bij macroscopisch verdachte afwijkingen van het cervixepitheel (onder andere onregelmatig verheven letsel met ulceratie bedekt met bloederig of necrotisch materiaal) wordt geen uitstrijkje afgenomen maar wordt verwezen naar een gynaecoloog voor biopsie onder colposcopische controle. Tijdelijke contra-indicaties Gezien de mogelijke interpretatieproblemen voor de cytoloog wordt in volgende omstandigheden geopteerd om het uitstrijkje uit te stellen tot een gunstiger moment 47 : - Bij menstruatie of dervings- of doorbraakbloedingen; - In geval van vaginale ontsteking/ infectie: de aanwezigheid van overtollig bloed en/ of ontstekingscellen verhindert dat de cytoloog een duidelijk zicht krijgt op de epitheelcellen. Hierdoor kan eventuele pathologie worden gemaskeerd en de sensibiliteit van de screeningstest verlaagd. - Bij ernstige genitale atrofie (menopauze): hierbij loopt men tijdens de staalafname met de CYTOBRUSH het risico een endocervicale bloeding uit te lokken. Eerst wordt een korte hormonale substitutietherapie aanbevolen. Interpretatie van een uitstrijkje met uitgesproken atrofie is op zich trouwens moeilijk. - Tijdens de zwangerschap, postpartum (zes maanden) en lactatie (zes maanden na beëindigen van borstvoeding): bij zwangere of lacterende vrouwen wordt geen uitstrijk 45 De informatiebrochure van de Vlaamse Liga tegen Kanker (VLK) over baarmoederhalskanker is geschikt om mee te geven aan patiënten. 46 ALBERTYN G, ARBYN M, BOURGAIN C, et al. Technische richtlijnen over de afname van een cervixuitstrijkje: Eindverslag van de Werkgroep Sampling. Brussel: WIV, 18 mei APPELMANS CLM, BRUINSMA M, COLLETTE C, VAN WEEL C, GEIJER RMM. NHG-Standaard Cervixuitstrijken (eerste herziening). Huisarts Wet 1996;39: De verschillende werkgroepen binnen de Vlaamse Stuurgroep hebben over uitstellen van screening omwille van zwangerschap, lactatie en postpartum verschillende termijnen geadviseerd (drie respectievelijk zes maanden). De Taakgroep Preventie meent dat het beter is om pas zes maanden na beëindiging van zwangerschap en/ of lactatie te screenen. Argumentatie hiervoor is dat de kans om een cervixkanker te missen op drie maanden vrijwel nihil is. De kans op vals-positieve resultaten door snelle screening na zwangerschap is echter groot. Vals-positieve resultaten kunnen de patiënten afschrikken om zich in de toekomst nog te laten onderzoeken. 283

10 genomen; de screening wordt uitgesteld tot zes maanden na de zwangerschap of borstvoeding. Achtergrond hiervan is de gestoorde cytologie tijdens zwangerschap en lactatie waarvan de uitslag bijna geen behandelingsconsequenties heeft. - Bij recent gebruik van ontsmettingscrème of -vloeistof, glijmiddel, vaginale medicatie (minder dan 48 uren voordien), vaginale douche (minder dan 24 uren voordien), voorafgaande colposcopie met azijnzuur (minder dan 24 uren vooraf). - Ingeval het vorige uitstrijkje minder dan drie maanden geleden heeft plaatsgevonden: na een uitstrijk heeft het cervicale epitheel minimaal zes weken nodig om te regenereren. Het is daarom aanbevolen minstens drie à vier maanden te wachten om een controle-uitstrijkje te maken om vals-negatieve resultaten te vermijden. - Wanneer cervixchirurgie minder dan drie maanden geleden heeft plaatsgevonden: reparatieve veranderingen aanleiding kunnen geven tot vals-positieve resultaten. - Bij radiotherapie: cytologische afwijkingen na bestraling zijn de eerste maanden het meest uitgesproken maar meestal gaat men ook belangrijke blijvende afwijkingen zien. Het is belangrijk om dit ook na jaren op het aanvraagformulier te vermelden. Praktijkbelasting In een Vlaamse huisartsenpraktijk met duizend patiënten kan men berekenen dat op basis van de huidige Vlaamse screeningsadviezen gemiddeld honderd uitstrijkjes per jaar moeten worden afgenomen 48 : driejaarlijkse screening voor de leeftijd van 25 tot 64 jaar, geen screening bij vrouwen met hysterectomie voor goedaardige aandoeningen, extra controle één jaar na het eerste uitstrijkje, controle van cytologische afwijkingen 49 (2,3 per duizend patiënten per jaar) en controle na één jaar van 20% suboptimale uitstrijkjes wegens afwezigheid van endocervicale cellen of technische tekortkomingen. Artsen die per jaar gemiddeld vijftig tot honderd uitstrijkjes afnemen, scoren het best qua afnamekwaliteit 50. Technische aspecten Voorbereiding van het uitstrijkje De onderzoekstafel is het best uitgerust voor gynaecologisch onderzoek. Alle materiaal dient binnen handbereik klaar te liggen zodat de tijdsspanne tussen afname en fixatie zo kort mogelijk wordt gehouden. Het te voorziene materiaal bestaat uit: - lichtbron, - specula (in verschillende maten), - handschoenen, - objectglaasjes: op matte strook vóór de afname de naam van de patiënte noteren, - tampontang met gaasjes voor wegname van eventueel overvloedig slijm, - atraumatische tang, - afnamemateriaal: spatel en endocervicaal borsteltje (CYTOBRUSH ) of endocervicale kwast (CERVEX-BRUSH ), - fixatiemateriaal: spraybus, alcoholoplossing. Het inbrengen van het speculum Het inbrengen van het speculum verloopt in de meeste gevallen vrij vlot zelfs zonder glijmiddel. Indien toch een glijmiddel nodig blijkt, is warm water nog het best. Na het spreiden van de labia wordt het gesloten speculum onder een hoek van 45 naar achter-onder ingebracht. Een lichte druk in dorsale richting helpt irritatie van de urethra te vermijden. Wanneer het speculum ongeveer één derde is ingebracht, draait de onderzoeker het om tot het horizontaal ligt. Tegelijkertijd schuift hij/ zij het speculum volledig naar binnen. Daarna draait hij/ zij het speculum open en zoekt de hals op. De afnametechniek Courant worden twee afnametechnieken in de praktijk toegepast: dubbele afname met gecombineerde spatel van AYRE en endocervicale afname met CYTOBRUSH ; afnametechniek met CERVEX-BRUSH (het blauwwitte kwastje). 