SUBMAXIMALE ISOMETRISCHE INSPANNING MET ECHOCARDIOGRAFIE EN CARDIOVASCULAIRE METINGEN BIJ KINDEREN

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar SUBMAXIMALE ISOMETRISCHE INSPANNING MET ECHOCARDIOGRAFIE EN CARDIOVASCULAIRE METINGEN BIJ KINDEREN Thomas VAERNEWYCK-VANDER CRUYSSEN Julie VOET Promotor: Prof. Dr. Daniël De Wolf Co-promotor: Dr. Joseph Panzer Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar SUBMAXIMALE ISOMETRISCHE INSPANNING MET ECHOCARDIOGRAFIE EN CARDIOVASCULAIRE METINGEN BIJ KINDEREN Thomas VAERNEWYCK-VANDER CRUYSSEN Julie VOET Promotor: Prof. Dr. Daniël De Wolf Co-promotor: Dr. Joseph Panzer Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

4

5 Voorwoord In het derde bachelor viel ons oog op deze masterproef omwille van onze interesse in de pediatrie en in het hart, de motor van ons lichaam. Wetende dat wij hierbij ook praktisch zouden kunnen deelnemen, leek deze masterproef ons, op heel wat vlakken, een leerrijke en boeiende ervaring. De verwachtingen werden zeker ingelost. Na twee jaar aan deze masterproef gewerkt te hebben, kunnen wij zeggen dat het een werk van lange adem was, met af en toe een tachycardie. Gelukkig hadden we hierbij heel wat mensen om ons bij te staan. Bij deze willen we dan ook van de gelegenheid gebruik maken om die te bedanken. In eerste instantie willen we graag onze copromotor Dr. Joseph Panzer bedanken. Niet alleen voor het vertrouwen dat hij ons gaf door ons de kans te geven aan deze studie mee te werken. Ook voor zijn aanstekelijk enthousiasme, de niet-aflatende hulp en beschikbaarheid, de vele tijd die hij voor ons vrijmaakte en zijn positivisme. De constructieve feedback en zijn relaxte manier van samenwerken zorgde niet alleen voor een efficiënte aanpak van onze masterproef, het gaf ons ook het vertrouwen in onszelf. Vervolgens willen wij onze dank uiten aan Prof. Dr. Ernst Rietzschel. Op belangrijke momenten in het verloop van onze masterproef was hij er om ons bij te staan met uitleg en verhelderende inzichten. Hiervoor maakte hij meermaals de nodige tijd voor ons vrij in zijn reeds drukke agenda. Ook willen wij Dr. Caroline Van Daele bedanken. Zij was vaak aanwezig bij deze contactmomenten en hielp ons bij de dataverwerking. Daarnaast verdient ook Ir. Ilse Coomans een groot woord van dank. Wij willen haar bedanken voor de vele tijd die zij voor deze studie vrijmaakte, voor haar toegankelijkheid en gehoor naar onze vragen. Verder willen wij onze promotor Prof. Dr. Daniël De Wolf bedanken, voor de feedback en momenten van uitleg. Ook willen wij de dienst kindercardiologie bedanken voor het welgekomen gevoel dat zij ons gaven. We vergeten ook zeker niet de vrijwilligers en hun ouders. Wij beseffen dat het niet vanzelfsprekend was om op een weekdag -tijdens school- en werkuren- voor deze studie tijd vrij te maken. Dus hartelijk dank daarvoor. Ten slotte willen wij onze dank richten naar onze ouders. Zij maakten het mogelijk dat wij überhaupt aan de opleiding konden starten. Bedankt voor jullie niet-aflatende steun. Hierbij

6 ook nog een woord van dank naar onze vrienden. Jullie stonden ons bij met raad - en vooral- maakten de laatste vijf jaar werkelijk onvergetelijk.

7 Lijst van gebruikte afkortingen A AOF bpm CaO 2 CO CvO 2 DBD EDV EF ESV FF HR LVEDD LVEDP LVESD LVIDD LVIDS LVOT LVPWD LVPWS MAP PWV Q-AO Q-FEM RCT oppervlakte van de aortaklep aortaflow beats per minute arteriële zuurstofinhoud hartdebiet veneuze zuurstofinhoud diastolische bloeddruk einddiastolisch volume ejectiefractie eindsystolisch volume arteria femoralis flow hartritme linker ventrikel einddiastolische diameter linker ventrikel einddiastolische druk linker ventrikel eindsystolische diameter linker ventrikel inwendige diameter in systole linker ventrikel inwendige diameter in diastole linker ventrikel uitstroomgebied linker ventrikel posterior wanddikte in diastole linker ventrikel posterior wanddikte in systole gemiddelde bloeddruk pulsgolfsnelheid tijd tussen Q-golf (ECG) en begin van de aortaflow tijd tussen Q-golf (ECG) en begin van de femoralisflow randomized clinical trial

8 RER SBD SIAS SV TDI-A TDI-E TDI-S TMF TMF-A TMF-E TPR VO 2 max VSIH VTI VTI-AO VTI-LAT VTI-MED VTI-RV respiratoire uitwisselingsratio systolische bloeddruk spina iliaca anterior superior slagvolume tissue doppler imaging atriale pieksnelheid tissue doppler imaging vroegdiastolische pieksnelheid tissue doppler imaging systolische pieksnelheid transmitraal flow transmitraal flow atriale pieksnelheid transmitraal flow vroegdiastolische pieksnelheid totale perifere weerstand maximaal zuurstofopnamevermogen Volgehouden submaximale isometrische handgreep velocity-time integral velocity-time integral van de aorta velocity-time integral van de laterale wand van het linker ventrikel velocity-time integral van de mediale wand van het linker ventrikel velocity-time integral van de mediale wand van het rechter ventrikel

9 Inhoudstafel 1 Abstract Inleiding Methodologie Literatuurstudie Onderzoekspopulatie Studieopzet Isometrische inspanning: VSIH Dynamische inspanning: ergometrie Dataverzameling en dataverwerking Statistische analyse Achtergrond Fysiologie: isotone versus isometrische inspanning Isotone inspanning Cardiovasculaire effecten bij volwassenen Cardiovasculaire effecten bij kinderen Isometrische inspanning Cardiovasculaire effecten bij volwassenen Cardiovasculaire effecten bij kinderen Asklepios studie Dobutamine stresstest Studieparameters Resultaten Onderzoekspopulatie: algemene gegevens Resultaten VSIH Resultaten fietsproef Discussie Haalbaarheid van de test bij kinderen Beperkingen en problemen Resultaten consistent met bestaande literatuur? Bij welke aandoeningen kan VSIH nuttig zijn? Toekomstperspectief Conclusie... 32

10 7 Referentielijst Bijlagen... I 8.1 Poster voor rekrutering vrijwilligers... I 8.2 Informed consent... II Informed consent deelnemers... II Informed consent ouders... VI 8.3 Goedkeuring studieprotocol door Ethisch Comité... XI

