Systematisch screenen op vitamine B12- en foliumzuurdeficiëntie bij 75-plussers: zinvol of niet?

Transcriptie

1 Eindwerk tot het behalen van de graad van Master in de Huisartsgeneeskunde Icho vzw Systematisch screenen op vitamine B12- en foliumzuurdeficiëntie bij 75-plussers: zinvol of niet? Dr. Sigrid Vandeputte HAIO Promotor: Prof. Dr. Mirko Petrovic 1 mei

2 Samenvatting In deze masterproef wordt nagegaan of het zinvol is ouderen in de huisartspraktijk te screenen op vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie. Het belang hiervan zou zijn dat men op deze manier de hematologische en neuropsychiatrische complicaties van deze deficiënties kan vermijden. Literatuuronderzoek maakte duidelijk dat het ontbreekt aan evidentie of er wel degelijk een verband bestaat tussen vitamine B12-of foliumzuurdeficiëntie enerzijds en cognitief falen anderzijds. Het praktische luik van het onderzoek bestond uit een steekproef in de opleidingspraktijk. Hierbij werd via opportunistische screening gedurende een jaar bij alle 75-plussers, die in de opleidingspraktijk een bloedafname ondergingen indien mogelijk vitamine B12 en foliumzuur bepaald. De bedoeling was na te gaan wat de incidentie was van deficiëntie, en of het mogelijk zou zijn om een bepaalde subgroep te filteren die meer risico loopt op het ontwikkelen van vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie. De parameters die hiervoor gebruikt werden, zijn: leeftijd, geslacht, al dan niet cognitief falen, al dan niet diabetes mellitus en al dan niet gebruik van protonpompinhibitoren. Als besluit kan men stellen dat de incidentie van vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie bij ouderen in deze praktijk lager ligt dan wat in de literatuur teruggevonden werd. Het bleek niet mogelijk een risicogroep te bepalen. Enkel tussen foliumzuurdeficiëntie en cognitief falen werd in deze proef een significant verband gevonden. Het is bijgevolg niet zinvol op deze vitaminedeficiënties te gaan screenen. Vitamine B12 of foliumzuur zijn enkel nuttig als diagnostische test bij symptomatische ouderen. 1

3 Bedanking Graag zou ik mijn promoter, Professor Petrovic van de dienst Geriatrie in het Universitair Ziekenhuis te Gent, bedanken voor alle tijd en moeite die hij nam om mij bij deze masterproef te begeleiden. Dank ook aan Professor Dirk Avonts van de dienst Huisartsgeneeskunde van het UZA, die me hielp om het huisartsgeneeskundig aspect van deze masterproef te belichten en aan Dokter Ellen De Schepper die hulp bood bij de statistische verwerking van de resultaten. Dank aan mijn praktijkopleider Dokter Willem Asselman die me de kans gaf met volle teugen te proeven van het mooie vak huisartsgeneeskunde. Dank aan mijn ouders, mijn vriend, mijn familie en vrienden voor alle steun de voorbije jaren. 2

4 Inhoudstafel 1. Inleiding...p Waarom dit thema p Doelstelling/onderzoeksvraag p Literatuuronderzoek: methodologie....p Literatuuronderzoek: resultaten p Vitamine B12 p Algemene informatie..p Functie van vitamine B12..p Definitie: vitamine B12-deficiëntie p Prevalentie..p Oorzaken van vitamine B12-deficiëntie.p Voedings-cobalamine malabsorptie.p Pernicieuze anemie..p Onvoldoende intake via de voeding p Cobalamine malabsorptie.p Hereditaire cobalamine metabolisatiestoornissen p Gevolgen van vitamine B12-deficiëntie.p Evidentie wat betreft de link tussen vitamine B12 en cognitie..p Vitamine B12-substitutie....p Foliumzuur... p Algemene informatie...p Definitie: foliumzuurdeficiëntie...p Prevalentie p Oorzaken van foliumzuurdeficiëntie p Gevolgen van foliumzuurdeficiëntie p Foliumzuursubstitutie...p Verantwoording onderzoeksmethodiek. p. 28 3

5 7. Registratie..p Resultaten..p Lineaire regressie..p Logistische regressie.p Interpretatie en besluiten....p Voor- en nadelen van alternatieven en aanpassingen.. p Implementatie van alternatieven en aanpassingen.. p Evaluatie.p Besluit. p Referenties..p. 44 4

6 1. Inleiding Het idee voor dit praktijkproject ontstond tijdens een patiëntenbespreking in mijn opleidingspraktijk. Een oudere patiënte kwam thuis na een opname op de dienst geriatrie en in het verslag dat haar was meegegeven, meldde de geriater een opgestarte substitutiebehandeling omwille van vitamine B12-deficiëntie. Reden hiervoor was dat één van de symptomen van deze deficiëntie een dementieel beeld is. Hij noemde vitamine B12- deficiëntie als één van de reversibele oorzaken van beginnende dementie. Het prikkelde mijn nieuwsgierigheid. Wat zijn de symptomen van deze deficiëntie en wat is hun relevantie? Is het zinvol deze test bij elke oudere te gaan aanvragen? Kortom, dit onderwerp riep bij mij een heleboel vragen op en de antwoorden bleken niet zomaar voor het grijpen. Het doel van deze masterproef is na te gaan wat de incidentie van vitamine B12-deficiëntie is bij 75-plussers in onze praktijk en of het in deze optiek nuttig zou zijn op deze deficiëntie te gaan screenen. Bij doornemen van de beschikbare literatuur bleek dat een huisartsgerichte richtlijn over dit onderwerp ontbreekt. Het werd ook algauw duidelijk dat het nuttig kon zijn ook de bepaling foliumzuur in deze scriptie te vermelden. De twee bepalingen worden immers vaak samen vernoemd aangezien ze aanleiding kunnen geven tot dezelfde symptomen. Vooraleer er kan nagegaan worden of het zinvol is te gaan screenen, wordt eerst dieper ingegaan op de voorwaarden waaraan een screeningsonderzoek moet voldoen. Reeds in 1968 stelden Wilson en Jungner in een rapport aan de WHO (World Health Organisation) voor aan welke criteria voldaan moet zijn vooraleer het op grote schaal toe te passen. Deze 10 criteria zijn tot op heden de standaard om de haalbaarheid van een screeningsonderzoek na te gaan. Het onderzoek heeft tot nut een relevant en belangrijk aanwezig gezondheidsprobleem op te sporen. De aandoening die opgespoord wordt, moet behandelbaar zijn. Er dienen voldoende voorzieningen voor handen te zijn om de diagnose en de therapie van de aandoening te kunnen bewerkstelligen. De aandoening moet een herkenbaar latent stadium kennen, zodat zij opgespoord wordt in een stadium waarin het toepassen van curatieve therapie nog mogelijk is. 5

