Geneesmiddelen bij longfibrose

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Geneesmiddelen bij longfibrose"

Joannes de Jonge
10 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Geneesmiddelen bij longfibrose Prof. dr. Aalt Bast Universiteit Maastricht Faculteit Health, Medicine and Life Sciences Vakgroep Farmacologie en Toxicologie Houten, 13 november 2015

4 Wat is een geneesmiddel? Wat is het verschil tussen orale (via de mond) en intraveneuze (injectie in bloedbaan) toediening? Hoe werkt een geneesmiddel?

5 Activatoren (A) en blokkers (B) van een receptor

6 Verschillende typen receptoren

7 Een heel groot oppervlakte van de darm. Goed voor de opname vanuit de darm.

8 Plasmaconcentratie na orale toediening

$Biologische beschikbaarheid De fractie van de dosis die$

9 Biologische beschikbaarheid De fractie van de dosis die onveranderd in de algemene circulatie komt (m.u.v. het poortaderstelsel)

11 Plasmaconcentratie voor orale toediening via drank, tablet of tablet met gereguleerde afgifte

12 Plasmaconcentratie bij herhaalde orale toediening of infuus

13 Biotransformation of lipophilic drugs leads to hydrophilic metabolites, which can be excreted by the kidneys.

15 Geneesmiddelen bij longfibrose Prednison Corticosteroiden remmen ontstekings- en immuunreacties. Prednison is zelf onwerkzaam en wordt in de lever omgezet tot het werkzame prednisolon.

16 Prednison Natrium- en vochtretentie, kaliumverlies, hypertensie, calciumuitscheiding, spierzwakte, osteoporose, stemmingswisselingen

17 Activation of NF-kB

18 Effects of glucocorticoids on NF-kB

19 Geneesmiddelen bij longfibrose Prednison Azathioprine (Imuran )

20 Azathioprine (Imuran ) Is een purine-antagonist werkt als immunosuppressivum via de vorming van een metaboliet 6-mercaptopurine. Bijwerking: >10% leukopenie Contra-indicatie: ernstige infecties

21 Thiopurine Metabolism TPMT

22 Pharmacogenetics of Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT) Patients with inherited low activity of TPMT can be treated with thiopurine drugs but only at greatly reduced doses.

23 TPMT Genetisch polymorfisme Klinische gevolgen Lage TPMT Toename in thiopurine toxiciteit Hoge TPMT Afname in therapeutisch effect

24 Geneesmiddelen bij longfibrose Prednison Azathioprine (Imuran ) Cyclofosfamide (Endoxan )

25 Cyclofosfamide (Endoxan ) Immuunsuppressief door remming van de celdelingscyclus. Bij voorkeur s-ochtends toedienen met voldoende vochtinname. Bijwerking: leukopenie Voorzichtig bij: verminderde lever- of nierfunctie. Check: bloedbeeld en urinesediment

26 Geneesmiddelen bij longfibrose Prednison Azathioprine (Imuran ) Cyclofosfamide (Endoxan ) N-acetylcysteine (Fluimicil )

27 O 2 electron O 2. - superoxide radicaal H O 2 2 waterstofperoxide Fe 2+. OH hydroxylradicaal

29 Effect of menadione (50 mm) + dicoumarol (30 mm) after 20 min in rat isolated hepatocytes. Magnification x2760 (a) and x1725 (d). H. Thor et al., J Biol Chem 1982

30 O 2 O 2.- O 2

31 Vitamine E beschermt tegen vetzuuroxidatie Hierbij wordt vitamine E verbruikt. Herstel van vitamine E gebeurt door vitamine C en uiteindelijk door glutathion (GSH)

32 Total glutathione in the epithelial lining fluid Cantin, et. al Am. Rev. Respir. Dis. 1989

33 Effect of NAC (3x600 mg per day for 5 days) on total glutathione in the ELF of IPF patients Meyer et al., Eur. Respir. J. 1994

34 Effect of NAC on GSH in ELF NAC 600 mg p.o. 3 times daily for 12 wk J. Behr et al., AJRCCM 1997

35 N-acetylcysteine wordt omgezet in glutathion cysteinyl SH COO - + H 3 N CH CH 2 CH 2 CH 2 C NH CH C NH CH 2 COO - O O Glutathione (GSH) SH CH 2 H 3 C C O NH CH C OH O N-Acetylcysteine

36 Effect of NAC on lung function in fibrosing alveolitis J. Behr et al., AJRCCM 1997

37 High dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis New England Journal of Medicine 353, (2005) IFIGENIA studie: Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine I Annual trial Dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde, multicentra studie Een jaar 3 x 600 mg oraal N-acetylcysteine (bovenop de standaardtherapie prednison + azathioprine)

38 N-acetylcysteine bij longfibrose Vitale capaciteit en diffusiecapaciteit NEJM 353,2229 (2005)

39 Geneesmiddelen bij longfibrose Prednison Azathioprine (Imuran ) Cyclofosfamide (Endoxan ) N-acetylcysteine (Fluimicil ) Pirfenidone (Esbriet )

40 Primary and key secondary efficacy outcomes during the 52-week study period King TE Jr et al., N Engl J Med (2014)

41 Pirfenidone (Esbriet ) Remt de vorming van TGF-beta en daarmee de collageenvorming. Effectief (verminderde FVC afname) Bijwerking: maagdarmklachten, fotosensitiviteit, duizeligheid.

42 Geneesmiddelen bij longfibrose Prednison Azathioprine (Imuran ) Cyclofosfamide (Endoxan ) N-acetylcysteine (Fluimicil ) Pirfenidone (Esbriet ) Nintedanib (Ofev )

43 Nintedanib (Ofev ) Remt tyrosine kinase. Effectief (FVC) n=1061 INPULSIS-1: 115 (n=309) vs. 240 ml (n=204) na 1 jaar INPULSIS-2: 114 (n=329) vs. 207 (n=219) ml na 1 jaar Bijwerking: diarree (60% van de gebruikers tegen 18% in de placebo groep)

44 N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)

45 Products that have failed in phaseii/ii trials in IPF (continued) N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)

46 continue N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)

47 Ongoing and recently completed phase II/III trials in IPF N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)

48 Lancet Respir. Med. (2014)

49 Lancet Respir. Med. (2014)

51 De rol van superoxide radicalen in fibrose

57 Andere **** geneesmiddelen/situaties op pnemotox.com: Stralingsschade Bleomycine Paraquat Nitrofurantoine Aminorex Amiodarone Captopril Phenytoin

Vergelijkbare documenten

Oxidatieve stress en antioxidanten:

Oxidatieve stress en antioxidanten: ROL BIj I n TERs TITIë LE LOngAAn DOEn I nge n Een opvallende paradox is dat vele interstitiële longaandoeningen (ild) leiden tot een tekort aan zuurstof en dat tegelijkertijd