11 1 Abstract INLEIDING: Bepaalde onderzoeken om de hartfunctie na te gaan, zoals echocardiografie en elektrocardiografie (ECG), gebeuren routinematig in rust. Cardiovasculaire afwijkingen presenteren zich echter vaak het eerst bij inspanning. Hierbij is het mogelijk dat deze onderzoeken geen afwijkingen aantonen. Vandaar het belang om het cardiovasculair systeem te onderzoeken tijdens inspanning. Aan de huidige routinematig gebruikte inspanningstesten zijn echter enkele nadelen verbonden. Zo is het bij de fietsproef moeilijk een echocardiografie uit te voeren wegens de constante beweging van de patiënt. Een farmacologische stresstest is dan weer ingrijpend omdat het het plaatsen van een infuus met bv. dobutamine noodzaakt. Met deze masterproef wordt nagegaan of het mogelijk is een isometrische inspanning toe te passen als stresstest op het cardiovasculair systeem bij kinderen (10-15 jaar). De manier waarop dit zal onderzocht worden is aan de hand van een volgehouden submaximale isometrische handgreep (VSIH) en een specifieke gebruiksvriendelijke interface. Daarnaast zal ook onderzocht worden of de bevindingen van deze studie overeenkomen met de resultaten van de bestaande literatuur en voor welke aandoeningen een VSIH nuttig kan zijn. METHODOLOGIE: Tweeëntwintig gezonde kinderen namen deel aan de studie. Zij voerden eerst de VSIH uit. Hierbij werden zij gevraagd aan 25% van de eerder gemeten maximale kracht met hun linkerhand op het handvat te knijpen. Deze test kan zeer accuraat uitgevoerd worden met een Biometrics G200/H500 Modified Jamar Dynamometer verbonden aan een X4-InterX Interface Eenheid (Biometrics Ltd, GWENT, Verenigd Koninkrijk). Via de visuele feedback van het in balans houden van een wipplank wisten de kinderen hoe hard zij op het handvat moesten knijpen om de VSIH aan 25% correct uit te voeren. In rust en in de laatste 90 seconden van VSIH werden bloeddrukmetingen uitgevoerd en een aantal echocardiografische beelden genomen en opgeslagen. Na een gepaste rustperiode voerden de kinderen een maximale inspanningstest op de fiets uit. Dit gebeurde met een elektronisch gestuurde fietsergometer (Ergoline Ergoselect 100K, Duitsland). De echobeelden vastgelegd tijdens VSIH werden verwerkt via EchoPacs. Zo werden heel wat data bekomen die samen met de resultaten van de fietsproef opgenomen werden in SPSS voor de statistische analyse. 1

12 RESULTATEN: Het gemiddeld hartritme steeg tijdens VSIH van 75 ± 11 naar 100 ± 17 bpm, gemiddeld slagvolume daalde van 49 ± 24 naar 45 ± 14 ml en gemiddeld hartdebiet steeg van 4.68 ± 1.84 naar 8.50 ± 2.76 l/min. De gemiddelde bloeddruk steeg van 76 ± 7 naar 95 ± 10 mmhg, met een significante daling van de gemiddelde totale perifere weerstand. De ejectiefractie, parameter van de inotrope functie, daalde niet significant van 47 ± 13 naar 44 ± 5 %. CONCLUSIE: Uit de studie blijkt dat de VSIH met de gebruikte interface een haalbaar onderzoek is bij kinderen van 10 tot 15 jaar. Het is een veilig, niet pijnlijk onderzoek dat een belasting van het cardiovasculair systeem veroorzaakt en bovendien gelijktijdige echocardiografie toelaat. De gebruikte interface maakt de VSIH gebruiksvriendelijk, accuraat en eenvoudig uit te voeren door kinderen. Geen enkel kind had moeite met het correct uitvoeren van de test. De resultaten van deze VSIH wat betreft HR, SV, CO en MAP waren consistent met de klassieke bevindingen in de literatuur geassocieerd met isometrische inspanning bij kinderen én bij volwassenen. TDI parameters voor systolische en diastolische functie konden geen significante verandering aantonen tijdens VSIH en weken daarmee af van eerdere publicaties. Een significante daling van de TPR was ook een resultaat dat van de klassieke bevindingen afweek. Het lijkt erop dat een VSIH een interessant alternatief voor een fietsproef of dobutamine stresstest kan zijn voor patiëntgroepen waarbij afterload belangrijk is en maximale inspanning niet van belang is om vroegtijdige subtiele pathologische afwijkingen op te sporen. Door gebruik te maken van deze interface zou VSIH in de toekomst mogelijks voor een aantal specifieke aandoeningen routinematig als stresstest voor het cardiovasculair systeem bij kinderen gebruikt kunnen worden. 2

13 2 Inleiding Bepaalde onderzoeken om de hartfunctie na te gaan, zoals echocardiografie en elektrocardiografie (ECG), gebeuren routinematig in rust. Cardiovasculaire afwijkingen presenteren zich echter vaak het eerst bij inspanning. Hierbij is het mogelijk dat deze onderzoeken geen afwijkingen aantonen. Vandaar het belang om het cardiovasculair systeem te onderzoeken tijdens inspanning. Er zijn verschillende onderzoeken om het cardiovasculair systeem bij inspanning te testen, bijvoorbeeld de farmacologische stresstest. Voordeel van deze test is de mogelijkheid tot gelijktijdige echocardiografie. Dergelijke test is echter onaangenaam, mits deze het plaatsen van een infuus met bv. dobutamine noodzaakt. Anderzijds is er het effect van het geneesmiddel op het cardiovasculair systeem. Omwille van de inherente gevaren van de test is dit bij kinderen niet steeds ethisch verantwoord. Uiteraard proberen we geen pijnlijke en invasieve onderzoeken bij kinderen uit te voeren indien dit niet noodzakelijk is. Een andere routinematige manier om het cardiovasculair systeem bij inspanning te onderzoeken, is de fietsproef. Het betreft hier een isotone of dynamische inspanningstest. Deze test is niet pijnlijk en niet invasief, maar wegens de beweging van de patiënt is het gelijktijdig uitvoeren van echocardiografie moeilijk. Deze test kan dus niet gebruikt worden voor routinematige echocardiografische onderzoeken na chirurgische of percutane ingrepen. Met deze masterproef wordt er nagegaan of het mogelijk is een isometrische inspanning toe te passen als stresstest op het cardiovasculair systeem bij kinderen. Het voordeel hiervan is de beperkte lichaamsbeweging en de mogelijkheid tot het gelijktijdig evalueren van de hartfunctie d.m.v. echocardiografie. De manier waarop dit zal onderzocht worden is aan de hand van een volgehouden submaximale isometrische handgreep (VSIH) en een specifieke gebruiksvriendelijke interface. Een studie met deze interface werd nog niet eerder uitgevoerd bij kinderen. In deze studie zal het volgende onderzocht worden: (1) of een VSIH met de gebruikte interface praktisch haalbaar is bij kinderen van jaar, (2) of de resultaten van deze VSIH overeenkomen met de bevindingen in de bestaande literatuur, (3) voor welke aandoeningen een VSIH nuttig kan zijn. 3