7 Het natuurlijk verloop van de aandoening moet gekend zijn. Er moet een consensus bestaan over wanneer men het onderzoek als afwijkend beschouwt. De opsporingsmethode mag niet te omslachtig zijn. De test moet bruikbaar en wijd beschikbaar zijn. De test moet op een voor de geschikte populatie aanvaardbare manier kunnen uitgevoerd worden. De kosten-batenanalyse moet gunstig zijn. De test mag niet te duur zijn in vergelijking met de winst aan levenskwaliteit bij vroegtijdige opsporing. De opsporing dient continu te kunnen gebeuren. 1 Het is de bedoeling tijdens de interpretatie van de resultaten van dit onderzoek, aan de hand van deze criteria, na te gaan of de opsporing van vitamine B12 deficiëntie via bloedonderzoek een goed en bruikbaar screeningsonderzoek is. 6

8 2. Waarom dit thema In elke huisartsenpraktijk vormt ouderenzorg een steeds belangrijker taak. Ouderenzorg bestaat uit het toedienen van curatieve zorgen maar evenzeer uit preventie. Hierbij staat het opsporen van ouderen met frailty centraal. Het begrip frailty is moeilijk te omschrijven, maar duidt op kwetsbare ouderen die meer vatbaar zijn voor multipele pathologieën. Indien men als huisarts de kwetsbare ouderen tijdig kan detecteren en van nabij opvolgen, krijgt men de kans om in te spelen op beginnende gezondheidsproblemen. In deze scriptie werd nagekeken of vitamine B12 en/of foliumzuur parameters zijn die bij deze identificatie kunnen helpen. Vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie worden in verband gebracht met hematologische en neuropsychiatrische aandoeningen. Vitamine B12 tekort zou een reversibele oorzaak zijn van dementie. Indien een vroegtijdige detectie van een tekort kan helpen om ouderen langer cognitief fit te houden, zou het een nuttige test zijn. De test gebeurt via bloedonderzoek en lijkt dus een weinig invasieve procedure. Substitutietherapie via perorale preparaten is makkelijk toe te passen. Indien de incidentie van deze aandoening voldoende hoog ligt, kan screening naar deze deficiëntie op het eerste zicht zinvol zijn. 7

9 3. Doelstelling/onderzoeksvraag Het doel van deze scriptie is na te gaan of het zinvol is om alle ouderen in de huisartsenpraktijk via bloedonderzoek te gaan screenen op vitamine B12-tekort. Naast de literatuurstudie bestaat het praktijkproject uit twee luiken. Ten eerste willen we nakijken of vitamine B12- en/of foliumzuurtekort in onze populatie een vaak voorkomende kwaal is. Concreet zullen we nagaan wat de incidentie van deze deficiëntie is bij de 75-plussers in een landelijke opleidingspraktijk te Elst (Brakel). De leeftijdsgrens van 75 jaar is een arbitrair gekozen grens. Als tweede luik willen we nagaan of het mogelijk is aan de hand van bepaalde kenmerken risicogroepen te definiëren. Hierbij wordt gekeken of ouderen met vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie in onze praktijk gemeenschappelijke kenmerken vertonen. De parameters die hiervoor gebruikt werden, zijn leeftijd, geslacht, cognitieve status en het gebruik van medicijnen. Deze lijst is opgesteld met de idee dat dit factoren zijn die kunnen helpen om op een eenvoudige manier een populatiegroep uit te filteren die extra risico loopt om deficiëntie te ontwikkelen. Er wordt immers aangenomen dat de incidentie van vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie stijgt met de leeftijd. Wat betreft geslacht werd in de literatuur geen informatie teruggevonden. Cognitief falen wordt naast megaloblastaire anemie gezien als het belangrijkste symptoom van vitamine B12 deficiëntie. Het gebruik van medicatie als biguaniden of antacida kan een rol spelen bij het ontstaan van deficiëntie. Bijkomend gaan we ook na of het screenen op vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie voldoet aan de criteria van een goede screeningstest. Hierbij wordt ook een beknopte kostenbatenanalyse uitgevoerd. Bedoeling is hierna tot een besluit te komen of screenen naar vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiëntie aan te raden is in de algemene huisartsenpraktijk. 8

10 4. Literatuuronderzoek: methodologie Tijdens het literatuuronderzoek werd de site van CEBAM (Belgian Center for Evidence Based Medicine) gebruikt als referentie om huisartsgerelateerde informatie te vinden. Het bleek echter dat over het algemeen er weinig informatie over vitamine B12 te vinden is in huisartsgerichte bronnen. De bronnen die hier toch melding van maakten, waren de site van Minerva, de Folia Pharmacotherapeutica en de Britse richtlijnen van Clinical Knowledge Summaries. Nadien gebeurde een zoektocht op PubMed. Aangezien dit een waterval aan artikels opleverde werd de zoekopdracht verengd tot de volgende MeSH-termen: vitamin B12 of folic acid en elderly en diagnosis of therapy. Ook werd gezocht naar de combinatie vitamin B12, folic acid en cognition. Artikels die zich niet toespitsten op de oudere populatie werden niet geselecteerd. Er werd actief gezocht naar meta-analyses en studies met hoge evidentiegraad, zoals randomized controlled trials. Enkel artikels gepubliceerd vanaf het jaar 2000 werden in de selectie opgenomen. 9

11 5. Literatuuronderzoek: Resultaten 5.1. Vitamine B Algemene informatie Vitamine B12 ook wel cobalamine genoemd wordt door de mens uitsluitend opgenomen via de voeding. Er bestaat geen endogene productie van. Vitamine B12 wordt door microorganismen geproduceerd in de wortels van bepaalde planten. De mens haalt het voornamelijk uit het spier- en parenchymweefsel van herbivoren. De absorptie van vitamine B12 is afhankelijk van intrinsic factor, wat gesecreteerd wordt door de maagmucosa. Vitamine B12 vormt, samen met intrinsic factor, een complex dat geabsorbeerd wordt in het terminale ileum. Via dit mechanisme wordt 60% van het oraal ingenomen vitamine B12 opgenomen. Het overige deel verloopt via andere bindingseiwitten. Eén procent van de ingenomen hoeveelheid vitamine B12 wordt via passieve diffusie geabsorbeerd, onafhankelijk van de aanwezigheid van enzymen. Na de eerste absorptie komt vitamine B12 terecht in de enterohepatische cyclus. Het wordt uitgescheiden via de galwegen om nadien heropgenomen te worden via de dunne darm. 2-3 Dierlijke organen bevatten gemiddeld 10 mcg vitamine B12 per 100 g. Andere voedingswaren van dierlijke oorsprong, zoals vis, eieren en melk bevatten ook vitamine B12, zij het minder (slechts 1 tot 10 mcg per 100 g). Volgens de American Society of Geriatry, de United States Food and Drug Administration en de Association Française de Securité Sanitaire des Aliments wordt een inname van 2 tot 5 mcg vitamine B12 per dag aangeraden. 3 Meer concrete cijfers vinden we terug in een artikel van Lane et al., waar gesproken wordt over een dagelijkse behoefte van 2,4 mcg. 2 Een normaal Westers dieet bevat ongeveer 3 tot 30 mcg vitamine B12 per dag, wat dus ruim voldoende is. 3 Hiervan wordt slechts 2 tot 3 mcg per dag geabsorbeerd. Er wordt in het lichaam een reserve aan vitamine B12 aangelegd in de lever (ongeveer 2 tot 3 mg vitamine B12). Gevolg hiervan is dat de eerste klinische symptomen zich vaak pas na jaren van vitamine B12 deficiëntie manifesteren Functie van vitamine B12 Het belang van vitamine B12 in de menselijke fysiologie bestaat erin dat het ageert als cofactor in multipele biochemische processen. Zo speelt het een rol in de methyleringsreacties 10