48 In een Nederlandse normpraktijk moeten jaarlijks ongeveer 120 uitstrijkjes worden afgenomen: vijfjaarlijkse screening voor de leeftijd van 30 tot 60 jaar met vervroegde controle bij cytologische afwijkingen of technische tekortkomingen in het uitstrijkje. DRENTHEN AJM, VAN ESSEN GA. Selecteren - Het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. Bijblijven 2000;16: BUNTINX F, HEYRMAN J, BUELLENS J, VANKRUNKELSVEN P, et al. De behoefte aan huisartsen in België. Leuven: Academisch Centrum voor Huisartsgeneeskunde, KU Leuven, 1995: BUNTINX F. De afnamekwaliteit van cervixuitstrijkjes. Amsterdam: Thesis Publishers, 1992: juli 2002; 31(6) Huisarts Nu

11 Dubbele afname De volgorde bij dubbele afname is van belang: de exocervicale afname met spatel dient eerst te gebeuren omdat tijdens de endocervicale afname met de CYTOBRUSH gemakkelijk een lichte bloeding ontstaat. - Spatelafname: de spatel heeft een breed, stomp en een smal, scherp uiteinde. Bij nullipara zal het smallere uiteinde worden gebruikt, bij andere vrouwen het bredere. De spatel wordt dan met de spits ter hoogte van het ostium onder zachte druk 360 rondgedraaid. Hierbij moet de handgreep ten minste eenmaal worden veranderd. Met de spits wordt het ostium afgeschraapt en met het minder uitstekende deel het vlak van de portio. Bij een ectropion wordt ook de buitenrand van de portio afgeschraapt. Een goed uitstrijkje met de spatel moet met een glijbeweging in de lengterichting van het glaasje worden uitgestreken. Het uitstrijkje op het draagglaasje moet met een spray, loodrecht op twintig centimeter afstand, of door onderdompeling in een alcoholoplossing binnen de vijf seconden worden gefixeerd. - CYTOBRUSH -afname: het borsteltje voor afname wordt voor twee derde in het endocervicale kanaal gebracht en zachtjes (maximaal ) gedraaid. Een volledige cirkelbeweging zoals bij de spatelafname is niet nodig omdat de borstelharen met de volledige omtrek van het endocervicale kanaal in contact komen. Draaiing over een grotere hoek verhoogt trouwens de kans op celbeschadiging en op endocervicale bloeding. De CYTOBRUSH wordt onmiddellijk afgerold (en niet geveegd). Hierbij mogen de cellen niet worden platgedrukt en mag men nooit tweemaal over dezelfde plaats rollen en niet te hard drukken. Binnen de vijf seconden wordt gefixeerd. Indien de dubbele afname op één glaasje wordt afgestreken, doet men eerst een staalname en legt men daarna de spatel even opzij (het gevaar van uitdroging is kleiner wanneer het celmateriaal samen met het mucus in contact blijft met het uitstrijkinstrument). Vervolgens wordt de staalname met CYTOBRUSH gedaan. Het borsteltje wordt nadien afgerold op het buitenste een derde van het objectglaasje. De spatel zal daarna zo snel mogelijk afgestreken worden op het middelste derde. Beiden worden samen gefixeerd. Afname met de CERVEX-BRUSH Bij de afname met de CERVEX-BRUSH wordt tegelijkertijd een endocervicale afname - met behulp van de lange haren - en een exocervicale afname - met de korte haren - gerealiseerd 51. De lange haren worden endocervicaal ingebracht, de steel van de kwast wordt onder lichte druk 5 x 360 rechtsom rondgedraaid in de cervixmond. Het celmateriaal wordt vervolgens gelijkmatig en niet te dik over het objectglaasje uitgestreken en snel gefixeerd. Ayre's spatula Extended-tip spatula Cytobrush Voorkeur en gebruiksomstandigheden De beste technische detectieresultaten van cytologische afwijkingen worden behaald met het gebruik van de combinatie van een spatel met CYTOBRUSH of van CERVEX-BRUSH. Deze technieken dienen dan ook bij voorkeur te worden toegepast 52, 53. Het eindverslag van de werkgroep Sampling van de Vlaamse koepel Cervixscreening rapporteert in een uitgebreide meta-analyse de vergelijking in kwaliteit tussen uitstrijkjes met gecombineerde afname en uitstrijkjes met CERVEX-BRUSH FERRIS DG, DERREY MM, ELLIS KE, PETRY LJ, VOXNAES J, BEATIE RT. The optimal technique for obtaining a Papanicolaou smear with the cervex-brush. J Fam Pract 1992;34: BUNTINX F, BROUWERS M. Relation between sampling device and detection of abnormality in cervical smears: a meta-analysis of randomised and quasirandomised studies. BMJ 1996;313: De NHG-standaard rapporteert dat het percentage representatieve uitstrijken bij gebruik van de combinatie CYTOBRUSH -spatel 97,5% bedraagt, bij gebruik van CERVEX-BRUSH 90%. APPELMANS CLM, BRUINSMA M, COLLETTE C, VAN WEEL C, GEIJER RMM. NHG-Standaard: Cervixuitstrijken (eerste herziening). Huisarts Wet 1996;39: ARBYN M, BOURGAIN C, BUNTINX F. Flemish guidelines for preparation of adequate PAP smears. Vienna: Conference on screening of early detection of cancer. Development of a European strategy,