14 Het betreft een cross-over studie van kinderen (10-15 jaar) waarbij deze zowel een VSIH als een maximale inspanningstest op de fiets zullen ondergaan. Dit onderzoek zal deel uitmaken van een overkoepelende studie die het effect zal nagaan van VSIH bij kinderen die geopereerd werden voor coarctatio van de aorta, een aangeboren vernauwing van de lichaamsslagader die een verhoogde belasting op het cardiovasculair systeem veroorzaakt. 4

15 3 Methodologie 3.1 Literatuurstudie Het nodige inzicht in de literatuur werd gezocht in wetenschappelijke artikels en boeken. Voor de artikels werd gezocht op online databanken zoals PubMed en Web of Science. De gebruikte zoektermen waren isometric exercise, handgrip test, cardiovascular & haemodynamic parameters, asklepios study, dynamic exercise versus isometric exercise etc. Daarnaast werden ook via de functie related articles heel wat relevante artikels gevonden. Artikels omtrent de cardiovasculaire effecten van inspanning hoefden niet noodzakelijk recent te zijn gezien de basis hiervan reeds tientallen jaren geleden werd gelegd. De literatuur specifiek handelend over isometrische inspanning bij kinderen bleek wel recent en bovendien opvallend beperkt. De bekomen artikels zijn afkomstig van verschillende wetenschappelijke tijdschriften, elk toegespitst op een bepaald deelaspect van het cardiovasculair systeem, met name preventie, rehabilitatie, sportgeneeskunde, hypertensie, fysiologie, circulatie, etc. De variatie in studieopzet van de verschillende RCT s was opmerkelijk. Bepaalde studies spitsten zich toe op één bepaald type inspanning, terwijl anderen dan weer een vergelijking maakten tussen twee verschillende types inspanning. Bij de ene studie werden volwassenen onderzocht, bij de andere de pediatrische populatie. Ook werd duidelijk dat er meerdere hypothesen bestaan omtrent bepaalde cardiovasculaire fenomenen die tijdens isometrische inspanning optreden. 3.2 Onderzoekspopulatie Om de cardiovasculaire respons bij kinderen op isometrische inspanning via VSIH te bepalen, werd gekozen voor een cohorte van 22 gezonde vrijwilligers, uit de leeftijdscategorie 10 t.e.m. 15 jaar. Rekrutering gebeurde door middel van een poster (bijlage 1). Deze poster werd opgehangen op verschillende afdelingen van de dienst pediatrie, in enkele basisscholen in Gent en Waregem en doorg d naar familie, vrienden en kennissen. Op basis van de eerder vermelde in- en exclusiecriteria (bv. cardiovasculaire voorgeschiedenis) en beschikbaarheid werd uiteindelijk een groep van 22 kinderen bekomen die in de studie geïncludeerd werden. Alle vrijwilligers en hun aanwezige wettelijke voogd ondertekenden een geschreven informed consent voor aanvang van de testen nadat deze door de kindercardioloog mondeling werd toegelicht (bijlage 2). 5

16 3.3 Studieopzet Het studieprotocol werd op 23/10/2012 goedgekeurd door het Ethisch Comité van het Universitair Ziekenhuis Gent (bijlage 3). (Belgisch registratienummer: B ) De kinderen voerden eerst de VSIH uit, en na een gepaste rustperiode voerden zij een maximale inspanningstest op de fiets uit Isometrische inspanning: VSIH Om de VSIH uit te voeren, werd aan het kind gevraagd met de linkerhand een handvat in te drukken met 25% van de maximale kracht. Deze VSIH-meting kan zeer accuraat uitgevoerd worden met een Biometrics G200/H500 Modified Jamar Dynamometer verbonden aan een X4-InterX Interface Eenheid (Biometrics Ltd, GWENT, Verenigd Koninkrijk) (Figuur 1). Figuur 1: Dynamometer en interface In de Asklepiosstudie, met als hoofdonderzoeker Prof. Dr. Ernst Rietzschel, werd het effect van een VSIH als stresstest op het cardiovasculair systeem bij volwassenen onderzocht. Hierbij werd gebruik gemaakt van dezelfde interface. Publicaties betreffende deze studie zullen nog volgen. Bijgevolg kunnen de kinderen die bij deze studie geïncludeerd werden later ook in de Asklepiosstudie opgenomen worden. Het grote verschil qua opzet is dat bij deze laatste studie gebruik wordt gemaakt van een beat-to-beat bloeddrukmeting wat continue bloeddrukcurves oplevert. In de toekomst zal dezelfde studieopzet in een VSIH-studie bij geopereerde coarcatiopatiënten gebruikt worden. Een mogelijke behandeling hiervoor is een 6

17 subclavian flap repair waarbij er een transsectie van de linker arteria subclavia uitgevoerd wordt. Wegens een mogelijks gecomprimeerde linker arteria subclavia t.g.v. deze operatie wordt de bloeddruk bij deze patiënten beter aan de rechterarm gemeten. Zo wordt een mogelijks onbetrouwbare bloeddrukmeting vermeden. Vandaar dat reeds in de studie bij gezonde vrijwilligers gekozen werd om de bloeddrukmeting rechts en de VSIH links uit te voeren. Eerst werd aan de kinderen gevraagd om driemaal zo hard mogelijk op het handvat te knijpen. De hoogste waarde werd weerhouden als maximale kracht. Vervolgens werd op de interface een wipplank zichtbaar die de kinderen in balans moesten houden door met de juiste kracht, namelijk 25% van de eerder gemeten maximale kracht, op het handvat te knijpen. Via de visuele feedback wisten de kinderen hoe hard zij op het handvat moesten knijpen om de VSIH aan 25% correct uit te voeren. Indien de uitgeoefende kracht binnen de nauw ingestelde marge rond 25% van de maximale kracht viel, bevond de evenwichtswijzer van de wipplank zich in de groene zone. Zo niet zat men in de rode zone en moest de kracht bijgesteld worden. In rust en in de laatste 90 seconden van VSIH werden bloeddrukmetingen uitgevoerd en een aantal echocardiografische beelden (GE Vivid 7 met 3S transthoracale echoprobe, Noorwegen) vastgelegd en opgeslagen (Figuur 2). Deze beelden omvatten: parasternaal links, aorta-root (zoom LVOT), dwarse doorsnede van het linker ventrikel, vierkamerbeeld zowel zwart-wit als met doppler-signaal, transmitraalflow (TMF), aortaflow (AOF) en arteria femoralis flow (FF). Figuur 2: Opstelling van de VSIH 7