12 van de DNA-synthese, in de methionine synthese en bij de conversie van propionyl naar succinyl co-enzyme A. 3 Een tekort aan vitamine B12 zal de normale celrijping verstoren. Een daling in het aantal celdelingen resulteert in het ontstaan van macrocyten. Vandaar dat vitamine B12 tekort zich kan uiten als een megaloblastaire anemie. Indien de methyleringsreacties in de hersenen niet meer correct kunnen uitgevoerd worden door gebrek aan cofactor, kan dit resulteren in falen van de myelinesynthese en andere neurotoxische processen, wat op zijn beurt leidt tot cognitief falen Definitie: vitamine B12-deficiëntie Er is geen specifieke gouden standaard voor de bepaling van vitamine B12 deficiëntie. Vaak wordt deficiëntie vastgesteld op basis van een tekort aan vitamine B12 in het serum bij bloedafname. De referentiewaarden van vitamine B12 kunnen tussen laboratoria onderling verschillen. Het labo waarmee onze praktijk samenwerkt, namelijk labo Medina uit Dendermonde, hanteert de referentiewaarden die stellen dat een normaal vitamine B12 gehalte tussen 177 en 943 pg/ml ligt. Op de website van SAN (Samenwerkende artsenlaboratoria Nederland) wordt gewerkt met referentiecijfers van 150 tot 700 pmol/l. Bij het omrekenen dient men de waarde in pg/ml te vermenigvuldigen met conversiefactor 0,738 om pmol/l te bekomen. In het artikel van Andrés et al. gebruikt men, voor het vaststellen van vitamine B12- deficiëntie, de definitie van Klee en Andrés welke stelt dat bij een deficiëntie de serumspiegel van vitamine B12 minder bedraagt dan 150 pmol/l op 2 verschillende tijdstippen OF dat de serumspiegel van vitamine B12 minder is dan 150 pmol/l EN de totale serum homocysteinespiegel meer dan 13 mcmol/l OF methylmalonzuur meer dan 0,4 mcmol/l bedraagt. Bedenking erbij is dat deze definitie enkel gebruikt mag worden als er geen sprake is van nierinsufficiëntie en indien er geen foliumzuur- of vitamine B6-deficiënties zijn. 3 Het vinden van een vitamine B12-tekort staat niet steeds gelijk aan het vinden van een gedaald hemoglobine. Een klinisch relevante vitamine B12-deficiëntie kan zich ook voordoen zonder bloedbeeld van anemie. 11

13 Twee andere bepalingen die wijzen op vitamine B12-deficiëntie zijn homocysteïne en methylmalonzuur. Deze eiwitten zijn beiden afgeleiden uit de metabolische pathway van vitamine B12. Bij patiënten met vitamine B12 tekort en anemie zijn de serumspiegels van homocysteïne en methylmalonzuur vaak fel gestegen. Toch is het verband hiertussen niet volledig sluitend. Verhoogde homocysteïnespiegels kunnen ook veroorzaakt worden door een vitamine B6 of een foliumzuur tekort. 3 Het bepalen van deze merkers blijkt een zinvolle aanvulling te zijn op het bepalen van de vitamine B12 serumspiegel. Het zijn gevoelige merkers. De Banbury B12 studie van Hin et al. suggereerde dat deze nieuwe merkers een betere correlatie vertonen met de graad van cognitie. 2,4 Een longitudinale cohortestudie van Clarke et al. kon aantonen dat een verhoogd gehalte methylmalonzuur gerelateerd was aan een lage vitamine B12-spiegel en dat er bij deze twee vaststellingen ook sprake was een significant cognitief verval over het verloop van 10 jaar. 5 Een aanvullend technisch onderzoek naar de oorzaak van vitamine B12-deficiëntie is de cobalamine absorptie test of de Schilling test. Dit onderzoek wordt frequent beschreven, maar is weinig bruikbaar en wordt slechts zelden uitgevoerd. De proef verloopt over drie dagen. Op dag 1 wordt er intramusculair 1000 mcg cyanocobalamine toegediend. Deze hoge dosis zorgt voor een saturatie van de intestinale mucosacellen. Op dag 2 wordt peroraal 1000 mcg radio-actief gelabeled cyanocobalamine toegediend. Van dag 2 tot dag 3 dient de urine gedurende 24 uur verzameld te worden. Hierin wordt het percentage gelabelde cyanocobalamine bepaald. Bij het bekomen van abnormaal lage waarden, is er een vermoeden van malabsorptie of pernicieuze anemie. Indien men een normale waarde vindt bij deze test maar er toch sprake is van vitamine B12-deficiëntie bij bloedafname, besluit men tot een onvoldoende vitamine B12 in het dieet, voedings-cobalamine malabsorptie of erfelijke cobalamine metabolisme deficiënties. Deze mogelijke oorzaken van vitamine B12 deficiëntie worden in punt verder besproken Prevalentie Volgens de studie van Allen et al. zou de prevalentie van vitamine B12 deficiëntie bij 60- plussers in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk 6% bedragen. 6 Een jaar later sprak deze studiegroep van een prevalentie van 5% tussen 65 en 74 jaar en een cijfer van 10% 12

14 bij 75-plussers. 7 Bij gebruik van de definitie van Klee en Andrés kwam men in de studie van Andrés et al. uit op een prevalentie van 4,8% in een populatie variërend van 65 tot 98 jaar. 3 Aldus kan geconcludeerd worden dat de prevalentie van vitamine B12-deficiëntie wisselend is naargelang de verschillende studies. Waar wel consensus over bestaat is dat de prevalentie stijgt naarmate de populatie ouder wordt. 6 Hoewel studies ontbreken, mag men ervan uitgaan dat er omwille van het voedingspatroon in de derde wereld een nog hogere prevalentie van vitamine B12 te verwachten valt Oorzaken van vitamine B12-deficiëntie Vitamine B12-deficiëntie kent meerdere oorzaken, welke hieronder opgesomd worden. In onderstaande hoofdstukken worden deze oorzaken één voor één onder de loep genomen. Voedings-cobolamine malabsorptie (60-70% van de gevallen) pernicieuze anemie (15-20% van de gevallen) onvoldoende aanvoer via de voeding (<5%) malabsorptie (<5%) erfelijke cobalamine metabolisatie deficiëntie (<1%) 3 Bij ouderen is het cobalamine malabsorptie syndroom de meest voorkomende oorzaak van deficiëntie. Bij jongere mensen is een tekort aan vitamine B12 vaak te wijten aan onvoldoende inname via de voeding door een vegetarisch of veganistisch dieet Voedings-cobalamine malabsorptie De Angelsaksische term Food cobalamine malabsorption staat voor de onmogelijkheid om de vrijstelling van cobalamine van de voeding of van de intestinale transporteiwitten te bewerkstelligen. Deze taak wordt in normale omstandigheden uitgevoerd door enzymes gesecreteerd door de maagmucosa. De primaire oorzaak van deze malabsorptie is maagatrofie en daardoor een vermindering van de hoeveelheid maagzuur. Het is een veel voorkomende aandoening, wetende dat meer dan 40% van de 80-plussers te kampen krijgt met maagatrofie, al dan niet geassocieerd aan een Helicobacter Pylori infectie. 3 In een vroegtijdig stadium is er sprake van tekenen van inflammatie ter hoogte van de maag en kan een verhoogde concentratie aan gastrine gedetecteerd worden. De Framingham Offspring studie toonde aan dat 24% van de 60 tot 69-jarigen en tot 37% van de 80-plussers een verhoogde concentratie gastrine vertonen. 13