12 De conclusie van deze studie is dat er geen voorkeur kan worden uitgesproken en dat het labo of de clinicus zelf zijn keuze moet maken. Het endocervicale borsteltje (CYTOBRUSH ) kan wel aanleiding geven tot een zeer beperkte bloeding die doorgaans nauwelijks of geen last berokkent. In geval van een gemakkelijk bloedende cervix en van zwangerschap (enkel in follow-up volgens deze aanbeveling) wordt daarom best de CERVEX-BRUSH gebruikt. Na chirurgische ingrepen op de cervix, bij postmenopauzale vrouwen en bij follow-up van glandulaire letsels is het dikwijls beter de CYTOBRUSH te gebruiken om endocervicale cellen te bekomen en verdient de combinatiemethode met spatel en CYTOBRUSH dus de voorkeur. Het beste moment om een uitstrijkje af te nemen is tussen de zevende en de vijftiende dag van de menstruele cyclus (om cytolyse te voorkomen). Te veel rode bloedcellen (door te harde druk bij afname) verstoren de cytologische interpretatie. Endocervicale cellen kunnen postmenopauzaal moeilijker te bekomen zijn omwille van het naar binnen opschuiven van de overgangszone. Men kan dan bijvoorbeeld gedurende één week lokaal oestrogenen geven aan patiënten met klinische aanwijzingen van atrofie of atrofie gevonden bij een vorig uitstrijkje. Cervixcytologie Cytologische interpretatie Een kritisch aspect voor kwaliteitsverzekering is de beoordeling van het uitstrijkje in het labo. De mededeling aan de arts moet toelaten dat de veranderingen in het uitstrijkje juist begrepen worden. Belangrijk hierbij is dat de differentiële diagnose op een eenduidige manier kan worden gesteld: - binnen de normale grenzen; - goedaardige veranderingen: reactief (bijvoorbeeld infectie) of reparatief proces; - epitheelafwijkingen (onder andere pre-invasieve neoplasie, carcinoma in situ (CIS) en invasieve carcinomen van zowel het plaveisel als het glandulair epitheel); - niet-epitheliale afwijkingen: onder andere lymfoom, sarcoom. Moderne indelingen Eenvormigheid in de nomenclatuur is absoluut noodzakelijk wil men een goed functionerend registratiesysteem uitbouwen. Daarom werd in 1988 in Bethesda op initiatief van het National Cancer Institute (NCI) het Bethesda-systeem ontworpen voor het protocolleren van cervico-vaginale uitstrijkjes 55. De PAPANICOLAOU-klassen werden definitief achterwege gelaten (zie blz. 277). De belangrijkste standaardelementen van het Bethesda-protocol zijn: I. Systematische beoordeling van de kwaliteit van de uitstrijkjes. II. Een beschrijvende diagnose met melding van microbiologische bevindingen, reactieve/ reparatieve veranderingen, mogelijk pre-invasieve afwijkingen van het epitheel (zowel van het plaveisel- als van het glandulair epitheel), invasieve kanker. III. Een conclusie van de diagnose in drie categorieën: normaal, goedaardige celveranderingen, neoplastische epitheliale letsels. IV. Een beleidsadvies. Beleid De cytopatholoog zal een advies voor follow-up geven dat gebaseerd is op een consensus uitgewerkt door de Werkgroep Follow-up opgericht in opdracht van de Vlaamse Stuurgroep Cervixkankeropsporing LUFF RD. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: report of the 1991 Bethesda workshop. The Bethesda System Editorial Committee. Hum Pathol 1992;23: BOURGAIN C, DE GROOFV, DRIJKONINGENV. Naar een uniforme verslaggeving van de cervicale/ vaginale cytologische diagnose gebaseerd op het Bethesda Systeem. Brochure gerealiseerd door de Werkgroep Uniformering van Cervixcytologie (WUCC) en voorgesteld op het Congres van de Belgische Vereniging van Klinische Cytologie. Aalst: WUCC, 8 juni ARBYN M, ALBERTYN A, DE GROOF V. Consensus omtrent follow-up adviezen bij cytologische screening naar baarmoederhalskanker. Tijdschr Geneeskd 1996;52: LUFF RD. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: report of the 1991 Bethesda workshop. The Bethesda System Editorial Committee. Hum Pathol 1992;23: juli 2002; 31(6) Huisarts Nu

13 Algemene beoordeling van het epitheel Normaal ASCUS (+ infectie) (+ atrofie) L-SIL (HPV, CIN-I) H-SIL (CIN-II,-III, CIS) Endometriumcellen na menopauze AGUS endocervicaal epitheel: lichte afwijkingen AGUS + infectie AGUS + atrofie AGUS (lichte atypie) endocervicale oorsprong AGUS (lichte atypie) endometriale oorsprong AGUS (sterke atypie) cellen van endometriale of endocervicale oorsprong Invasief carcinoma, plaveiselcel- of adenocarcinoma Kwaliteit Optimaal Suboptimaal Slecht Optimaal/ suboptimaal Beleid eerste uitstrijk: na 1 jaar uitstrijk na 3 jaar uitstrijk na 1 jaar uitstrijk na 3-6 maand uitstrijk na 3-6 maand (+ na anti-infectieuze behandeling) (+ oestro-proefbehandeling) uitstrijk na 3-6 maand verwijzen naar gynaecoloog: colposcopie-biopsie verwijzen naar gynaecoloog uitstrijk na 3-6 maanden behandelen; herhalen na 3-6 maanden behandelen; herhalen na 3-6 maanden herhalen na 3-6 maanden verwijzen naar gynaecoloog verwijzen naar gynaecoloog verwijzen naar gynaecoloog Tabel: Beleidsadvies. Bespreking Niet-afwijkend resultaat en optimale kwaliteit Indien dit het eerste uitstrijkje is, dient het na één jaar herhaald te worden. In andere gevallen volstaat een uitstrijkje om de drie jaar. Onvoldoende kwaliteit 57 Een uitstrijkje wordt kwalitatief onvoldoende (of slecht) bevonden wanneer het onmogelijk is de epitheelcellen te beoordelen (geen of weinig cellen, uitgedroogd staal, te bloederig of etterig). Een nieuw uitstrijkje is dan aangewezen ten vroegste na drie maanden. Wordt het uitstrijkje vroeger afgenomen, bestaat de kans dat het een vals-negatief beeld vertoont. De oppervlakkige cellaag krijgt dan niet de kans om voldoende te herstellen. De kwaliteit van het uitstrijkje is suboptimaal wanneer de interpretatie mogelijk maar minder betrouwbaar is dan bij een optimale uitstrijk (geen endocervicale cellen, te veel cytolyse). Het herhalingsadvies dat door de cytoloog wordt geformuleerd, zal dan afhankelijk zijn van het screeningsverleden van de vrouw. In principe dient het uitstrijkje herhaald te worden na één jaar in geval van hyperkeratose of afwezigheid van cellen uit de overgangszone (endocervicale of metaplastische cellen). Een suboptimaal uitstrijkje om andere redenen dient niet vervroegd te worden herhaald. Voldoende kwaliteit maar afwijkend resultaat Wordt in het uitstrijkje van voldoende kwaliteit een afwijkend resultaat gevonden, is follow-up noodzakelijk. 57 Een eerste grote studie over screeningskwaliteit en frequentie van cytologische afwijkingen bij meer dan uitstrijkjes, afgenomen in de periode in de provincies Vlaams-Brabant en Antwerpen, werd recent gepubliceerd: 0,6% van de uitstrijkjes was van slechte kwaliteit, 35,75% was suboptimaal waarvan drie vierde wegens afwezigheid van endocervicale cellen; 4% van de uitstrijkjes vertoonde cytologische afwijkingen waarvan 70% afwijkingen van het plaveiselcelepitheel en 30% glandulaire letsels. ARBYN M, BOURGAIN C, CUVELIER C, et al. The Flemish cervical cancer screening register: creation and first results. Hungary: 26th European Congress of Cytology; September ARBYN M, BOURGAIN C, CUVELIER C, et al. The Flemish cervical cancer screening register: creation and first results. Acta Cytol 1999;43:

14 Goedaardige celveranderingen In geval van hyperkeratosis is het geïndiceerd het uitstrijkje na één jaar te herhalen 58. De reden hiervoor is dat zich onder de hoornschilfers een pathologisch proces kan schuilhouden. Andere reactieve veranderingen zullen volgens het normale schema worden gecontroleerd: - squameuze metaplasie, - tubaire metaplasie, - met ontsteking geassocieerde celveranderingen, - lymfocytaire of folliculaire cervicitis, - weefselherstel, - veranderingen te wijten aan bestraling, - parakeratosis. 59, 60 Afwijkingen van de plaveiselepitheelcellen Soms worden atypische plaveiselcellen aangetroffen waarvan men niet duidelijk de betekenis kan definiëren (ASCUS). Het uitstrijkje dient daarom na drie tot zes maanden te worden herhaald. Als er in het uitstrijkje afwijkingen gezien worden aan de plaveiselcellen die overeenstemmen met een laaggradig letsel (L-SIL) is het aangewezen het uitstrijkje drie tot zes maanden later te herhalen (indien er geen regressie is, moet worden verwezen). Indien na ASCUS of L-SIL het eerste herhalingsuitstrijkje normaal is, wordt een tweede herhalingsuitstrijkje na twaalf maanden gemaakt. Is dit tweede controle-uitstrijkje normaal, dan kan men overgaan tot het normale driejaarlijkse screeningsschema. Is het eerste of tweede herhalingsuitstrijkje abnormaal, dan wordt verwezen voor colposcopie. In geval van een hooggradige afwijking aan de plaveiselcellen (H-SIL) of een plaveiselcelcarcinoom is een directe verwijzing naar de gynaecoloog noodzakelijk. 59, 60 Afwijkingen van de kliercellen Wat de afwijkingen aan de kliercellen in de uitstrijkjes betreft, is het beleid afhankelijk van de oorsprong van deze cellen. - Licht atypische endocervicale cellen van onduidelijke betekenis (AGUS, lichte atypie) moeten via een herhalingsuitstrijkje na drie tot zes maanden worden gecontroleerd (indien er geen regressie van de afwijkingen is, moet men verwijzen naar de gynaecoloog). - Indien cellen van endometriale oorsprong worden aangetroffen, is het beleid afhankelijk van de context: u premenopauzaal kunnen er om heel wat niet-maligne redenen 'normale' endometriumcellen in het uitstrijkje gevonden worden: spiraal, poliep, infectie, endometritis, hysteroscopisch onderzoek, leiomyoom van de baarmoeder, na miskraam of bevalling; u indien er premenopauzaal atypische endometriumcellen (AGUS, lichte atypie) aanwezig zijn, moet een verwijzing volgen; u postmenopauzaal is de aanwezigheid van endometriumcellen altijd abnormaal (tenzij er sprake is van hormonale substitutiebehandeling) of ze er nu al of niet atypisch uitzien: 'Normale' endometriumcellen kunnen dan afkomstig zijn van een goed gedifferentieerd endometriumcarcinoom of endometriale hyperplasie. - Indien sterke atypie (AGUS: sterke atypie) in de kliercellen van endocervicale of endometriale oorsprong wordt vastgesteld, is eveneens een verwijzing naar de gynaecoloog aangewezen. Indien ASCUS of AGUS gepaard gaat met infectie, is het van belang eerst de infectie te behandelen vooraleer men het uitstrijkje herhaalt na de gebruikelijke termijn van drie tot zes maanden. Indien ASCUS of AGUS geassocieerd is met atrofie zal men na de gebruikelijke termijn van drie tot zes maanden het uitstrijkje herhalen na hormonale behandeling met oestrogenen (lokaal, oraal of transcutaan). Bij verwijzing is het belangrijk dat de patiënte weet dat: - met behulp van het uitstrijkje meestal beginnende afwijkingen en makkelijk te behandelen voorloperstadia kunnen worden opgespoord; 58 Hyperkeratose heeft op zich geen klinische betekenis en er bestaat ook geen behandeling voor. Wanneer de verhoornde epitheelcellen een belangrijk deel van het beeld innemen, wordt een controle aanbevolen na één jaar om een eventueel onderliggend proces uit te sluiten. ANDREWS S, MIYAWAZA K. The significance of a negative Papnicolaou-smear with hyperkeratosis of parakeratosis. Obstet Gynaecol 1989;73: Register voor baarmoederhalsonderzoek van de provincie Antwerpen heeft cijfers gepubliceerd over uitstrijkjes gemaakt in de periode '97-'99. Vijfenhalf percent van de uitstrijkjes was pathologisch: ASCUS: 2% (aantal:1.456), laaggradig SIL: 1% (aantal: 792), hooggradig SIL: 0,5% (aantal 354, waarvan CIN2: 156, CIN3: 168 en CIS: 56), plaveiselcarcinoma: 0,01% (aantal: 6), abnormale aanwezigheid van normale endometriumcellen: 1,3% (aantal: 983), AGUS: 0,7% (aantal: 528), adenocarcinoma: 0,01% (aantal: 7). 60 Een eerste grote studie over screeningskwaliteit en frequentie van cytologische afwijkingen bij meer dan uitstrijkjes, afgenomen in de periode in de provincies Vlaams-Brabant en Antwerpen, werd recent gepubliceerd: 0,6% van de uitstrijkjes was van slechte kwaliteit, 35,75% was suboptimaal waarvan drie vierde wegens afwezigheid van endocervicale cellen; 4% van de uitstrijkjes vertoonde cytologische afwijkingen waarvan 70% afwijkingen van het plaveiselcelepitheel en 30% glandulaire letsels. ARBYN M, BOURGAIN C, CUVELIER C, et al. The Flemish cervical cancer screening register: creation and first results. Hungary: European Congress of Cytology, September ARBYN M, BOURGAIN C, CUVELIER C, et al. The Flemish cervical cancer screening register: creation and first results. Acta Cytol 1999;43: juli 2002; 31(6) Huisarts Nu