18 3.3.2 Dynamische inspanning: ergometrie Als dynamische inspanningsproef voerden de kinderen een cardiopulmonaire inspanningstest uit gebruik makend van een elektronisch gestuurde fietsergometer (Ergoline Ergoselect 100K, Duitsland) (Figuur 3). Figuur 3: Fietsproef Er werd aan de kinderen gevraagd om te fietsen aan een constant tempo van 60 rotaties per minuut (rpm). Een continuous ramping protocol werd toegepast, waarbij de test start met een belasting van 0 W en dan continu met een helling van 4W/kg/min wordt verhoogd. De kinderen werden aangemoedigd om te blijven fietsen tot ze naar hun gevoel het punt bereikt hadden waarop ze absoluut niet meer verder konden of niet meer aan het tempo van 60 rpm konden voldoen. Daarop volgde een herstelfase van 6 minuten. Gedurende de eerste 2 minuten werd gevraagd te blijven fietsen aan een laag tempo en aan een belasting van 20 W. Hartritme en 12-lead ECG (Marquette, GE Healthcare, VK) werden continu bepaald gedurende het volledige verloop van de test. De bloeddruk werd bepaald met een geïntegreerde bloeddrukmeter (Tango, SunTech Medical, VS), welke gebruik maakt van 3D K-sound Analyse. Tijdens de inspanningsfase werd de bloeddruk elke 3 minuten gemeten, tijdens de herstelfase was dat om de 2 minuten. 8

19 Met behulp van een gecalibreerd gas-analysesysteem (Oxycon Pro, Jaeger, CareFusion Corporation, VS) werden standaard ventilatoire en respiratoire gasuitwisselingsparameters bepaald door middel van breath-by-breath metingen in een open systeem. De hoogste waarde qua zuurstofconsumptie, gemiddeld gemeten over 30 seconden, gedurende de laatste fase van inspanning werd gedefinieerd als de VO 2 max Dataverzameling en dataverwerking De echobeelden vastgelegd tijdens rust en tijdens de VSIH werden opgeslagen in EchoPacs. Met dit programma gebeurde dan later de verwerking. Volgende metingen werden hierbij uitgevoerd: 1. eind-diastolisch volume (EDV) en eind-systolisch volume (ESV) werden gemeten in rust en tijdens VSIH op het apicale vierkamerbeeld, 2. op de parasternale lange-asopname werden het linker ventrikel uitstroomgebied (left ventricular outflow tract, LVOT) en de linker ventrikel diameter in systole (LVESD) en in diastole (LVEDD) 3 maal bepaald, 3. op het apicaal vierkamerbeeld werd de transmitraalflow (TMF) in rust en tijdens VSIH 2 maal gemeten, 4. op het vijfkamerbeeld werd de velocity-time integral van de aorta (VTI-AO) in rust en tijdens VSIH 2 maal bepaald, 5. de tijd tussen het begin van de Q-golf op het onderliggende ECG en het begin van de aortaflowcurve op continuous wave doppler beelden (Q-AO) werd 2 maal in rust en 2 maal tijdens VSIH bepaald, 6. de tijd tussen het begin van de Q-golf op het onderliggende ECG en het begin van de femoralisflowcurve op continuous wave doppler beelden (Q-FEM) werd 2 maal in rust en 2 maal tijdens VSIH bepaald, 7. op apicaal vierkamerbeeld werden velocity-time integrals van de laterale en mediale wand van het linker ventrikel en van de mediale wand van het rechter ventrikel (VTI-LAT, VTI- MED, VTI-RV) in rust en tijdens VSIH bepaald. Het slagvolume (stroke volume, SV) werd bepaald door middel van doppler echocardiografie. Dit kon echter niet rechtstreeks gemeten worden. Verschillende metingen en berekeningen waren hiervoor noodzakelijk. Voor deze en de berekeningen die volgden, werden nieuwe variabelen aangemaakt in het programma SPSS, waarbij de nieuwe variabele door een 9

20 welbepaalde vergelijking gedefinieerd werd. Met een 3S transthoracale probe werd de snelheid van de bloedstroom in de opstijgende aorta geëvalueerd. De oppervlakten onder de hoogste en duidelijkste 2 à 3 snelheidscurves werden afgelijnd om de gemiddelde snelheidtijd integraal (velocity-time intergral, VTI) te bekomen. De oppervlakte van de aortaklep (A) werd berekend als het product van en het kwadraat van de straal (r) van de aortaklep: =. De straal van de aortaklep werd hierbij bekomen door de diameter van het linker ventrikel uitstroomgebied (left ventrical outflow tract, LVOT) gemeten in rust te delen door 2. LVOT blijft quasi onveranderd bij inspanning ten opzichte van rust. De oppervlakte A vermenigvuldigd met de gemiddelde VTI-AO geeft dan een schatting van het slagvolume: SV = A.VTI-AO (1). Validiteit en reproduceerbaarheid van deze methode werden in eerdere studies bevestigd (1, 2). Het hartdebiet (cardiac output, CO) werd berekend als het product van slagvolume (SV (ml)) en hartritme (HR (bpm)): (CO = SV.HR). Gemiddelde arteriële bloeddruk (mean arterial pressure, MAP) werd bepaald door de vergelijking: = + ( ), met SBD als systolische bloeddruk (mmhg) en DBD als diastolische bloeddruk (mmhg). De totale perifere weerstand (total peripheral resistance, TPR) kon dan uiteindelijk berekend worden als het quotiënt van MAP (mmhg) en CO (l/min): = /. Als parameter voor de ventriculaire contractiliteit werd de ejectiefractie (ejection fraction, EF) berekend uit de volumemetingen van het linker ventrikel en het berekende slagvolume. Hierbij is (%)= 100. Na het uitvoeren van de VSIH werd bij elke vrijwilliger de afstand van de superieure zijde van het sternum tot de spina iliaca anterior superior (SIAS) gemeten. Deze afstand gedeeld door de tijd tussen het moment dat het bloed de aortaklep passeert en het moment dat het een welbepaald punt in de arteria femoralis passeert (Q-FEM) werd gedefinieerd als de pulsgolfsnelheid (pulse wave velocity, PWV). De pieksnelheid van het bloed over de mitralisklep tijdens vroege diastole (TMF-E) werd geschat aan de hand van doppler echocardiografie. Tijdens de late diastole zorgt de atriale kick voor een extra volume bloed richting de ventrikels (TMF-A). Hieruit kon de E/A ratio berekend worden als parameter voor diastole functie. De S-golf, maat voor de ventriculaire systolische contractiliteit, is een parameter van systole functie. 10

21 De techniek van tissue doppler imaging (TDI) biedt de mogelijkheid om op een niet-invasieve manier systolische en diastolische myocardiale functie te evalueren. Dit door een schatting te doen van de gemiddelde snelheid van het uitzetten van de ventriculaire wand. Wanneer gemeten vanaf de basis van het ventrikel ziet een TDI profiel er als volgt uit: een positieve S- golf (TDI-S) in systole, met een vroege negatieve E -golf (TDI-E ) en een latere, kleine negatieve A -golf (TDI-A ) in diastole. De snelheid waarmee het myocard uitzet in systole correspondeert sterk met andere parameters voor ventriculaire contractiliteit. Dit is niet zo voor E, die een parameter is van de snelheid van myocardiale diastolische relaxatie en, i.t.t. andere echocardiografische metingen, minder afhankelijk is van preload. S-, E - en A -golven werden bepaald via Q-analysis van kleurendoppler apicale vierkamerbeelden in rust. De cursor werd geplaatst op de mediale wand van het linker ventrikel, dicht bij de oorsprong van de mitralisklep. Hierbij werd de meest duidelijke curve weerhouden en twee maal geëxporteerd en opgeslagen: een eerste maal met de ruis filteringfunctie uit, een tweede maal met ruis filtering op 30 ms. Vervolgens werden de pieksnelheden over de mitralisklep bepaald. Hiervoor werden in 3 verschillende complexen de pieken van de S-, E - en A - golven aangeduid. Dit proces werd herhaald op de beelden bij VSIH. Hieruit werd dan uiteindelijk de E/E ratio berekend als parameter van linker ventrikel eind-diastolische druk, m.a.w. parameter van diastole functie (1). De berekening van bovenstaande parameters kan accurater gebeuren a.d.h.v. MRI-beelden, maar in het kader van deze studie was echocardiografie een veel haalbaarder en goed alternatief Statistische analyse De statistische analyse van de parameters en metingen gebeurde d.m.v. het programma SPSS Statistics 19. De data van 22 vrijwilligers werden in de analyse opgenomen. Voor al deze continue variabelen werden gemiddelde en standaarddeviatie als beschrijvende parameters gekozen. Op basis van de gemeten parameters werden enkele nieuwe variabelen aangemaakt: slagvolume (SV = A.VTI-AO), hartdebiet (CO = SV. HR), gemiddelde bloeddruk (MAP = DBD+ (SBD DBD)), totale perifere weerstand (TPR=MAP/CO), ejectiefractie (EF(%)= x 100) en pulsgolfsnelheid (PWV = ). 11

22 Als parameter voor de systolische functie werd gekozen voor EF, als parameters voor de diastolische functie werd gekozen voor ratio E/A en ratio E/E. Door technische moeilijkheden (verstoord ECG, beweging tijdens de bloeddrukmeting, etc.) en gebrek aan ervaring met echocardiografie tijdens VSIH waren er bij de VSIH veel ontbrekende waarden. Vooraleer de parameters te vergelijken qua rust- en inspanningswaarden, werd gekeken of de parameters aan de normale verdeling beantwoordden. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de Shapiro-Wilk normaliteitstest omdat deze test robuuster is voor kleinere steekproefaantallen en in het algemeen krachtiger is dan de Kolmogorov-Smirnov normaliteitstest. Een P-waarde die kleiner is dan 0.05 werd als statistisch significant beschouwd. Alle parameters, behalve TMF-A, beantwoordden aan de normale verdeling. Om twee (rust + inspanning) parametrische en gepaarde variabelen met elkaar te vergelijken, werd gebruik gemaakt van gepaarde Student s t-testen. Voor TMF-A, een niet-parametrische variabele, werden de gepaarde rust- en inspanningswaarden tegenover elkaar uitgezet door middel van de Wilcoxon test. Bij al deze testen werd P < 0.05 als een statistisch significant resultaat beschouwd. 12

23 4 Achtergrond 4.1 Fysiologie: isotone versus isometrische inspanning Isotone inspanning Cardiovasculaire effecten bij volwassenen Isotone of dynamische inspanning wordt gedefinieerd als een contractie van een grote groep spieren die resulteert in beweging (3). Er vindt voornamelijk een verandering in lengte van de spiervezel plaats met weinig verandering in spanning. Omwille van de grote skeletspiermassa die hierbij betrokken is, leidt dit type inspanning tot een grotere zuurstofnood. Dit leidt tot een grote toename in hartritme (HR), hartdebiet (cardiac output, CO) en slagvolume (SV) met relatief weinig verandering in de gemiddelde arteriële bloeddruk (mean arterial pressure, MAP). Er wordt gesproken van een volumebelasting (4). Door de toegenomen inotrope functie van het hart tijdens inspanning stijgen de hartvolumes. Het eindsystolisch volume (ESV) stijgt weliswaar meer dan het einddiastolisch volume (EDV) omdat het hogere hartritme de systolische ejectietijd verkleint. Het slagvolume kent een initiële stijging door de perifere vasodilatatie, maar bereikt na enige tijd een plateaufase (5, 6). Bij een maximale dynamische inspanning stijgt de ejectiefractie met de duur van de inspanning. De parameters die het beste de ejectiefractie voorspellen, zijn het maximaal hartritme, de duur van de dynamische inspanning en polsdruk in rust. De ejectiefracties zijn het hoogste bij jongere mannen omdat zij nu eenmaal een meer intense en aangehouden inspanning kunnen uitvoeren. Wanneer men echter vergelijkingen maakt op basis van gelijkaardige inspanningsniveaus, constateert men geen verschil qua geslacht of qua leeftijd (7). Het verschil tussen de arteriële en de veneuze zuurstofinhoud (CaO2-CvO2) is een belangrijke determinant van zuurstofverbruik. De voornaamste toename van dit verschil is te wijten aan de afname van de gemengde veneuze saturatie door toenemende arbeidsintensiteit. Dit alles is het gevolg van een herdistributie van het bloed van de splanchnische naar de gestreepte hart- en skeletspieren wat de veneuze zuurstofinhoud doet verlagen. De systolische en de gemiddelde bloeddruk stijgen bij dynamische inspanning, maar de diastolische bloeddruk daalt. De toenames zijn niet te wijten aan een verhoogde totale perifere weerstand (total peripheral resistance, TPR). De TPR daalt immers, wat leidt tot een verhoogde bloed flow. Dit noemt men arbeidshyperemie. Dit is een lokaal fenomeen dat gereguleerd wordt door de perfusiedruk, extravasculaire mechanische effecten van spiercontractie (namelijk 13

24 ritmische pompbewegingen) en de diameter van de weerstandsvaten. Uiteindelijk zal de bloeddruk stijgen want de toename van de CO overtreft de TPR-afname (8). In een studie, opgezet door Iellamo et al. over de effecten van isokinetische, isotone en isometrische submaximale inspanning op hartritme en bloeddruk, werd tegen de verwachtingen in vastgesteld dat de stijging van de gemiddelde bloeddruk en het hartritme significant hoger waren bij dynamische inspanning vergeleken met statische inspanning. Verschillende mechanismen kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn: mechanische compressie en de chemoreflex (orthosympathicus stimuleert vasoconstrictie), de spiermassa met zijn metabool-geïnduceerde vasodilatatie en een hoger hartritme bij dynamische inspanning met bijbehorende vasoconstrictie en hogere bloeddruk. De isometrische inspanningstest hield hierbij een 60 seconden lang aangehouden knie-extensie in, aan 40% van de maximale vrijwillige kracht (9) Cardiovasculaire effecten bij kinderen Wat betreft het effect van dynamische inspanning op de cardiovasculaire parameters SV, CO en HR is uit studies gebleken dat dit voor de pediatrische populatie verschilt van het effect vastgesteld bij volwassenen. Bij kinderen blijkt het hartritme een scherpere respons te vertonen. Er is m.a.w. een grotere chronotrope activiteit. De aangebrachte verklaring hiervoor verschilt naargelang de opgezette studie (5). Zo wijten Turley en Wilmore deze respons aan een grotere activatie van de perifere chemoreceptoren t.g.v. een grotere opstapeling van subproducten van het spiermetabolisme, terwijl Vinet et al. dit verschijnsel beschouwen als een compensatie voor het kleiner hartvolume, kleiner bloedvolume en bijgevolg dus kleiner slagvolume (6, 10). Tijdens progressieve fysieke inspanning werden bij kinderen en volwassenen vergelijkbare mechanismen gevonden wat betreft slagvolume adaptatie. Ondanks deze vergelijkbare kinetiek tussen kinderen en volwassen voor SV, vertoont de pediatrische populatie toch een minder sterke inotrope respons, met lagere rust- en inspanningswaarden voor SV vergeleken met de volwassen populatie. Het hartdebiet blijkt kleiner te zijn in de pediatrische populatie (5). 14

25 4.1.2 Isometrische inspanning Cardiovasculaire effecten bij volwassenen Bij isometrische of statische inspanning is de fysiologie enigszins anders. Bij dit type inspanning veroorzaakt de contractie voornamelijk een verandering in spanning met weinig verandering in de lengte van de spiervezel (4). Gezien het hier een contractie van een kleinere spiermassa betreft is de zuurstofnood relatief kleiner. De toename in hartritme en hartdebiet is relatief kleiner dan bij dynamische inspanning. Toename in regionale bloedflow is beperkt door de mechanische compressie van de bloedvaten die plaatsvindt tijdens isometrische contractie. Om toch de perfusie te behouden vindt er een relatief sterkere stijging plaats van de MAP. De klassieke bevindingen wijzen op een afname van slagvolume t.g.v. een gestegen nabelasting en de afwezigheid van een stijging in veneuze retour. Er wordt gesproken van een drukbelasting (3). Over deze fysiologie is er echter nog geen eenduidigheid. Nabelasting of afterload wordt gedefinieerd als de weerstand in de perifere bloedvaten die het ventrikel moet overwinnen om het slagvolume in de aorta te kunnen uitpompen. Gezien de relatief sterkere bloeddrukstijging, veroorzaakt isometrische inspanning een relatief grotere toename in afterload. Om antwoord te bieden aan de verhoogde arteriële bloeddruk en een adequate CO te verzekeren, moeten de contractiliteit en het hartritme stijgen. Deze toename in afterload is vooral nuttig in het evalueren van cardiaal reserve (11). Gumbiner et al. vonden bij patiënten met een normaal ventriculair reserve geen of slechts een lichte toename in einddiastolische druk van het linker ventrikel (left ventricular end-diastolic pressure, LVEDP) (12). Patiënten met een aangetast ventriculair reserve daarentegen, vertoonden een duidelijke stijging in de LVEDP (11). De karakteristieke cardiovasculaire effecten van isometrische inspanning konden al meerdere malen bevestigd worden. Zoals reeds vermeld zou bij isometrische inspanning een toename van de MAP vooropstaan, met relatief kleinere toenames in CO. In deze studies stelde men vast dat de toch aanwezige toename in CO te wijten zou zijn aan een lichte toename in hartritme, terwijl slagvolume typisch stabiel bleef of zelfs afnam. De TPR, berekend als de verhouding van MAP t.o.v. CO, bleef onveranderd. Deze veranderingen werden toegeschreven aan een gedaalde parasympatische activiteit, een verhoogde sympathische activiteit veroorzaakt door metabole en mechanische reflexen van de skeletspier en centrale commando s (13). 15

26 Bij verschillende isometrische inspanningstesten konden deze klassieke bevindingen echter niet bevestigd worden. Zo constateerde Hietanen wel een toename van de TPR wanneer grote spiergroepen betrokken zijn wat tot de bloeddrukstijging leidde (11). In een review door Rowland en Fernhall, uitgebracht in 2006, werden de traditionele bevindingen in vraag gesteld. Zij baseerden zich op de volgende beschouwingen: 1) Als de sympathische activiteit toeneemt, waarom neemt de vasculaire weerstand dan niet toe? 2) Na bèta-adrenerge blokkade of harttransplantatie, zal de toename in hartritme en hartdebiet als antwoord op een isometrische inspanningstest zich niet voordoen, terwijl de MAP wel zal stijgen (14). 3) Een toename van het hartritme op zichzelf veroorzaakt normaal geen toename in CO. Een geïsoleerde tachycardie veroorzaakt normaliter een reductie in slagvolume, zonder noemenswaardige verandering in CO (15). Wel wordt een toename in CO gegenereerd door toename in veneuze retour of door inotrope toename in slagvolume. Rowland en Fernhall concludeerden dat door de circulatoire responsen op isometrische inspanning te beschouwen op een per-beat basis, tijdens circulatoire flow, i.p.v. over een langere periode, deze conflicten zich niet meer voordoen. Het berekenen van de TPR als het quotiënt van de MAP en bloed flow (Q) conform de wet van Poiseuille, is namelijk enkel geldig op die momenten wanneer bloed aan het vloeien is of op een per-beat basis, in de tijdspannes waarin bloed geëjecteerd wordt van het linker ventrikel. Op basis van deze perbeat beschouwing wordt de acute toename in MAP toegeschreven aan de toegenomen TPR in plaats van aan een toename in CO, zoals aangenomen wordt in het klassieke model. Dit is consistent met wat men zou verwachten bij compressie van bloedvaten door spiercontractie. De toename in systolische en diastolische bloeddruk weerspiegelt deze toename in vasculaire weerstand, wat verenigbaar is met informatie verkregen uit studies over autonome blokkade. Door de gestegen TPR verhoogt ook het hartritme en de myocardiale contractiliteit om de circulatoire flow tijdens isometrische inspanning te behouden (13) Cardiovasculaire effecten bij kinderen In 2006 is een studie opgezet door Rowland et al. waarin de cardiovasculaire effecten van isometrische inspanning bij gezonde jongens onderzocht werden. Doppler technieken werden aangewend om de effecten van een bilaterale extensie van het been te evalueren in een groep gezonde, fysiek actieve 7 tot 12-jarigen. Hierbij werd gevraagd de extensie aan 30% van de 16

27 maximale kracht 3 minuten aan te houden. Volgende vaststellingen werden gemaakt: stijging van het hartritme, daling van het slagvolume, toename van het hartdebiet, toename van de MAP en geen significante verandering in perifeer vasculaire weerstand (1). Wanneer deze resultaten vergeleken werden met de resultaten van een studie door Bezucha et al. over de cardiovasculaire effecten bij 25 tot 34-jarigen en o.b.v. een gelijkaardig studieprotocol, blijken de cardiovasculaire effecten niet alleen kwalitatief maar ook kwantitatief vergelijkbaar te zijn voor jongens en mannen (16). Hoewel deze studie van Rowland et al. geen vergelijking maakte met volwassenen, is de conclusie consequent met de bevindingen van Smith et al. die wel een directe vergelijking maakten tussen volwassen en kinderen. Deze rapporteerden geen verschillen in de effecten van een VSIH in ruglig tussen pre-menarchale meisjes en studentes (18+) (17). De bevindingen uit de studie van Rowland et al. bij pre-adolescente jongens suggereren dat cardiovasculaire effecten op isometrische extensie van het been bij jongens vergelijkbaar zijn met de effecten bij volwassenen. Biologische maturatie zou dus geen invloed hebben op het patroon en de amplitudes van cardiovasculaire responsen op isometrische beenextensie (1). 4.2 Asklepios studie In de Asklepios studie, met als hoofdonderzoeker Prof. Dr. Ernst Rietzschel, werd het effect van een isometrische handgreeptest als stresstest op het cardiovasculair systeem bij volwassenen bestudeerd. Hierbij werd dezelfde interface gebruikt, cfr. supra participanten (waaronder 1301 vrouwen) tussen 35 en 55 jaar wonende in Erpe-Mere en Nieuwerkerken werden in het onderzoek betrokken. De Asklepios studie is een prospectieve, longitudinale studie die het samenspel tussen ouder worden, cardiovasculaire hemodynamica en inflammatie in (preklinische) cardiovasculaire ziekte onderzocht. Het hoofddoel van deze studie was het opbouwen van een gecombineerde dataset om tal van vragen hieromtrent te beantwoorden. Daarnaast had de Asklepios studie ook als doel: het verbeteren van de preventieve aanpak door het zoeken naar nieuwe risicofactoren en het identificeren van betere intermediaire fenotypes, het voorzien in een basis om potentieel nieuwe biomarkers te testen en het optimaliseren van het inzicht in het mechanisme van zich ontwikkelende cardiovasculaire ziekte. Om dit te bekomen, werden diverse parameters onderzocht, waaronder beat-to-beat bloeddruk, pulsgolfsnelheid (PWV) en parameters van cardiale structuur en functie, zoals linkerventrikelmassa, hartkamervolumes, ejectiefractie en 17

28 slagvolume. Daarnaast werden ook variabelen van vasculaire structuur en functie gemeten, waaronder diameter, aanwezigheid van atherosclerose, flow etc. (18). Eén van de parameters beschreven in de Asklepios studie is de PWV, de snelheid van de pulsgolf. Dit is een maat voor arteriële stijfheid. Een verhoogde PWV is een predictor voor hypertensie of diabetes mellitus op termijn. Een andere parameter om de arteriële stijfheid te beschrijven is de augmentation index (AIx). Dit geeft een beeld van de weerstand waartegen het hart moet pompen. Beide parameters verhogen met de leeftijd. Daarbij zal ook de duur van de systole toenemen en de geleidingstijd van de gereflecteerde golf afnemen. Door atherosclerose raken bloedvaten beschadigd. Bij vroege metingen zal enkel de AIx verhoogd zijn, pas later ook de PWV (19). Door de bloeddrukbepaling en echocardiografische metingen, toegepast in de Asklepios studie, te herhalen bij een pediatrische populatie, zullen de cardiovasculaire veranderingen op een VSIH specifiek bij kinderen bepaald worden. 4.3 Dobutamine stresstest Een ander onderzoek om het cardiovasculair systeem te onderzoeken bij belasting is de farmacologische stresstest, waarbij meestal dobutamine gebruikt wordt. Dit is een nietinvasieve test die echter pijnlijk en onaangenaam is voor het kind. Bovendien duurt het onderzoek vrij lang (circa 30 minuten) en wordt het door kinderen vaak als saai en vervelend ervaren. Het verwerven van de informed consent van de ouders van het kind blijkt bij dit onderzoek moeilijker te gaan dan bij een fysieke inspanningstest. Aan het gebruik van dobutamine of een ander cardiovasculair werkend geneesmiddel zoals dipyridamole zijn een aantal gevaren verbonden. Deze zijn onder andere mortaliteit, acuut myocardinfarct, asystolie, cerebrovasculair accident, ventriculaire fibrillatie en ventriculaire tachycardie. Het risico op complicaties is lager bij gebruik van dipyridamole (1/1400) dan bij gebruik van dobutamine (1/475). Het veiligheidsprofiel van deze test dient dus geoptimaliseerd te worden. Dit door een grondige patiënten selectie en risico-identificatie (20). Bij het uitvoeren van een farmacologische stresstest is de constante aanwezigheid en alertheid van een arts noodzakelijk, terwijl dit bij een fysieke inspanningstest niet het geval is (21). In de studie van De Wolf et al. werd een lage dosis dobutamine stress echocardiografie bij kinderen en jongvolwassenen (6 tot 26 jaar) uitgevoerd. De metingen die hierbij uitgevoerd werden, waren onder andere de mitralis flow (diastolische functie) met bepaling van de E-golf en de A-golf, aorta flow (systolische functie), linker ventrikel posterior wanddikte in systole 18

29 en diastole (LVPWS en LVPWD), linker ventrikel inwendige diameter in systole en diastole (LVIDS en LVIDD), fractional shortening, ejectiefractie, systolische bloeddruk en hartritme. De systolische bloeddruk werd significant hoger bij een infusiesnelheid van 2.5 en 5 µg/kg/min. Dit was niet het geval voor het hartritme. Verder waren er significante verschillen wat betreft LVIDS (lager), LVPWS (hoger), LVPW verdikking (hoger), fractional shortening (hoger), aorta flow (hoger), ejectiefractie (hoger), LV ejectietijd (lager), E-golf van de mitralis flow (hoger) en de ratio E/A (hoger) bij een hoge infusiesnelheid (5 µg/kg/min). Ondanks de noodzaak tot het aanleggen van een infuus en de lange duur van het onderzoek (circa 30 minuten) is lage dosis dobutamine stress echocardiografie een veilig en haalbaar onderzoek bij kinderen vanaf 6 jaar en bij jongvolwassenen. Het is in geen geval een fysiologische inspanning en kan de fietsproef niet vervangen. Deze farmacologische test probeert de functionele reservecapaciteit van de myocardiale cel onder stress te objectiveren door het toedienen van een lage dosis dobutamine. Dit leidt tot significante veranderingen van de systolische functie, diastolische functie en afterload. De evaluatie van de myocardiale functionele reserve kan van belang zijn bij aandoeningen met een verhoogde afterload, zoals cardiomyopathieën, postmyocarditis of congenitale hartaandoeningen met een langdurige volume overload, om de graad van functioneel herstel na een interventionele of heelkundige behandeling te voorspellen. Een fietsproef peilt naar de maximale inspanningscapaciteit en probeert symptomen aan het licht te brengen. In tegenstelling tot de lage dosis dobutamine stresstest, wordt bij een maximale inspanning een verhoogd hartritme verkregen. Dit kan abnormale waarden van systolische en diastolische functie, die bij hartfalen kunnen voorkomen, versterken en aldus symptomen doen verergeren (22). 4.4 Studieparameters Tijdens deze studie werden heel wat cardiovasculaire parameters gebruikt. Om deze beter te begrijpen, werd er grondig onderzoek gedaan naar de herkomst ervan. Reeds lange tijd werd de cardiovasculaire fysiologie omschreven als een steady-flow hemodynamisch systeem. Hoewel het cardiovasculair systeem als een cyclus van pulsaties werkt, werd in de meeste fysiologische experimenten de circulatoire functie als een gemiddelde flow met een gemiddelde druk beschouwd. De reden hiervoor was de moeilijkheid om een constante flow en druk in vivo te meten en de complexe berekeningen die bij het analyseren van dergelijke gegevens aan bod kwamen. Door de ontwikkeling van elektromagnetische en ultrasone flowmeters en de beschikbaarheid van steeds betere digitale computers worden deze obstakels 19

30 steeds beter omzeild en is het tegenwoordig beter mogelijk om een continue flow en bloeddruk te bepalen. Dit geeft ons nog meer informatie dan metingen die op gemiddelden gebaseerd zijn, die echter ook al veel kennis over de cardiovasculaire fysiologie opleveren. Wegens de kostprijs van de apparatuur die nodig is om beat-to-beat bloeddrukmeting, met continue drukcurves als resultaat, te verrichten, kon dit niet gebruikt worden in deze studie. Wel werd de bloeddruk verschillende malen met een vast interval bepaald om zo toch de cardiovasculaire hemodynamica zo goed mogelijk in kaart te brengen. De relatie tussen een steady, laminaire flow van een visceuze vloeistof en de druk in een rigide, cilindrische buis werden voor het eerst bestudeerd door de Franse arts J.L.M. Poiseuille. Op basis van zijn bevindingen van het gedrag van water doorheen een glazen buis, ontdekte hij de relatie tussen druk (P), volume flow (Q), lengte van de buis (L) en straal van de buis (r): = 8 met die de dynamische viscositeit weergeeft. Deze wet van Poiseuille zegt dat de verhouding tussen de drukgradiënt en de flow een functie is van de eigenschappen van de buis en de viscositeit van de bewegende vloeistof. De fysieke eigenschappen van het systeem bepalen hoe groot de drukgradiënt moet zijn om een bepaalde flow te produceren. Deze verhouding (druk/flow) wordt de vasculaire weerstand (R) genoemd. De wet van Poiseuille beschrijft de steady, laminaire flow in rigide, cilindrische buizen vrij accuraat, maar de vraag is of deze ook van toepassing is op het vasculair systeem. Dit bestaat namelijk niet uit rigide cilindrische buizen, en de eigenschappen van bloed zijn niet deze van water. Viscositeit van een vloeistof is de ratio van stress op snelheid. Dit houdt in dat viscositeit een eigenschap van de vloeistof zelf is, onafhankelijk van een bepaalde kracht of snelheid. Deze onafhankelijkheid is te vinden bij water en andere vloeistoffen die fysici Newtoniaanse vloeistoffen noemen. Bloed gedraagt zich op de meeste momenten in vivo als een dergelijke Newtoniaanse vloeistof. Dit is een onverwacht gegeven wanneer we weten dat bloed eigenlijk een suspensie van cellen is in plaats van een zuivere vloeistof. Enkel in heel nauwe bloedvaten (diameter <0.5mm) worden er afwijkingen van het Newtoniaanse gedrag gezien. Een tweede veronderstelling om de wet van Poiseuille op het vasculaire systeem toe te passen, is de laminaire flow. Dit wordt in de meeste delen van de normale circulatie gezien, behalve in de aorta ascendens en de arteria pulmonalis communis net achter de kleppen waar 20

31 turbulentie tijdens de piek systolische flow optreedt. De lage snelheden en de kleine diameters geven de voorkeur aan laminaire flow. Bij pathologische vernauwingen van het vasculair lumen kan er wel turbulentie optreden. Er zijn echter ook enkele elementen die de toepassing van de wet van Poiseuille op het vasculaire systeem in vraag stellen. Zo is er geen steady flow gezien er veelal pulsatiliteit heerst. Ten tweede is de dwarssnede van de meeste arteriën circulair, maar vele venen en de pulmonaire arteriën neigen eerder naar een meer elliptische vorm. Ten derde zijn bloedvaten elastisch in plaats van rigide. De transmurale druk van een bloedvat vervalt gedurende het distaal verloop, terwijl de drukgradiënt en de externe druk constant blijft. Dit impliceert dat bloedvaten vernauwen tijdens hun distaal verloop. De eerste twee elementen veronderstellen het gebruik van de wet van Poiseuille in het vasculair systeem, de laatste drie spreken dit eerder tegen. In het algemeen levert dit een overschatting op van de flow bij een gegeven drukgradiënt, viscositeit en vasculaire dimensies, vooral ter hoogte van de kleine bloedvaten. Niettemin zijn de kwalitatieve eigenschappen van de wet van Poiseuille correct. Bloed flow bezit een kleine hoeveelheid kinetische energie. Deze wordt echter significant wanneer kinetische energie in druk omgezet wordt, of omgekeerd van druk in kinetische energie. Dit gebeurt bij vasoconstrictie en vasodilatatie wanneer de snelheid van het bloed wijzigt: 1. 1= 2. 2 met A de oppervlakte (m²) en v de snelheid (m/s)) Dit principe werd voor het eerst besproken door de Zwitserse wis- en natuurkundige Daniel Bernoulli. Bij een steady flow is het volume bloed dat per tijdseenheid een bloedvat verlaat gelijk aan de hoeveelheid bloed dat binnenkomt: h+ = Hierin is v de snelheid (m/s), g de valversnelling (m/s²), h het hoogteverschil (m), p de druk (Pa) en ρ de dichtheid (kg/m³). Op deze manier is er behoud van totale energie tussen twee punten in het bloedvatverloop. Gedurende het distaal verloop is er een vernauwing van de bloedvaten en daardoor wordt druk in kinetische energie vertaald. 21