15 De gouden standaard voor de diagnose van voedings-cobalamine malabsorptie is de Schilling test waarbij de patiënt een normale hoeveelheid crystalline vitamine B12 kan absorberen. Er worden geen antilichamen tegen intrinsic factor gevonden. Aangezien in deze vorm de secretie en functie van intrinsic factor normaal blijft, gaat de reabsorptie van vitamine B12 die de enterohepatische cyclus verlaat, wel normaal verder. Het is een traag proces vooraleer er effectief sprake is van deficiëntie. 7 Er kan een latentietijd tot vijftien jaar bestaan van de start van de maagdysfunctie tot de daadwerkelijke depletie van de vitamine B12-reserves. 2 Het moet in dit perspectief bekeken worden dat het belangrijk is om als jonge persoon een voldoende reserve aan vitamine B12 aan te leggen. Zo kan men bij het intreden van de voedings-cobalamine malabsorptie zo lang mogelijk gebruik maken van de gevormde voorraad. Hoewel voedings-cobalamine malabsorptie aangenomen wordt als zijnde de meest voorkomende oorzaak van vitamine B12-deficiëntie bij ouderen, bestaat hierover nog veel onzekerheid. Een Amerikaanse studie van Carmel et al. toonde aan dat in slechts 40% van de onverklaarde deficiënties (zowel bij jongeren als ouderen) sprake kon zijn van tekenen van voedings-cobalamine malabsorptie. De studie toonde aan dat er een hoge voorkans was voor deficiëntie indien een gestegen serumspiegel gastrine kon aangetoond worden, maar dat men deze relatie niet kon omdraaien. Twee derden van de proefpersonen met malabsorptie vertoonden geen toegenomen gastrine. 7 Naast maagatrofie en een verhoogd gastrinegehalte, kunnen nog multipele oorzaken aangegeven worden van malabsorptie van opgenomen vitamine B12. Voorbeelden hiervan zijn chronisch dragerschap van Helicobacter Pylori en intestinale microbiële proliferatie (wat kan veroorzaakt worden door het gebruik van antibiotica). Ook het chronisch gebruik van medicatie zoals biguaniden (vb. metformine) en antacida (H2-receptorantagonisten en protonpompinhibitoren) spelen een belangrijke rol. Deze medicijnen verminderen de hoeveelheid maagzuur. In sommige gevallen is de malabsorptie idiopathisch en eerder ouderdomsgerelateerd. 3,8 Aangezien het opnamedefect bij voedings-cobalamine malabsorptie zich enkel voordoet bij gebonden vitamine B12, is de absorptie van substitutiepreparaten, welke ongebonden vitamine B12 bevatten, geen probleem. 2 14

16 Pernicieuze anemie Pernicieuze anemie staat ook bekend als de ziekte van Biermer. Het is de tweede meest voorkomende oorzaak van vitamine B12-deficiëntie bij ouderen. Vermoedelijk is dit aanwezig bij 1,9% van alle 60-plussers. 2 Pernicieuze anemie is een auto-immuun aandoening waarbij destructie aangericht wordt ter hoogte van de maagmucosa, vooral aan de fundus. Het maagsap dat door de mucosa wordt aangemaakt is neutraal tot lichtjes zuur en bevat nauwelijks meer intrinsic factor. Kenmerkend voor de aandoening is de secretie van antilichamen in plasma en maagsappen. Deze vondst heeft een sensitiviteit van 50% en een specificiteit van 98%. Ook zijn er antigastrische pariëtale cel antilichamen aanwezig in het serum. Deze bepaling kent een sensitiviteit van meer dan 90% en een specificiteit van 50%. Ook mineure tot majeure hypergastrinemie zijn vaak geassocieerd maar zijn niet pathognomonisch. De diagnose van pernicieuze anemie kan gesteld worden met een positieve Schilling test en een test voor anti-intrinsic factor antilichamen. Deze laatste heeft een specificiteit van meer dan 99%. De evolutie van deze aandoening tot een klinisch manifest vitamine B12-tekort verloopt over een 5-tal jaren. Vaak is pernicieuze anemie geassocieerd met andere immuunaandoeningen zoals vitiligo, dysthyroidie, ziekte van Addison of het syndroom van Sjögren. Tevens moet men bij patiënten met pernicieuze anemie bedacht zijn op een verhoogd risico op maagneoplasie. Aangezien adenocarcinoma, lymphoma en carcinoid tumoren bij deze patiënten een hogere prevalentie kennen dan in de algemene populatie, is het aangeraden om elke drie tot vijf jaar een gastroscopie met afname van biopten te verrichten. 3 Bij pernicieuze anemie kan ook ongebonden vitamine B12 niet meer geabsorbeerd worden en dient substitutietherapie parenteraal toegediend te worden Onvoldoende intake via de voeding Er bestaat ook een nutritionele vorm van vitamine B12-deficiëntie. Concreet betekent dit een aanvoer van minder dan 2 mcg vitamine B12 per dag. Deze vorm is bij volwassenen in ontwikkelde landen uiterst zeldzaam. Desondanks dient men hierop bedacht te zijn bij patiënten op een streng vegetarisch dieet of bij malnutritie. Het is de meest voorkomende oorzaak van vitamine B12-deficiëntie bij jongere mensen. 7 Verder is het belangrijk op te merken dat het lichaam bij onvoldoende toevoer eerst de leverreserves zal uitputten vooraleer 15