15 - herhalingsuitstrijkjes soms nodig zijn; - de cytologische diagnose moet worden bevestigd door een colposcopie en biopsie; - men pas na een biopsie een diagnose heeft. Na verwijzing naar de gynaecoloog moet steeds een colposcopisch onderzoek plaatsvinden. Hierbij wordt met behulp van een binoculaire microscoop de cervix vergroot en ingekleurd met azijnzuur en lugol. Dit laat de gynaecoloog toe de letsels te visualiseren en een gerichte biopsie te nemen. Histologische evaluatie zal de patholoog toelaten een zekerheidsdiagnose te formuleren over de aard en de uitgebreidheid van het letsel. Het verdere beleid zal hiervan afhankelijk zijn. AANBEVELING Voer een driejaarlijkse cervixkankerscreening uit bij alle vrouwen van 25 tot en met 64 jaar die ooit seksueel actief zijn geweest. Herhaal het eerste normale optimale uitstrijkje na één jaar. Zet de screening stop na 64 jaar indien de laatste twee opeenvolgende recente uitstrijkjes normaal waren. Vrouwen die een hysterectomie hebben gehad omwille van goedaardige aandoeningen, moeten geen vaginale uitstrijkjes krijgen. Optimaliseer de kwaliteit van de uitstrijkjes door het gebruik van het gepaste materiaal en de juiste techniek. Kies een labo dat regelmatig feedback geeft over de kwaliteit. Kies een labo voor cervixcytologie dat via het WUCC-systeem protocolleert. Vermijd het maken van vals-negatieve uitstrijkjes: respecteer een periode van minstens drie à vier maanden tussen twee uitstrijkjes en raadpleeg regelmatig de lijst met tijdelijke contra-indicaties voor uitstrijkjes. Patiënten met een afwijkend uitstrijkje moeten worden gecontroleerd volgens de Vlaamse beleidsadviezen. Bewaak strikt de opvolging van gevonden afwijkingen binnen uw praktijk. Registreer systematisch de screeningsstatus van uw patiënten uit de doelgroep in het dossier. De niet-participanten zijn ouderen, kansarmen en migranten: spoor deze patiënten actief aan tot screenen. Zorg dat vrouwen de uitslag van hun screeningstest vernemen. Doe dit op een eenvormige manier. 289

16 Randvoorwaarden - De patiënten zijn bij voorkeur ingeschreven bij een vaste huisarts omdat ze hierdoor gemakkelijker aan preventieen screeningsprogramma s zullen deelnemen. - Een aanpassing van de medische software is nodig: het inbouwen van een preventieluik in het Elektronisch Medisch Dossier met voor de rubriek Cervixscreening een apart luik voor het noteren van datum en resultaat van het laatste uitstrijkje, de softwarematige bewaking van het aangewezen follow-up schema, de mogelijkheid tot het versturen van herinneringsbrieven, de integratie van externe labogegevens enzovoort. - De resultaten van alle uitstrijkjes moeten worden geregistreerd in een provinciaal of Vlaams register zodat er een fail-safemechanisme voor onvoldoende opvolging van cytologische afwijkingen kan gebeuren. - Indien de huisarts gebruikmaakt van een papieren dossiersysteem moet ruimte voorzien worden voor notities met betrekking tot de screeningsgegevens. - De huisarts moet op een vlotte manier informatie krijgen over de uitstrijkjes die door gynaecologen bij zijn/ haar patiënten worden gemaakt. Dit kan via de labo s gebeuren. - Kwaliteitsbevordering van afname, cytologische interpretatie en opvolging van afwijkingen dienen door de overheid te worden gesteund en gefaciliteerd. Totstandkoming De WVVH-documentatiedienst voerde een zoekopdracht uit op Medline ( ) met als trefwoorden: (cervix neoplasms/prevention and control OR vaginal smears) AND (Guideline* OR consensus). Deze zoekopdracht gaf een overzicht van de internationale literatuur. Een ontwerptekst werd voorgelegd aan de Taakgroep Preventie van de WVVH. Een herziene versie werd voorgelegd aan de Taakgroep Preventie in april Een eerste versie van de tekst werd voor commentaar opgestuurd naar een groep externe experts, zowel huisartsen als specialisten. Wij ontvingen een antwoord van volgende personen: dr. C. Bougain, prof. dr. F. Buntinx, prof. dr. M. Drijkoningen, dr. R.M.N. Geijer, dr. L. Pas, dr. L. Thienpont, prof. dr. I. Vergote, prof. dr. J. Weyler, dr. H. Willems. Wij willen hen bedanken voor hun bereidwillige medewerking. Bijzondere dank gaat ook naar dr. M. Arbyn van het Wetenschappelijk Instituut Vlaanderen (WIV) voor zijn uitgebreide adviezen. De tekst werd op een groot aantal punten aangepast op basis van de opmerkingen van hogergenoemde experts en hun literatuurreferenties. De aanbeveling werd getoetst in de LOK-groepen van Herent, Merelbeke, Zolder en Mechelen. De aanbeveling werd vervolgens voorgelegd aan de onafhankelijke Validatiegroep en werd in maart 2002 gevalideerd. Researchagenda Onderzoek naar de waarde van de nieuwe technieken (HrHPV-bepalingen, dunnelaagpreparaat in screening of in combinatie met uitstrijk). Deze aanbeveling kwam tot stand met de steun van de Vlaamse minister van Welzijn, Gezondheid en Gelijke Kansen. 290 juli 2002; 31(6) Huisarts Nu