17 er sprake is van een heus vitamine B12-tekort. Het kan tot 20 jaar na start van het tekort in de voeding duren vooraleer er duidelijk deficiëntie aantoonbaar is. 3,7 Megaloblastaire anemie wordt zelden gezien ten gevolge van een tekort aan dierlijke voeding. Een streng vegetarisch of zelfs veganistisch dieet zal zich eerder uiten in microcytaire anemie omwille van ijzertekort Cobalamine malabsorptie Deze vorm van deficiëntie wordt de ware vitamine B12-malabsorptie genoemd en kent drie oorzaken. In het eerste geval ontstaat het na een gastrectomie of een resectie van het ileum. Na deze ingreep vallen twee noodzakelijke mechanismen weg die belangrijk zijn voor de verwerking van vitamine B12, namelijk de zuurtegraad in de maag en de aanwezigheid van intrinsic factor. Hierdoor krijgen multipele micro-organismen de kans om te prolifereren. Deze vorm van vitamine B12-deficiëntie kan ten dele opgelost worden met het gebruik van antibiotica. Een tweede oorzaak van cobalamine malabsorptie zijn aandoeningen waarbij de laatste 80 centimeter van de dunne darm aangetast zijn. Voorbeelden hiervan zijn de ziekte van Crohn, lymfoom, tuberculose, amyloidose, sclerodermie, ziekte van Whipple, coeliackie en het gebruik van bepaalde medicijnen zoals colchicine en cholestyramine. Als derde oorzaak wordt een deficiëntie van de exocriene functie van de pancreas aangehaald, veroorzaakt door chronische pancreatitis (vaak ten gevolge van chronische alcoholisme) of door pancreatectomie Hereditaire cobalamine metabolisatiestoornissen Meerdere zeldzame erfelijke syndromen kunnen aan de basis liggen van een vitamine B12- deficiëntie. Voorbeelden hiervan zijn het syndroom van Imerslund of cubiline deficiëntie, transcobalamine II deficiëntie en andere deficiënties van intracellulaire enzymes op de pathway. Opmerking hierbij is dat deze syndromen gediagnosticeerd worden bij pasgeborenen. Ze horen strikt genomen niet thuis in de differentiaal diagnose van vitamine B12-deficiëntie bij ouderen. 3 16

18 Gevolgen van vitamine B12-deficiëntie De klinische manifestatie van vitamine B12-deficiëntie bestaat uit een brede waaier van aandoeningen gaande van mineure veranderingen in het bloedbeeld tot ernstige syndromen. De belangrijkste en meest gekende gevolgen van vitamine B12-deficiëntie zijn van hematologische en van neuropsychiatrische aard. 3 In de volgende tabel worden de verschillende klinische beelden bij vitamine B12-tekort op een rijtje gezet, per stelsel in het menselijk lichaam en volgens waarschijnlijkheid dat ze met deze deficiëntie gecorreleerd kunnen worden. Wetende dat het zelfs niet wetenschappelijk bewezen is dat vitamine B12-deficiëntie de oorzaak is van cognitieve stoornissen -er is wel een verband gesuggereerd, maar niet causaal- dient bij volgende geobserveerde klinische symptomen een vraagteken geplaatst te worden. 5 Hematologie: macrocytose, hypersegmentatie van de neutrofielen, macrocytaire anemie, medullaire megaloblastose. zeldzaam: geïsoleerde thrombocytopenie of neutropenie, pancytopenie heel zeldzaam: hemolytische anemie, thrombotische micro-angiopathie (met aanwezigheid van schistocyten). Neuropsychiatrische aandoeningen: gecombineerde sclerose van de spinal cord (diepe lemniscale sensibele stoornissen en pyramidale motorische stoornissen: spastische ataxie), polyneuritis (voornamelijk sensibel en distaal), ataxie, fenomeen van Babinski. zeldzaam: cerebellaire syndromen (met betrekking tot de craniale zenuwen, optische neuritis, optische atrofie), urinaire en faecale incontinentie. mogelijks: veranderingen van de cognitieve functies (dementie, CVA, atherosclerose, samenhangend met hyperhomocysteïnemie), syndroom van Parkinson en depressie. Gastro-intestinaal: Glossitis van Hunter, icterus, stijging van lactaat dehydrogenase en bilirubine zeldzaam: resistente en recidiverende mucocutaneuze ulcera. mogelijks: abdominale pijn, dyspepsie, nausea, braken, diarree. Glossitis van Hunter: atrofie van de tongpapillen, tong ziet er glad en glanzend uit. 17

19 Gynaecologisch: mogelijks: atrofie van de vaginale mucosa, chronische vaginale en urinaire infecties (vooral mycosen), hypofertiliteit en recidiverend miskraam. Overige: mogelijks: venothrombotische aandoeningen (geassocieerd met hyperhomocysteïnemie). Tabel 1: Klinische beelden die verband houden met vitamine B12 deficiëntie, geordend volgens stelsel en waarschijnlijkheid van correlatie Evidentie wat betreft de link tussen vitamine B12-deficiëntie en cognitie De neurotoxische effecten van een tekort aan vitamine B12 kunnen volgens Smith et al. tot drie oorzaken herleid worden. Ten eerste is wordt bij een lage cobalamine spiegel vaak een verhoogde homocysteïnespiegel gezien. Deze bevinding is geassocieerd aan vroegtijdige atherosclerose, hier meer bepaald van het cerebraal vasculair systeem. Ten tweede leidt een lage vitamine B12-status tot een deficiënte werking van S-adenosylmethionine, een enzym dat instaat voor de methyleringsreacties in de hersenen. Ten derde is het zo dat een lage vitamine B12-spiegel geassocieerd is aan hersenatrofie en schade aan de witte stof in de hersenen. Schade aan de witte stof in de hersenen is reversibel onder substitutie met vitamine B12. 4 De link tussen een lage vitamine B12-inname en dementie werd voor het eerst gelegd in de jaren 50. Enkele decennia later, in de jaren 90 werd door Bell de associatie beschreven tussen een lage vitamine B12-status in het bloed en cognitief falen van eender welke aard. Deze stelling werd twee jaar later bevestigd door de studiegroep van Rosenberg en Miller. Nadien kwam er meer interesse voor het onderwerp. De huidige resultaten van meerdere cohorte en case control studies wijzen in verschillende richtingen. Hoewel een verband tussen vitamine B12 en cognitie vermoed wordt, kan dit niet in elke studie bevestigd worden. Men kan zich wel bedenkingen maken wat betreft de afbakening van de studiegroepen. Cognitief falen is een vaak voorkomend probleem, wat meerdere oorzaken kent. Dat er niet steeds een rechtlijnig verband met de vitamine B12-spiegel kan gelegd worden, lijkt in dit opzicht logisch. Verder is cognitie een complex gegeven en is het tot nu toe nog niet duidelijk welke deelgebieden van cognitie specifiek aan vitamine B12 gelinkt zijn. Het is niet gekend 18