17 F O L L O W - U P V A N C Y T O L O G I S C H E A F W I J K I N G E N Normaal Goedaardige veranderingen L-SIL ASCUS AGUS (endocervicaal: lichte atypie) H-SIL AGUS (endocervicaal: sterke atypie) Normale screening: eerste uitstrijkje herhalen na één jaar, verder driejaarlijkse screening Controle-uitstrijkje na drie tot zes maanden Colposcopie biopsie van eventueel letsel Normaal Ongewijzigd of progressie Controle na één jaar Behandeling volgens diagnose biopsie + controle-uitstrijkje en colposcopie alle zes maanden gedurende twee jaar Normaal Recidief Colposcopie Driejaarlijkse screening Normaal Recidief AGUS endometriaal lichte en sterke atypie vereisen een specifieke verwijzing naar de gynaecoloog voor oppuntstelling en behandeling. De betekenis van abnormale aanwezigheid van normale endometriale cellen dient te worden beoordeeld binnen de klinische context. (Bron: ARBYN M, ALBERTYN A, DE GROOF V. Consensus omtrent follow-up adviezen bij cytologische screening naar baarmoederhalskanker. Tijdschr Geneeskd 1996;52: ) 291

18 Bijlagen Bijlage 1: Toetsing van baarmoederhalskankerscreening aan de criteria voor zinvolle opsporing 61 1 Cervixkanker is een gezondheidsprobleem: in 1995 werden 659 nieuwe gevallen van cervixkanker geregistreerd Er is een algemeen aanvaarde behandeling voor de personen bij wie de ziekte wordt ontdekt De faciliteiten voor diagnose en behandeling zijn ruimschoots beschikbaar. 4 Er is een herkenbaar, latent (pre-invasief) stadium van de aandoening. 5 Er is een geschikte test, namelijk het uitstrijkje, beschikbaar. 6 De aanvaardbaarheid van het uitstrijkje zowel bij huisartsen als bij de bevolking is goed Het natuurlijke verloop is gekend: het optreden van dysplasie en carcinoma in situ ligt vijf jaar vroeger dan cervixkanker: tussen 25 en 35 jaar. Via cervixuitstrijkjes kan men deze pre-invasieve letsels opsporen Er is een algemeen aanvaarde strategie met betrekking tot de vraag wie men als patiënt zal behandelen. 9 Behandeling in het vroege stadium beïnvloedt het verloop en de prognose gunstig: dalende incidentie van cervixkanker. 10 De kosten-batenbalans is relatief gunstig. De kostprijs per gewonnen levensjaar voor verschillende preventieve/ curatieve handelingen: cervixkankerscreening: 9.915,74, borstkankerscreening: 3.718,40, hypertensiebehandeling: ,61. Bijlage 2: Sensitiviteit en specificiteit 66 De sensitiviteit van een screeningstest geeft weer in welke mate de test erin slaagt om de echte zieken uit de gescreende groep te halen. Wat de sensitiviteit meet voor de werkelijk zieken, meet de specificiteit voor de werkelijk niet-zieken. De specificiteit geeft weer in welke mate de test erin slaagt om de echt niet-zieken uit de gescreende groep te halen. Gouden standaard voor cervixscreening is anatoompathologisch onderzoek van het biopt verkregen na colposcopie. Het uitstrijkje heeft een lage gevoeligheid (sensitiviteit: 44 tot 80%) maar blijft nog steeds de eerste keuze voor massascreening. Het vrij hoge risico op vals-negativiteit van het uitstrijkje wordt in de praktijk voor een groot deel opgevangen door herhaling van de test omwille van de trage evolutie naar ontaarding (12 tot 15 jaar) en de grote kans op regressie van premaligne letsels. Ondanks de geringe sensitiviteit van de cytologie blijft de predicatieve waarde van een negatief resultaat hoog, gezien de lage prevalentie van cervicale letsels in de algemene bevolking. De procentuele reductie van het aantal invasieve plaveiselcelkankers wordt weergegeven door onderstaande tabel. Aantal jaar na twee negatieve uitstrijkjes % Reductie 1 93,5 2 92,5 3 90,8 5 83, ,1 Tabel: Procentuele reductie in cumulatieve incidentie van invasieve plaveiselcelcervixkanker volgens interval na twee opeenvolgende negatieve uitstrijkjes WILSON JMG, JUNGNER G. The principles and practice of screening for disease. Public Health Papers 34. Genève: WHO, HAELTERMAN M. Nationaal Kankerregister Brussel: Ministerie van Sociale zaken, Volksgezondheid en Leefmilieu. 63 ARBYN M, et al. Consensus omtrent follow-upadviezen bij cytologische screening naar baarmoederhalskanker [follow-upverslag]. Tijdschr Geneeskd 1996;52: DE SCHRYVER A, PAS L, PELFRÈNE E, et al. Vroegtijdige opsporing van baarmoederhalskanker: gedrag, voorkeur en meningen van vrouwen. Resultaten van studies in drie Vlaamse gemeenten. Gezondheid en Samenleving 1987,8: DHONDT M, TEMMERMAN M, COPPENS M. Het cervixuitstrijkje. Premaligne aandoeningen van de cervix uteri: screening en beleid. Tijdschr Geneesk 1994;50: VAN HAL G. Aspecten van de gezondheidszorg in Vlaanderen met betrekking tot baarmoederhals- en borstkankerscreening [proefschrift]. Antwerpen: UIA, 1999: IARC. Screening for squamous cervical cancer: duration of low risk after negative results of cervical cytology and its implication for screening policies. BMJ 1986;293: juli 2002; 31(6) Huisarts Nu

19 Bijlage 3: Endocervicale cellen Diverse auteurs rapporteren over de correlatie tussen deze kwaliteitscriteria enerzijds en de sensitiviteit en specificiteit anderzijds 68. Er bestaan discrepante opinies over de klinische betekenis van de afwezigheid van endocerviale cellen (zie afname en follow-up verslag) Vijf à tien procent van de invasieve cervixcarcinomen is van endocervicale oorsprong. Negentig procent van de tumoren gaat uit van het plaveiselcelepitheel. Andere invasieve tumoren zoals sarcomen, melanomen, lymfomen en metastasen zijn zeer zeldzaam. Negentig procent van de letsels ontstaat ter hoogte van de overgangszone: de overgangszone is dan ook de target voor afname van het uitstrijkje. Het 'zien' van de overgangszone is weinig betrouwbaar (NHGstandaard). Het belangrijkste criterium voor de kwaliteit van een cervixuitstrijkje is de aanwezigheid van endocervicale cellen en cellen van de overgangszone (metaplastische cellen) naast plaveiselepitheelcellen. Recente publicaties spreken deze stelling tegen. In de laatste wijziging van de NHG-standaard vervalt het herhalingsadvies om bij uitstrijkje zonder endocervicale cellen na zes maanden een nieuwe controle te doen indien in het uitstrijkje geen afwijkingen werden gevonden 69. Deze conclusie is gebaseerd op follow-up onderzoek in Nederland van alle screeningsuitstrijkjes van 1990 en 1991 ( uitstrijkjes, follow-up duur 6,25 à 8,25 jaar): het percentage vervolguitstrijkjes in de groep negatieve endocervicale component en dat van de uitstrijkjes van de groep positieve endocervicale component waren vrijwel gelijk; de diagnose van invasief cervixcarcinoma na een uitstrijkje met een normale uitslag was in beide groepen gelijk, evenals het aantal premaligne afwijkingen. Tijdens de laatste Bethesda-conferentie werd in het forum Kwaliteitsbeoordeling van stalen de aanbeveling over de endocervicale overgangszonecomponent als volgt gewijzigd: de aan- of afwezigheid van de overgangszonecomponent (endocervicaal en/ of squameuze metaplastische cellen) moet worden gerapporteerd in de kwaliteitsbeoordeling van het staal maar de afwezigheid ervan impliceert niet langer dat de patiënte vervroegd moet worden herscreend 70. Verwacht mag worden dat deze wijzigingen mettertijd zullen worden overgenomen door de Vlaamse Stuurgroep Cervixscreening in het Vlaamse follow-up schema. Het aantal uit te voeren herhalingsuitstrijkjes wegens suboptimale kwaliteit zal bijgevolg drastisch dalen 71. Bijlage 4: Cervixscreening en HIV Er zijn in België met HIV besmette personen geregistreerd (31 december 1999) 72. Van het totaal aantal seropositieven is 30% van het vrouwelijk geslacht. Eenentwintig procent of van de seropositieven zijn aids-patiënt. Samen met een daling van het aantal HIV-positieven dat aids ontwikkelt, vermindert ook de mortaliteit. Tussen '92 en '95 werden 170 sterfgevallen per jaar gerapporteerd. In 1998 waren het er 47, in '99 nog 30. Na een eerste uitstrijkje met normale bevindingen wordt bij HIVpositieve vrouwen na zes maanden een bijkomend uitstrijkje uitgevoerd. Wanneer dit resultaat ook normaal is, wordt jaarlijkse screening aanbevolen 73, 74. Bij HIV-positieve vrouwen treedt minder vaak spontane regressie van cervixletsels op en is er een snellere progressie naar hooggradige letsels dan in een controlegroep ALBERTYN G, ARBYN M, BOURGAIN C, et al. Technische richtlijnen over de afname van een cervixuitstrijkje. Eindverslag van de werkgroep 'Sampling', GEIJER RMM. Addendum NHG-standaard Cervixuitstrijken. Huisarts Wet 2002;45: Bethesda 2001 Workshop, 71 ARBYN M, BOURGAIN C, CUVELIER C, et al. The Flemish cervical cancer screening register: creation and first results. Hungary: 26th European Congress of Cytology; September ARBYN M, BOURGAIN C, CUVELIER C, et al. The Flemish cervical cancer screening register: creation and first results. Acta Cytol 1999;43: WIV: 73 PARBOOSING J. Screening for cervical cancer. Canadian Programmatic guidelines. Can Fam Physician 1999;45: USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group. Morb Mortal Wkly Rep 1997;46(RR-12): HEARD I, BERGERON C, JEANNET D, et al. Papanicolaou smears in human immunodeficiency virus-seropositive women during follow-up. Obstet Gynecol 1995;86:

20 Bijlage 5: Nieuwe technieken in cervixscreening Cervicografie Cervicografie is het onder standaardvoorwaarden fotograferen van de cervix na applicatie van een waterige oplossing van azijnzuur. De interpretatie gebeurt door experts. De positief voorspellende waarde bedraagt 19 tot 46% in een niet-geselecteerde populatie en 44 tot 66% in een geselecteerde populatie met abnormale uitstrijkjes. Automatische cytologische screening 76 Het PAP-Netsysteem onderzoekt een uitstrijkje aan de hand van de beeldherkenningmethode (neurale netwerktechnologie). PAP- Net kan voor de cytoloog uit een reeks uitstrijkjes de abnormale celbeelden selecteren en zo tijdbesparend werken zowel in primaire screening als in herscreening. Deze methode kan het aantal vals-negatieve uitstrijkjes beperken. Met PAP-Net kan tot 97,2% van alle met biopsie bewezen letsels worden opgespoord. HPV-testen De Hybrid Capture (HC)-methode en de Digene Capture Test kunnen de aanwezigheid van HPV in een fixatie-oplossing voor dunnelaagpreparaat opsporen terwijl de PCR of Polymerase Chain Reaction de aanwezigheid van HPV in een uitstrijkje kan detecteren. De HC-methode kan daarenboven een idee geven over de kwantiteit van viruspartikels in het staal. Er is een duidelijk verband tussen de blijvende aanwezigheid van hoogrisico-hpv-types en hooggradige CIN-letsels bij vrouwen ouder dan 30 jaar. Vooral een hoog aantal viruspartikels is belangrijk en dit kan worden opgespoord met de HC-methode. De combinatie van cytologische en virologische screening kan leiden tot een verlenging van het screeningsinterval. De Bethesda-workshop 2001 heeft voor HPV-bepalingen (secundaire preventie) de volgende richtlijnen uitgewerkt. Opsporen van laagrisico-hpv (LR-HPV) is niet zinvol omdat deze HPV nooit aanleiding geven tot hooggradige letsels of kanker. Voor L-SIL en H-SIL is High Risk-HPV-bepaling niet nuttig omdat bekend is dat de overgrote meerderheid van de High Risk positieve letsels niet evolueert 77. In geval van ASCUS-letsels is 'triage' door middel van High Risk- HPV-bepaling nuttig. Indien High Risk-HPV-bepaling negatief is, moet er geen vervroegd uitstrijkje gebeuren. Indien High Risk-HPV-bepaling positief is, wordt het ASCUSletsel beschouwd als een L-SIL en moet er, zoals afgesproken in het Bethesda-protocol, een controle gebeuren na drie tot zes maanden 78. In geval van AGUS zou High Risk-HPV-bepaling nuttig zijn om reactieve van neoplastische afwijkingen te onderscheiden maar verder onderzoek is nodig. 