20 of het verband tussen falen in cognitie en daling van de vitamine B12-spiegel een lineair verloop kent of er eerder sprake is van drempelwaarde. 4 In 2008 verscheen in de JAMA een randomized controlled trial, waarbij ouderen met mild tot matig cognitief falen vitamine B toegediend kregen. Er kon na anderhalf jaar geen verbetering in de mentale status opgemerkt worden. Aldus kon het niet klinisch aangetoond worden dat dementie door vitamine B12-tekort reversibel is bij substitutie Vitamine B12-substitutie In de Cochrane database wordt in het artikel Vitamin B supplements (including folate) versus placebo ingegaan op het nut van vitamine B12-substitutie. Daarin wordt benadrukt dat substitutietherapie nauwelijks bijwerkingen kent en dat het een controversiële rol speelt in de preventie van CVA, gesuggereerd omwille van de sterke relatie tussen de homocysteïne spiegel en het risico op CVA. Over de preventie van dementie via vitamine B substitutie wordt in deze database niks vermeld. Substitutie van vitamine B12 kan zowel via parenterale als orale weg. Indien gekozen wordt voor parenterale (meestal intramusculaire) toediening, verschilt het toedieningsschema volgens de gekozen bron. Volgens het overzichtsartikel van Andrès et al. bestaat de dosis uit 1000 mcg per dag gedurende 1 week, daarna aangevuld met 1000 mcg per week gedurende 1 maand. Hierbij kan men niet alleen het acute tekort maar ook de reserve in de lever terug aanvullen. In sommige gevallen, zoals bij pernicieuze anemie, kan er een levenslange onderhoudsbehandeling nodig zijn. Hierbij wordt 1000 mcg vitamine B12 per maand intramusculair toegediend. 3 Indien voor orale therapie gekozen wordt, dient de dosis vitamine B12 hoger te liggen. Hierbij wordt 1000 mcg per dag gedurende 1 maand aanbevolen. Bij onderhoudstherapie is de dosis afhankelijk van de oorzaak van de deficiëntie. Indien het gaat om een onvoldoende intake via de voeding of een voedings cobalamine deficiëntie is 125 tot 500 mcg per dag voldoende. 11 In de Britse guidelines van de Clinical Knowledge Summaries maakt men een onderscheid tussen 2 klassen vitamine B12 tekort. Bij een patiënt met anemie en neurologische symptomen, wordt gekozen voor de intramusculaire toediening van 1000 mcg hydroxycobolamine om de 2 dagen, zolang men klinisch beterschap kan ontdekken. Nadien gaat men verder aan 1000 mcg per 2 maanden. Indien de patiënt anemie maar nog geen neurologische symptomen vertoont, kiest men voor een toedieningsschema van 1000 mcg 19

21 hydroxycobolamine om de 2 dagen gedurende 2 weken. Nadien worden de reserves toegediend door 1 injectie elke 3 maanden. In Minerva verscheen in 2007 het commentaar Vitamine B12 oraal of intramusculair toedienen? als bespreking van een artikel van Butler et al. uit Family Practice van Hierin vond men geen toedieningswijze superieur tegenover een andere. Wel werd opgemerkt dat er in België geen orale preparaten beschikbaar zijn die enkel vitamine B12 bevatten. 10 De keuze voor orale therapie kan ook omwille van praktische redenen gemaakt worden. Hoewel prijs tussen beide weinig verschilt (zie tabel 2), is het logisch dat parenterale toediening een meerkost voor de maatschappij met zich meebrengt. Er is immers materiaal en personeel nodig om de injecties toe te dienen. 2 Contra-indicaties voor orale substitutietherapie zijn schaars en bestaan uit onmogelijkheid om medicijnen oraal in te nemen en gastro-intestinale bijwerkingen (zoals diarree en braken). 2 Contra-indicaties voor intramusculaire toediening zijn evenmin talrijk. Injectie wordt liever vermeden bij cachectische ouderen met beperkte spiermassa. Een bijwerking van intramusculaire injectie is het optreden van infectie op de insteekplaats. Parenterale therapie geniet ook de voorkeur bij ernstige neurologische syndromen die onmiddellijke aanvulling van de vitamine B12-voorraden vereisen. 2 Uit de meta-analyse van Lane et al. blijkt dat 1000 mcg/d de ideale dagelijkse dosis vitamine B12 is om goede lange termijnresultaten te boeken wat betreft substitutie. In een randomized controlled trial van Kuzminski et al. uit 1998 werden orale en intramusculaire substitutietherapie met elkaar vergeleken. Beide studiegroepen bestonden uit patiënten met diverse vormen van vitamine B12 deficiëntie. Na vier maanden studietijd bleek dat beide groepen hetzelfde scoorden wat betreft hun invloed op labowaarden (vb. serumspiegel methylmalonzuur) en neurologische symptomen. 2 Bijkomende opmerking in deze studie was dat de opstart van de substitutietherapie ook afhankelijk is van de voorkeur van de arts. Een interessante studie van Lederle et al ging de mentaliteitswijziging na van specialisten. Waar deze tijdens de jaren 80 nog massaal kozen voor opstart onder de vorm van intramusculaire therapie, zag men in de jaren 90 een weloverwogen keuze voor orale substitutietherapie. 2 In Allen et al. wordt het voorstel geopperd om vitamine B12 aan bakbloem toe te voegen, 20

22 zoals reeds met foliumzuur het geval is in de Verenigde Staten. Een alternatief zou zijn om vitamine B12 als verplicht additief toe te voegen aan ontbijtgranen. 6 Deze maatregel blijkt zowel bij problemen van onvoldoende intake als ook in het kader van malabsorptie zinvol te zijn, indien men gebruik maakt van de ongebonden vorm. Het is enkel bij maagatrofie in een vergevorderd stadium bij hoogbejaarden dat ook de absorptie van vrij vitamine niet meer mogelijk is. Een rapport van het Flour Fortification Initiative raadde aan om bakbloem te gaan verrijken met 2 mcg vitamine B12 per 100 g bloem. De terughoudendheid die in sommige landen bestaat om deze verrijking te veralgemenen, heeft vooral te maken met het hoge prijskaartje dat hieraan vasthangt. Een kleine Nederlandse studie toonde aan dat de consumptie van brood verrijkt met 9,6 mcg vitamine B12 en 138 mcg foliumzuur door studiepersonen tussen 50 en 65 jaar gedurende 12 weken, de vitamine B12 concentratie in het serum met 49 procent kon doen stijgen in vergelijking met een studiegroep die onverrijkt brood at. De prevalentie van effectief vitamine B12 tekort ging van 8% in de studiegroep met onverrijkt brood naar 0% bij de mensen die wel verrijkt brood aten. 7 Het wordt als niet zinvol aanzien om mensen met ernstige deficiënties hogere dosissen vitamine B12 toe te dienen. De Framingham Offspring Study toonde aan dat er een plafond bestaat wat betreft de intake van vitamine B12. Bij innames boven 10 mcg per dag wordt er geen verhoogde inname meer gezien. Dit heeft aldus weinig toegevoegde waarde. Bij toediening van een dosis van 5 mcg per dag wordt maximum 1,5 mcg effectief door het lichaam opgenomen. Bij dosissen boven 25 mcg wordt slechts 10 procent opgenomen via passieve diffusie. 7 21

23 Naam Product Toediening Prijs Neurobion cyanocobalamine 1mg Intramusculair 5,92 euro per 6 amp pyridoxine 100mg thiamine 100mg Befact Forte cyanocobalamine 20 mcg Peroraal 19,97 euro per 100 co pyridoxine 250mg thiamine 250mg riboflavine 10mg Tribvit cyanocobalamine 500 mcg foliumzuur 800 mcg pyridoxine 3mg Peroraal 24,09 euro per 100 co Tabel 2: Gecommercialiseerde vitamine B12-bevattende preparaten beschikbaar in Vlaanderen (Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium) 22

24 5.2. Foliumzuur Algemene informatie Evenals vitamine B12, dient foliumzuur door de mens via de voeding opgenomen te worden. Foliumzuur wordt gesynthetiseerd door micro-organismen en planten. Belangrijke bronnen van foliumzuur in de dagelijkse voeding zijn bladgroenten, fruit, paddestoelen, gisten en dierlijke proteïnen. Indien deze voedingswaren langer dan 15 minuten gekookt worden, gaat 60 tot 90% van het foliumzuur verloren. 12 De resorptie van foliumzuur gebeurt in het proximale deel van het jejunum. De absorptie is onderhevig aan de expressie van het enzym methyleentetrahydrofolaat reductase. Dit enzym zet foliumzuur om van de monoglutamaatvorm, de vorm waarin het in de natuur terug te vinden is, in methyltetrahydrofolaat, de vorm waarin foliumzuur in het serum gevonden wordt. 12 Foliumzuur kent enkele belangrijke taken in het centraal zenuwstelsel, waaronder het bevorderen van de beschikbaarheid van NO in de hersenen. Het functioneert ook als coenzyme in de synthese van serotonine en catecholamine neurotransmitters. 12 De methylering van homocysteïne tot methionine gebeurt via het enzym methionine synthase. Om deze omzetting te kunnen bewerkstelligen heeft het enzym methylcobalamine nodig. Bij foliumzuurdeficiëntie onstaat er aldus een stijging van de homocysteïnespiegel. Bij hoge homocysteïnespiegels komt het methyleringsproces in de cellen in gedrang, wat als oorzaak aangeduid wordt voor cognitief falen bij deficiëntie. Tevens zijn hoge homocysteïnspiegels een risicofactor voor atherosclerose en cerebrovasculaire aandoeningen. Andere oorzaken van hoge homocysteïnespiegels zijn vitamine B12- of B6-deficiëntie en nierinsufficiëntie. 5,12 Door een tekort aan foliumzuur is er minder de novo synthese van thymidylzuur, één van de bouwstenen van DNA. Tevens raken de pyrimidine en purine (beiden ook bouwstenen van DNA) synthese verstoord. Foliumzuurtekort resulteert dus in een verminderde DNA-synthese en kenmerkt zich door een verstoring van weefsels met een hoge mitotische activiteit zoals huid, haren en mucosa. Een volwassen persoon heeft een dagelijkse behoefte aan foliumzuur van 100 tot 150 mcg. Bij zwangere vrouwen is er een hogere nood. Foliumzuurdeficiëntie bij zwangere vrouwen 23

25 veroorzaakt immers een significante stijging van neurale buisdefecten bij de foetus. Een normaal Westers dieet bevat mcg foliumzuur per dag. 12 In tegenstelling tot een vitamine B12 deficiëntie, kan een tekort aan foliumzuur zich op enkele weken tijd manifesteren. Dit kan bijvoorbeeld bij een versneld metabolisme door acute ziekte. Het lichaam kan bij tekort maximaal vier maanden verder op de aangelegde reserves Definitie: foliumzuurdeficiëntie Bij bloedafname kan foliumzuur op 2 manieren bepaald worden: via de plasmaspiegel of op rode bloedcellen. Hoewel de bepaling via plasmaspiegel het meest gebruikt wordt, is het foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen stabieler en correleert dit beter met de opslag van foliumzuur in de organen. 12 De referentiewaarden van foliumzuur kunnen net zoals deze voor vitamine B12 verschillen tussen laboratoria onderling. Eind 2008 werden in het labo waarmee de praktijk samenwerkt de referentiewaarden van foliumzuur in het serum aangepast. Deze bedragen nu 4,60 tot 18,7 ng/ml. Op de website van San (Samenwerkende Artsenlaboratoria Nederland) zijn de serumreferentiewaarden 7 tot 25 nmol/l en deze van het foliumzuur in de erythrocyten 200 tot 600 mmol/l. Om de waarde om te rekenen van ng/ml naar nmol/l kan de conversiefactor x 2,265 gebruikt worden Prevalentie Zowat 10% van de bevolking in de Verenigde Staten kampt met foliumzuurdeficiëntie. De prevalentie is het hoogst bij geriatrische patiënten, tot 30-35% Oorzaken van foliumzuurdeficiëntie De voornaamste oorzaken van foliumzuurdeficiëntie zijn onvoldoende intake via de voeding: in ontwikkelde landen komt een tekort aan foliumzuur in de voeding vooral voor bij alcoholici of bij mensen die een extreem dieet volgen. gestegen behoefte aan foliumzuur, bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap of bij aanwezigheid van een maligniteit. toegenomen verlies aan foliumzuur. iatrogeen: sommige medicijnen interageren, als agonist of antagonist, met de foliumzuursynthese en kunnen op die manier ook aan de basis liggen van een 24

26 foliumzuurdeficiëntie. Voorbeelden hiervan zijn anticonvulsiva (zoals fenytoïne en primidone), metformine (antidiabeticum), sulfasalazine (gebruikt bij inflammatoire darmaandoeningen), triamterene (diureticum), methotrexaat (gebruikt bij reumatische aandoeningen en als cytostaticum), pyrimethamine, trimethoprim en barbituraten Gevolgen van foliumzuurdeficiëntie De gevolgen van foliumzuurdeficiëntie geselecteerd per stelsel in het menselijk lichaam zijn hematologisch: megaloblastaire anemie cardiologisch: congestief hartfalen dermatologisch: hyperpigmentatie, vroegtijdige vergrijzing van de haren gynaecologisch: infertiliteit, cervicale dysplasie, uteriene dysplasie neurologisch: neuropathie, cognitieve dysfunctie, dementie psychiatrisch: schizofrenie, depressie 12 Eén van de belangrijkste gevolgen van foliumzuurdeficiëntie is het ontstaan van megaloblastaire anemie. De Leiden 85-plus studie was een prospectieve studie die onder andere de kans op het ontstaan van anemie bij voorafbestaande vitamine B12 en foliumzuurdeficiëntie bekeek. Hieruit bleek dat foliumzuurdeficiëntie duidelijk geassocieerd was met het ontstaan van anemie op lange termijn. BIJ vitamine B12 deficiëntie kon dergelijke correlatie niet aangetoond worden. 13 Foliumzuurdeficiëntie zou geassocieerd zijn met cognitieve stoornissen en dementiële beelden. Een vaststaand feit is dit echter nog niet. Er is geen lineair verband tussen de foliumzuurstatus enerzijds en de cognitieve functie van ouderen anderzijds. Foliumzuurdeficiëntie is gelinkt aan hoge homocysteïne spiegels, wat op zijn beurt een verband toont met verhoogd risico op arterieel lijden, dementie en ziekte van Alzheimer. 12 Het blijkt uit de studie van Clarke niet duidelijk wat de invloed van de foliumzuurspiegel op het cognitief verval is bij patiënten gekend met vitamine B12 deficiëntie. 5 Foliumzuur heeft een functie als co-enzyme in de synthese van serotonine. Hierdoor kan verklaard worden dat er aan foliumzuur een antidepressief effect wordt toegeschreven

27 Foliumzuursubstitutie Het ontbreekt aan studies die bij foliumzuursubstitutie bij ouderen een positief effect tonen op cognitie. Wel aangetoond is dat er bij foliumzuursubstitutie een daling van de homocysteïnespiegels wordt gezien. 5,12 In de Folia Pharmacotherapeutica wijst men er op dat er geen studies beschikbaar zijn die bij substitutietherapie een reductie van de incidentie van CVA kunnen aantonen. In een artikel van Malouf et al. uit 2003 wordt ingegaan op het effect van substitutie en stelt men dat 750 mcg foliumzuur per dag geen significant positief effect heeft op de cognitie en de gemoedstoestand van gezonde oudere vrouwen. Ook bij personen met een mild tot matig cognitief deficiet werden met deze dosis geen positieve resultaten gezien. 14 Een ander review artikel van Malouf et al. bekijkt 8 RCT s die het effect nagaan van foliumzuursubstitutie -al dan niet samen met vitamine B12- op de cognitieve functie. De conclusie was dat de meeste studies geen positief verband kunnen voorleggen. Uitzondering hierop was een studie waarbij men gezonde ouderen met hoge plasmaspiegel aan homocysteïne gedurende drie jaar 800 mcg foliumzuur per dag toediende. In vergelijking met de placebo groep werd bij hen een significante verbetering gezien van het globaal functioneren (P= 0,033) en het geheugen (P= 0,006). Een pilootstudie van patiënten met de ziekte van Alzheimer toonde bij substitutietherapie met 1 mg foliumzuur per dag een significante verbetering van de IADL-functies (Instrumental Activities of Daily Living) en het sociaal functioneren (P= 0,02). 10,12 Een zoektocht op Minerva bracht volgende bedenkingen aan het licht. In 2007 verscheen met Invloed van vitamine B6, B12 of foliumzuur op cognitief functioneren: meer rook dan vuur een commentaar op een studie van Balke et al. uit de Archives of Internal Medicine van In deze review worden drie artikels over substitutie beoordeeld. Er wordt geen gunstig effect aangetoond van vitamine preparaten. Slechts één studie kon via substitutie met foliumzuur een verbetering vinden van de cognitieve functie bij personen met reeds gedocumenteerde cognitieve dysfunctie en een lage foliumzuur plasmaconcentratie. Systematisch voorschrijven aan ouderen lijkt hier aldus niet aangewezen. 10 Als opmerking wordt gemeld dat de duur van de studies (maximaal twee jaar) te kort is om significante veranderingen in het cognitief functioneren te kunnen opmerken. 26

28 Foliumzuur wordt meestal peroraal toegediend. Er is geen consensus over de dosering bij substitutie. De Britse guidelines van Clinical Knowledge Summaries spreken van een substitutiedosis van 5 mg per dag. Maar het in België veel gebruikte product Folavit bevat slechts 4 mg foliumzuur per tablet (7,54 euro per 40 co). Voordeel aan het opstarten van substitutietherapie met foliumzuur is dat dit product weinig bijwerkingen kent en dus goed getolereerd wordt. Therapie dient vaak gedurende 4 maanden volgehouden te worden om de reserves opnieuw aan te vullen. In meerdere artikels wordt ervoor gewaarschuwd dat blind opstarten van foliumzuur zonder controle van de vitamine B12-spiegel zware gevolgen kan hebben, aangezien dit vitamine B12 deficiëntie kan maskeren. Substitutie met foliumzuur mag niet opgestart worden zonder vooraf gaande controle van de vitamine B12 serumspiegel. 14 Volgens de Cinical Knowledge Summaries kan reeds een tiental dagen na opstarten van substitutietherapie bij anemie een bloedcontrole gebeuren om de respons van de patiënt te evalueren. Een stijgend hemoglobine of een verhoogd aantal reticulocyten wijst op een positieve evolutie. Na acht weken dient normalisatie van het bloedbeeld te zijn opgetreden. Bij verderzetting van de therapie na 8 weken wordt hemoglobine controle op regelmatige basis niet aanbevolen. Substitutietherapie bevat vaak een combinatie van foliumzuur en vitamine B12, omdat beide tekorten vaak samen voorkomen. Anderzijds wil men hiermee ook voorkomen dat het extra gebruik van foliumzuur een eventuele vitamine B12-deficiëntie verbergt. 12 De Folia Pharmacotherapeutica bevestigen de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid foliumzuur van 0,2 mg. De Verenigde Staten keurde een wet goed, waarin beslist werd aan alle bloem gebruikt voor menselijke consumptie 140 mcg foliumzuur per 100 g toe te voegen. Dit werd beslist om het aantal neurale buisdefecten bij foetussen te doen dalen. In 1998 publiceerden Keane et al. een studie die aantoonde dat toevoegen van foliumzuur aan melk, de tekorten bij ouderen zou kunnen doen afnemen

29 6. Verantwoording van de onderzoeksmethodiek Het opzet van dit praktijkproject bestond erin na te gaan of de incidentie van vitamine B12- en foliumzuurdeficiëntie bij 75-plussers in onze praktijk voldoende hoog was om een algemene screening te verantwoorden. Bij de uitvoering werden bij elke 75-plusser die om een willekeurige reden een bloedafname diende te ondergaan, ook de bepalingen vitamine B12 en foliumzuur aangevraagd. De leeftijdsgrens van 75 jaar werd arbitrair gekozen. Het ging hier zowel om algemene controle bloedafnames bij symptoomloze patiënten als om gerichte diagnostische onderzoeken. De testen gingen dus zowel door op vraag van de arts als van de patiënt. Aangezien de onderzochte patiënten niet ad random uitgekozen zijn, maar dat iedereen bij wie een bloedafname gebeurde hiervoor in aanmerking kwam, gaat het hier om een opportunistische screening. Dit dient in rekening gehouden de worden bij de interpretatie van de resultaten. Aanvankelijk was geopteerd om het praktische gedeelte slechts over een 3-tal maanden te laten verlopen, maar naarmate de resultaten binnenstroomden, werd beslist deze onderzoeksperiode te verlengen. Het werd immers vrij snel duidelijk dat de incidentie van vitamine B12-deficiëntie in onze studiepopulatie eerder laag was. Een langere onderzoeksperiode zou een representatiever beeld van onze populatie kunnen opleveren. Uiteindelijk werd er gedurende 1 jaar geregistreerd. Bij de start van het onderzoek was het de bedoeling de prevalentie van vitamine B12- deficiëntie te bepalen. Dit is echter moeilijk, aangezien de studie slechts over een jaar loopt en het niet om een nieuwe parameter gaat. Er zijn immers patiënten die in het verleden reeds te kampen kregen met vitaminetekorten en die hierom nog steeds al dan niet over the countervitaminepreparaten innemen. Deze werden in onze studie als niet deficiënt aanzien. Het gaat hier aldus eigenlijk om de registratie van nieuw gediagnosticeerde gevallen in één jaar, dus over incidentie in plaats van prevalentie. De verwerking van de resultaten gebeurde via het statistische software programma PASW 18. Voor het nagaan van het verband tussen leeftijd en serumspiegel van vitamine B12 en foliumzuur werd gebruik gemaakt van de techniek van lineaire regressie. Voor de link met geslacht, cognitie, al dan niet RVT-bewoner en het gebruik van antidiabetica en protonpompinhibitoren, werd beroep gedaan op logistische regressie. 28