76 RYAN M, STASTNY J, REMMERS R, et al. PAPNET-directed rescreening of cervicovaginal smears. Am J Clin Pathol 1996;105: KOK M, BOON M, CCREINER-KOK P, et al. Cytological recognition of invasive squamous cancer of the uterine cervix: comparison of conventional lightmicroscopical screening and neural netwerk-based screening. Hum Pathol 2000;31:23-8. MOSCICKI AB, PALEFSKY J, SMITH G, et al. Variability of human papillomavirus DNS testing a longitudinal cohort of young women. Obstet Gynecol 1993;82: SCHOL S (RED.), PAS L, DRIESSENS F, WENS J, WILLOCX F. Cervixkankeropsporing in de huisartsenpraktijk. Gent: Mys & Breesch, KATAJA V, SYRJANEN S, JARVI RM, YLISKOSKI M, SAARIKOSKI A, SYRJANEN K. Prognostic factors in cervical human papillomavirus infections. Seks Trans Dis 1992;19: BAUER HM, GREER CE, CHAMBERS JC, TASHIRO CJ, CHIMERA J, REINGOLD A, MANOS MM. Genital human papillomavirusinfection in female university students as determined by a PCR-based method. JAMA 1991;265: HANSELAAR AGM. Test op HPV: voorlopig geen meerwaarde voor het al verbeterde bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144:35. The atypical squamous cells of undetermined significance/ low-grade squamous intraepithelial lesions triage study. J Natl Cancer Inst 2000;92: SOLOMON D, SCHIFFMAN M, TARONE R. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93: MANOS M, KINNEYW, HURLEY L, et al. Indentifying women with cervical neoplasia. Using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results. JAMA 1999;281: RONNETT BM, MANOS MM, RANSLEY JE, et al. Atypical glandular cells of undetermined significance: cytopathologic features, histopathologic results and human papillomavirus DNA detection. Hum Pathol 1999;30: BOURGAIN C. Het baarmoederhalsuitstrijkje: conventionele of dunnelaagtechniek. Folia Diagn 2000;9: juli 2002; 31(6) Huisarts Nu

21 79, 80 Dunnelaagpreparaten Bij deze nieuwe techniek worden een aantal stappen van het uitstrijkproces gestandaardiseerd en deels door een automatisch toestel uitgevoerd. De afname van het celmateriaal ter hoogte van de baarmoederhals gebeurt met een CERVEX-BRUSH. De cellen worden gefixeerd in een vloeibaar standaardmedium. Het toestel mengt het celmateriaal; vervolgens worden de cellen overgebracht op een objectglaasje in een gelijkmatige dunne laag. Door filtratie (THINPREP van Cytyc) of gradiëntcentrifugatie (AUTOCYTE PREP van AutoCyte) worden de storende celelementen (leukocyten, rode bloedcellen) in grote mate geelimineerd. Het celpreparaat wordt gekleurd via de PAPANICOLAOU-methode. Er wordt een duidelijke verbetering van de preparaatkwaliteit vastgesteld: het aantal preparaten van niet-optimale kwaliteit daalt met 40% door daling van het aantal strijkartefacten, van het aantal slechte fixaties en van het aantal preparaten met te veel ontsteking- of rode bloedcellen. Globaal wordt een stijging genoteerd van het aantal cytologische afwijkende uitstrijkjes. De dunnelaagtechniek kan worden gecombineerd met het opsporen van hoogrisico-hpv-dna. De dunnelaagtechniek kan geen verbetering brengen in die gevallen waar de afname niet correct gebeurt (afwezigheid van endocervicale cellen). De meerkost blijft een belangrijk negatief punt. Tot nader order kan HPV-opsporing in een uitstrijkje niet worden gebruikt als screeningstest omdat het te duur is en omdat de diagnostische waarde nog onvoldoende gekend is. Bijkomende prospectieve en vergelijkende studies met kostenbatenanalyse zijn nodig vooraleer al deze nieuwe technieken hun plaats krijgen in de normale praktijkvoering. Bijlage 6: Relatie vaginakanker en hysterectomie voor goedaardige aandoeningen Vaginakanker maakt tussen 1 en 2% uit van het totale aantal gynaecologische kankers. De incidentie bedraagt 0,7 per vrouwen per jaar in de VS. De mortaliteit bedraagt er 250 vrouwen per jaar terwijl de sterfte door ovariumkanker wordt geraamd op , en door cervixkanker op in In België ondergaat 10 à 12% van de vrouwen tussen 25 en 64 jaar een hysterectomie 81. In 1997 ondergingen vrouwen een totale hysterectomie. Vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan omwille van een premaligne of maligne gynaecologische aandoening vereisen een specifieke opvolging 82. In een uitgebreide review werd de relatie tussen hysterectomie voor goedaardige redenen en vaginakanker nagegaan 83. In 1991 werden in de VS hysterectomieën uitgevoerd waarvan 85% omwille van goedaardige aandoeningen. Meer dan een derde van de vrouwen in de VS ondergaat een hysterectomie vóór de leeftijd van 60 jaar. Een eerste conclusie van de review is dat hysterectomie omwille van goedaardige aandoeningen niet is geassocieerd met een verhoogd risico op vaginakanker. Een tweede conclusie is dat routine vagina-uitstrijkjes bij vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan omwille van goedaardige aandoeningen, niet kan worden aanbevolen. 80 BISHOP JW, COLGAN TJ, HUSAIN M, et al. Multicenter masked evaluation of AutoCyte PREP thin layers with matched conventional smears. Including initials biopsy results. Acta Cyto 1998;42: ARBYN M, VAN OYEN H, VERGOTE I, MERTENS R, CLUYS L, DIELS J. Incidence and prevalence of hysterectomy in the Flemish Region (Belgium). In: Bosze P, Maggino T, De Oliveira CF, Annis A. Monduzzi Editore. 11th International Meeting of Gynaecological Oncology, Bologna. Eur J Gynaec Onc 1999;20S: FETTERS MD, FISCHER G, REED BD. Effectiveness of vaginal Papanicalaou smeer screening after total hysterectomy for benign disease. JAMA 1996;275: HERMAN JM, HOMESLEY HD, DIGNAN MB. Is hysterectomy a risk factor for vaginal cancer? JAMA 1986;256: