Kinderen, Kanker en Beleid

Transcriptie

1 Kinderen, Kanker en Beleid De gevoeligheid van kinderen voor omgevingscarcinogenen Mei Augustus 2004 Hulpverlening Gelderland Midden Katholieke Universiteit Nijmegen Onderzoek in het kader van PINCHE (EU-Project QLK ) Auteur: Begeleiding: J. Odink, BSc Studentnr Drs. P.J. van den Hazel Ir. M.M.M. Zuurbier Dr. J.W.J. van der Gulden

2 2

3 Voorwoord Dit rapport is het resultaat van een drie maanden durende stage bij de Hulpverlening Gelderland Midden op de afdeling Infectieziekten en Milieu. Deze stage werd gedaan in het kader van het maatschappelijk profiel van de opleiding Biomedische Wetenschappen aan de Katholieke Universiteit Nijmegen, afstudeerrichting Toxicologie. Het onderzoek maakte deel uit van het PINCHE-project (Policy Interpretation Network on Children s Health and Environment), een project dat wordt gesubsidieerd door de EU en wordt gecoördineerd vanuit de Hulpverlening Gelderland Midden. In het rapport wordt een beeld gegeven van de huidige kennis over de gevoeligheid van kinderen voor omgevingscarcinogenen en worden aanbevelingen gedaan met betrekking tot eventuele maatregelen op beleidsniveau om de risico s van kinderen te reduceren. Ik wil graag alle deskundigen die hun medewerking hebben verleend hiervoor bedanken. Tenslotte wil ik Peter van den Hazel, Moniek Zuurbier en Joost van der Gulden bedanken voor hun begeleiding en adviezen gedurende de afgelopen maanden. Jennie Odink Arnhem, augustus

4 4

5 Summary This report has been written within the framework of the PINCHE project (Policy Interpretation Network on Children s Health and Environment), a project funded by the EU. The question to be answered in this report is: are children more susceptible to environmental carcinogens than adults? This is an important question since a higher susceptibility of children can have profound implications for policymaking. This report consists of two parts: 1) an analysis of recent literature about the susceptibility of children to carcinogens and 2) expert opinions acquired by interviews and questionnaires. Dutch experts in the field of cancer or policy have been interviewed and questionnaires have been sent by electronic mail to experts abroad. On the basis of both literature analysis and expert opinions, policy recommendations were made. Children seem to have a higher exposure to certain carcinogens than adults, especially during the first four years of life. This is in part the result of their age-specific behaviour. Also, children eat more food, drink more water and breathe more air than adults per kg bodyweight as a result of their higher metabolism and energy requirement. Furthermore, there are considerable toxicokinetic differences. For example, during the foetal period and early childhood, children have a lower enzyme activity than adults and as a result a lower detoxification of certain carcinogens. However, in older children enzyme activity can exceed adult levels in some cases. Most relevant toxicokinetic differences disappear during the child s first year of life. Although differences in toxicokinetics between children and adults can influence the internal dose of a chemical, the consequences of the internal dose depend on the organ susceptibility during a certain period of life. Organ susceptibility to carcinogens may be higher in children due to the higher cell proliferation in developing tissues. This is one of the most likely mechanisms to explain differences in susceptibility between children and adults. Other plausible explanations for differences in susceptibility include endocrine disruption and differences in DNA repair and immune system activity. Nevertheless, at this moment the knowledge about these mechanisms is rather scarce. The foetal period, early childhood and puberty are likely to be the most susceptible periods in life with regard to carcinogens. The susceptibility to carcinogens differs for various compounds. The existing evidence shows a higher susceptibility to genotoxic carcinogens during childhood compared to adulthood. For non-genotoxic agents, less evidence exists at this point. Childhood exposure to carcinogens is more likely to influence the lifetime cancer risk than the risk of childhood 5

6 cancer. At this moment, data about the susceptibility during the various stages of childhood to specific carcinogens are rare. The current knowledge about the susceptibility of children to carcinogens is too limited to make evidence-based policy recommendations. However, when policy-makers decide to reduce the risks of children due to carcinogens, they may consider the following measures: - More stringent concentration limits for certain carcinogenic compounds. Policymakers should consider the fact that susceptibility is not equal during all stages of childhood and that susceptibility is not the same for each carcinogen. - When sources and locations of carcinogenic pollution are known, it can be determined not to allow schools or day care centres within a certain radius from the source. Distances will vary for different situations. - Education of parents. Parents should be more aware of the hazards of certain carcinogens to their children s health. For this reason more attention must be given to education. General practitioners and staff members of child health centres can play a role in informing people about the risks of carcinogens in their environment. Ultraviolet light and environmental tobacco are examples of carcinogenic exposures that could possibly be reduced by giving education to parents about the risks for their children. - Monitoring exposures to carcinogenic substances should not only include measurements of certain carcinogens in the breathing area of adults but also in the breathing area of children because concentrations may differ with varying height. - Measures to reduce exposure to carcinogenic compounds will be most effective when they are laid down on a European level. When it is likely that this will take considerable time, measures can already be taken on a national level. - Research about mechanisms explaining differences in susceptibility to carcinogens between children and adults, should be stimulated. At this moment there are still many gaps and uncertainties in the knowledge about the underlying mechanisms of carcinogenesis in children. 6

7 Samenvatting Dit rapport is geschreven in het kader van het PINCHE project (Policy Interpretation Network on Children s Health and Environment), een project dat wordt gesubsidieerd door de EU. De belangrijkste vraag van dit rapport is: zijn kinderen gevoeliger voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen? Dit is een belangrijke vraag aangezien een hogere gevoeligheid van kinderen aanzienlijke gevolgen kan hebben voor de beleidsvorming. Om de bovenstaande vraag te beantwoorden, is eerst recente literatuur over de gevoeligheid van kinderen geanalyseerd. Het tweede deel van het onderzoek bestond uit het verzamelen van meningen van deskundigen over dit onderwerp. Hiertoe zijn Nederlandse deskundigen op gebied van kanker of beleid geïnterviewd. Verder zijn electronische vragenlijsten verzonden naar deskundigen op deze gebieden in het buitenland. Op grond van zowel de literatuuranalyse als de meningen van deskundigen, zijn beleidsaanbevelingen gedaan. Kinderen lijken een hogere blootstelling aan een aantal carcinogenen te hebben dan volwassen, vooral gedurende de eerste vier levensjaren. Dit is deels het gevolg van hun leeftijds-specifieke gedrag. Ook is het metabolisme en de energiebehoefte van jonge kinderen hoger, waardoor de inname van voedsel, water en lucht per kilogram lichaamsgewicht hoger is dan bij volwassenen. Verder zijn er aanzienlijke verschillen in de toxicokinetiek van stoffen tussen kinderen en volwassenen. Kinderen hebben bijvoorbeeld gedurende de foetale periode en de eerste levensjaren een lagere enzymactiviteit dan volwassenen, met als gevolg een lagere detoxicificatie van carcinogenen. De enzymactiviteit van oudere kinderen kan daarentegen in sommige gevallen zelfs hoger zijn dan die van volwassenen. De meeste relevante verschillen in toxicokinetiek tussen kinderen en volwassenen verdwijnen gedurende het eerste levensjaar van het kind. Hoewel verschillen in toxicokinetiek tussen kinderen en volwassenen de interne dosis van een chemische stof kunnen beïnvloeden, hangt het effect van de interne dosis af van de orgaangevoeligheid tijdens een bepaalde periode van het leven. De orgaangevoeligheid voor carcinogenen kan hoger zijn in kinderen, vanwege de hogere celdeling in zich ontwikkelende weefsels. Dit is één van de meest aannemelijke verklaringen voor verschillen in gevoeligheid voor carcinogenen tussen kinderen en volwassenen. Andere verklaringen zijn hormoonverstoring en verschillen in DNA repair en immuunsysteemactiviteit. Op dit moment is de kennis over deze mechanismen echter beperkt. De prenatale periode, de eerste levensjaren en de puberteit zijn waarschijnlijk de meest gevoelige perioden in het leven met betrekking tot carcinogenen. De gevoeligheid voor 7

8 carcinogenen verschilt per stof. Blootstelling aan genotoxische stoffen op jonge leeftijd lijkt echter sterkere gevolgen te hebben voor het levenslange kankerrisico dan blootstelling aan niet-genotoxische carcinogenen. Blootstelling op jonge leeftijd heeft waarschijnlijk eerder gevolgen voor het levenslange kankerrisico dan voor het risico van kanker bij kinderen. Op dit moment zijn gegevens over de gevoeligheid tijdens de verschillende stadia van de kindertijd voor specifieke carcinogenen schaars. De huidige kennis over de gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen is te beperkt om op wetenschappelijk bewijs gebaseerde beleidsaanbevelingen te kunnen doen. Wanneer beleidsmakers echter besluiten de door carcinogenen veroorzaakte risico s van kinderen te willen beperken, kan gedacht worden aan de volgende maatregelen: - Aanscherping van normen voor bepaalde carcinogenen. Hierbij moeten beleidsmakers wel beseffen dat de gevoeligheid niet gelijk is gedurende alle stadia van de kindertijd en dat de gevoeligheid per carcinogeen zal verschillen. - Wanneer bronnen van vervuiling met carcinogenen bekend zijn, kan besloten worden om geen scholen of kinderdagverblijven binnen een bepaalde straal van de bron toe te staan. De aan te houden afstanden zullen per situatie verschillen. - Voorlichting van ouders. Ouders zouden zich meer bewust moeten zijn van de gevaren die bepaalde carcinogenen vormen voor hun kinderen. Daarom zal meer aandacht besteed moeten worden aan voorlichting. Huisartsen en medewerkers van consultatiebureaus kunnen een rol spelen bij het informeren van mensen over de risico s van carcinogenen in hun omgeving. Ultraviolette straling en tabaksrook zijn voorbeelden van carcinogene blootstellingen die mogelijk gereduceerd kunnen worden door het geven van voorlichting aan ouders over de gevaren van blootstelling voor hun kinderen. - Bij het monitoren van de blootstelling aan carcinogenen, moeten niet alleen concentraties van carcinogenen in de ademzone van volwassenen worden gemeten maar ook op de ademhoogte van kinderen, omdat concentraties van stoffen anders kunnen zijn op verschillende hoogtes. - Maatregelen om de blootstelling aan carcinogenen te reduceren, zullen het meest effectief zijn wanneer ze vastgelegd worden op Europees niveau. Wanneer het waarschijnlijk is dat dit veel tijd zal kosten, kunnen alvast maatregelen op nationaal niveau genomen worden. - Onderzoek naar mechanismen die verschillen in gevoeligheid tussen kinderen en volwassenen kunnen verklaren, moet gestimuleerd worden. Op dit moment zijn er nog 8

9 veel leemten en onzekerheden in de kennis over de onderliggende mechanismen van carcinogenese in kinderen. 9

10 10

11 Inhoud 1. Inleiding Achtergrond Methoden Kanker bij kinderen Incidentie Kanker Exogene blootstellingen Fasen van ontwikkeling Leeftijdsafhankelijke verschillen in blootstelling en toxicokinetiek Blootstelling Toxicokinetiek Absorptie Distributie Metabolisme Excretie Conclusie Leeftijdsafhankelijke verschillen in gevoeligheid voor DNA schade en kanker DNA schade door genotoxische carcinogenen Verschillen in kankerincidentie Ioniserende straling UV straling Chemische carcinogenen Geslachtsafhankelijke verschillen in gevoeligheid Conclusie Beleid ten aanzien van carcinogene stoffen Het huidige beleid Toereikendheid van het beleid 37 11

12 6. Meningen van deskundigen Blootstelling en gevoeligheid Interviews Vragenlijsten Maatregelen Interviews Vragenlijsten Conclusie Conclusie en aanbevelingen Conclusie Aanbevelingen Literatuur 59 Bijlagen 65 I. Gebruikte afkortingen 65 II. Vragenlijst voor interviews 66 III. Interviews 68 III A. Interview Dr. R.P. Bos 68 III B. Interview Dr. F. Woudenberg 71 III C. Interview Dr. P. Boogaard 73 III D. Interview Dr. A.J.A.M. Sips 76 III E. Interview Ir. P.M.J. Bos 79 III F. Interview Prof. dr. L.A.L.M. Kiemeney 81 III G. Interview Dr. A.M.J. Ragas 83 III H. Interview Dr. J.P.M. Bökkerink 88 IV. Resultaten electronische vragenlijst 91 V. Nederlands beleid ten aanzien van carcinogenen 100 VI. Europees beleid ten aanzien van carcinogenen

13 1. Inleiding 1.1. Achtergrond Welke beslissingen moeten in het beleid genomen worden over onderwerpen die invloed hebben op de gezondheid en leefomgeving van kinderen? Door middel van het PINCHE project (Policy Interpretation Network on Children's Health and Environment), wordt geprobeerd om deze vraag te beantwoorden. Dit project wordt door de Europese Unie gedurende drie jaar gesubsidieerd (EU-project QLK ). Vervuiling van de leefomgeving kan grote consequenties kan hebben voor de gezondheid, en de kosten om het te bestrijden zijn soms erg hoog. Het PINCHE project speelt een belangrijke rol in het geven van informatie over de relatie tussen vervuiling en gezondheid aan beleidsmakers en andere partijen in de samenleving. Het project richt zich op vier onderwerpen die de gezondheid van kinderen negatief kunnen beïnvloeden: luchtvervuiling, omgevingscarcinogenen, geluid en neurotoxische stoffen. Dit rapport richt zich alleen op de omgevingscarcinogenen, met als belangrijkste vraag: zijn kinderen gevoeliger voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen? Binnen de wetenschap bestaat er verschil van mening over de vraag of kinderen meer gevaar lopen voor gezondheidseffecten door toxische stoffen in hun leefomgeving dan volwassen. Dit geldt zowel voor carcinogenen als voor andere giftige stoffen, zoals stoffen met een neurotoxische werking. De afgelopen decennia zijn er al veel studies verricht naar de vraag of kinderenen gevoeliger zijn voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen. Er zijn echter tegenstrijdige resultaten, waardoor er nog geen eenduidig antwoord is. Charnley en Putzrath [Charnley 2001] geven aan dat het aantal studies waaruit een verhoogde gevoeligheid voor chemische carcinogenese van jonge dieren ten aanzien van volwassenen blijkt, ongeveer even groot (37%) is als het aantal studies waaruit een lagere gevoeligheid blijkt (53%). Bij 10% van de onderzoeken had leeftijd geen invloed op de gevoeligheid. Historisch gezien is beleid meestal gebaseerd op de veronderstelling dat alle individuen in een populatie dezelfde biologische respons vertonen op een bepaalde dosis carcinogenen. Beleidsmakers worden zich echter steeds meer bewust van het belang van interindividuele variatie in gevoeligheid, vooral bij risico s voor kinderen [Perera 1997]. Een verhoogde gevoeligheid van kinderen zou grote gevolgen kunnen hebben voor het beleid ten aanzien van kankerverwekkende stoffen in de leefomgeving, aangezien kinderen dan mogelijk als een aparte groep moeten worden beschouwd bij het maken van risicoschattingen en het berekenen van normen voor bepaalde 13

14 stoffen. Het is van groot belang dat er duidelijkheid komt over de gevoeligheid voor kankerverwekkende stoffen van kinderen, in vergelijking met volwassenen. Een verhoogde gevoeligheid voor omgevingscarcinogenen op jonge leeftijd kan namelijk niet alleen de incidentie van kanker bij kinderen beïnvloeden, maar mogelijk ook de incidentie van bepaalde kankers op volwassen leeftijd [EPA 2003, Preston 2004] Methoden Het doel van dit rapport is een antwoord te krijgen op de vraag, of kinderen gevoeliger zijn voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen. Allereerst worden relevante bevindingen van verschillende recente studies geanalyseerd, om een beeld te krijgen van de huidige kennis op dit gebied. Daarna worden de standpunten van verschillende experts hierbij betrokken. Naar aanleiding van de uitkomsten en de aangedragen oplossingen worden enkele aanbevelingen voor beleid gegeven. Voor het literatuuronderzoek is gebruik gemaakt van de database Pubmed. Er is in eerste instantie gezocht met zoektermen zoals: 'susceptibility', 'children', 'cancer', 'carcinogens' in literatuur vanaf Enkele relevante artikelen die ouder waren zijn ook meegenomen. Referenties uit relevante artikelen en hun keywords werden gebruikt voor verdere zoekacties. Een aantal deskundigen op gebied van kanker en/of beleid is gevraagd mee te werken aan dit rapport door het geven van een interview. Interviews zijn gedaan op persoonlijke titel en de geïnterviewden vertegenwoordigen dus niet het standpunt van de instelling of het bedrijf waaraan ze verbonden zijn. Er is voor de gesprekken met deskundigen gebruik gemaakt van een algemene vragenlijst als uitgangspunt (zie bijlage II). Omdat de interviews een semigestructureerde opbouw hadden en de geïnterviewden op verschillende gebieden deskundig waren, zijn per geïnterviewde verschillende vragen aan bod gekomen. De volledige uitwerkingen van de interviews zijn weergegeven in bijlage III. De uitwerkingen zijn achteraf door de betreffende deskundigen beoordeeld op de juistheid van de inhoud. Om een groter aantal meningen van deskundigen over dit onderwerp te achterhalen, zijn deskundigen in het buitenland via benaderd. Zij hebben een korte vragenlijst ingevuld (inhoud zie bijlage IV). De resultaten van zowel de interviews als de electronische vragenlijsten zijn samengevat. 14

15 2. Kanker bij kinderen 2.1. Incidentie In Europa ontwikkelen tussen de 1 op de 500 en 1 op de 600 kinderen kanker voor hun vijftiende jaar. Er zijn aanwijzingen dat in Europa en andere geïndustrialiseerde landen het aantal gevallen van kanker bij kinderen toeneemt [SCALE 2004]. De helft van alle kankers bij kinderen wordt gediagnosticeerd voor het vijfde levensjaar [Birch 1999]. In ongeveer 33% van de gevallen gaat het om leukemie, 25% zijn hersentumoren en 10 tot 12 % lymfomen. De rest van de gevallen zijn vooral embryonale tumoren, waaronder neuroblastoom, Wilms tumor, embryonaal rhabdomyosarcoom, retinoblastoom en hepatoblastoom Kanker Kanker is het ongeremd delen van een cel van een bepaald type. Het is niet één ziekte, maar een verzameling van meer dan honderd verschillende ziekten. Per soort kanker zijn er andere oorzaken en risicofactoren. Ook de kans op genezing is niet voor alle vormen van kanker gelijk. Bij ongeveer 1 op de 3 Nederlanders wordt kanker vastgesteld in de loop van het leven. Kanker ontstaat door interactie tussen genetische en omgevingsfactoren. De meeste vormen van kanker staan in verband met leefgewoonten zoals roken, alcoholgebruik en voeding. Van alle gevallen van kanker is minder dan 5 tot 10 % een direct gevolg van contact met kankerverwekkende stoffen in de leefomgeving of op het werk [Handboek Buitenmilieu 1996]. De meeste gevallen ontstaan dus niet door vervuiling van het milieu. Tegenwoordig gaan deskundigen ervan uit dat de tijd die verloopt tussen blootstelling aan een bepaalde risicofactor en het ontstaan van kanker, in de meeste gevallen minstens 10 jaar bedraagt. Bij kinderen kan die periode korter zijn [Handboek Buitenmilieu 1996]. Naar de huidige inzichten moet kanker primair gezien worden als het resultaat van accumulerende DNAschade in (individuele) somatische cellen. Er zijn dus meerderde genetische veranderingen nodig. Ongeveer 30 jaar geleden ontwikkelden Knudson en Strong de 2-mutatie hypothese. Deze houdt in dat een cel tenminste 2 mutaties moet ondergaan om kwaadaardig te worden. Het model is bewezen aan de hand van het retinoblastoom. Bij de niet-erfelijke vorm vonden alle mutaties na de conceptie plaats, terwijl bij de erfelijke vorm de eerste mutatie voor de conceptie had plaatsgevonden. Dit model kan mogelijk ook de verdeling van Wilms tumoren 15

16 en andere tumoren van kinderen verklaren. De 2-mutatie hypothese laat ruimte voor een rol voor omgevingsfactoren bij het ontstaan van kanker [WHO 2002]. Erfelijke factoren en externe invloeden dragen bij de verschillende soorten kanker in variërende mate bij aan het ontstaan. Voor acute lymfoblastische leukemie (ALL) en hersentumoren is het waarschijnlijk dat er niet-genetische oorzaken bestaan. Tot nu toe is de enige bekende risicofactor voor deze twee vormen van kanker ioniserende straling, voor andere risicofactoren is er op dit moment nog geen consistent bewijs. Verder wordt infectie met het Epstein Barr virus gezien als een oorzaak van Burkitt's lymfoom in Afrika, en is HIV een algemeen geaccepteerde oorzaak van Kaposi's sarcoom. Het Epstein Barr virus is waarschijnlijk ook betrokken bij het ontstaan van de ziekte van Hodgkin. De etiologie van de overige 80-90% van de kankers bij kinderen is onbekend. Wel wordt gesuggereerd dat een aantal omgevingsblootstellingen, de kans op het ontstaan van deze kankers mogelijk verhogen. Zo is ALL bijvoorbeeld geassocieerd met infecties en acute myeloïde leukemie (AML) met blootstelling aan pesticiden, maternale alcoholconsumptie en DNA topoisomerase II remmers in voedsel. Welke rol erfelijke factoren en externe determinanten spelen bij het ontstaan van verschillende vormen van kanker bij kinderen is op dit moment moeilijk te zeggen. Dit komt mede doordat naar de oorzaken van zeldzamere kankers nog maar weinig onderzoek is gedaan [Bunin 2004] Exogene blootstellingen De vroege leeftijd waarop kankers bij kinderen gediagnosticeerd worden, wijst erop dat genetische factoren waarschijnlijk een belangrijke rol spelen [SCALE 2004]. Slechts 5 % van alle kankers heeft echter een zuiver genetische achtergrond [Perera 1997]. 95% is waarschijnlijk het gevolg van interactie tussen omgevingsfactoren en genetische factoren die de gevoeligheid bepalen. Volgens een recent WHO rapport [WHO 2002] kan slechts een klein deel (ongeveer 4%) van de kankers bij kinderen verklaard worden door een duidelijke erfelijke component of associatie met een erfelijke predispositie. Verschillende studies hebben een relatie aangetoond tussen een verhoogde individuele gevoeligheid voor leukemie en de aanwezigheid van polymorfismen in enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van omgevingscarcinogenen [Krajinovic 2000, Krajinovic 1999, Mathonnet 2003, Canalle 2004]. Stoffen in de leefomgeving die een mogelijke rol spelen bij het ontstaan van kanker bij kinderen zijn naast infectieuze agentia en straling, Policyclische Aromatische Koolwaterstoffen (PAK); bepaalde alkenen; trihalomethanen; nitrosamines; benzeen en 16

17 andere oplosmiddelen; zware metalen zoals cadmium, lood, arseen, chroom; Polychloorbiphenylen (PCB); dioxines; een aantal gebromeerde vlamvertragers; oestrogene chemicaliën en pesticiden [SCALE 2004]. Er zijn aanwijzingen dat verkeersemissies een risicofactor zijn voor leukemie en andere kankers bij kinderen [Crosignani 2004, Pearson 2000]. Andere exogene blootstellingen die onderwerp van onderzoek zijn geweest in verband met het ontstaan van kanker bij kinderen zijn UV straling en electromagnetische velden [WHO 2002] Fasen van ontwikkeling Blootstelling aan bovenstaande carcinogenen kan zowel voor de conceptie als pre- en postnataal plaatsvinden. Niet alleen veroorzaken deze blootstellingen mogelijk kanker op kinderleeftijd. Het is ook mogelijk dat prenatale blootstelling of blootstelling als kind, na een lange latentieperiode, op volwassen leeftijd tot kwaadaardige aandoeningen leidt. Dit is van groot belang, aangezien blootstellingen op jonge leeftijd mogelijk de gevoeligheid als volwassene voor bepaalde kankers kunnen beïnvloeden of dat deze kankers al op zeer jonge leeftijd geïnitieerd kunnen worden. Een voorbeeld is huidkanker: blootstelling op jonge leeftijd aan UV-straling verhoogt de kans op deze kanker op volwassen leeftijd [Autier 1998]. Prenatale blootstelling kan zowel direct plaatsvinden (bijvoorbeeld ioniserende straling) als via de placenta. Een review van Colt en Blair [Colt 1998] geeft aan dat er aanwijzingen zijn voor een relatie tussen leukemie bij kinderen en blootstelling van de ouders aan oplosmiddelen en verf. Ook wijzen zij op een mogelijke relatie tussen tumoren van het centraal zenuwstelsel en blootstelling van de ouders aan verf. Bewezen is dat prenatale blootstelling aan ioniserende straling en diethylstilbestrol (DES) een verhoogd risico geeft van respectievelijk leukemie bij kinderen en vaginaal adenocarcinoom bij (jong) volwassen dochters. DES is een synthetisch oestrogeen dat wereldwijd gebruikt werd om miskramen te voorkomen. In Nederland hebben tussen 1947 en 1975 tussen en vrouwen dit middel toegediend gekregen. Verder leidde postnatale blootstelling aan straling na de Tsjernobylramp tot een stijging van de incidentie van schildklierkanker bij kinderen in Wit- Rusland [Nagataki 2002]. In dit rapport worden zowel de prenatale (bevruchte eicel, embryo, foetus) als de postnatale ontwikkelingsfasen (pasgeborene/neonaat < 1 maand; baby/jong kind 1-23 maanden; kind 2-12 jaar; puber jaar) [De Zwart 2002] in beschouwing genomen. De term kind/kinderen wordt ook gebruikt om te verwijzen naar de gehele periode van geboorte tot 18 jaar. 17

18 3. Leeftijdsafhankelijke verschillen in blootstelling en toxicokinetiek 3.1. Blootstelling Er zijn meerdere oorzaken van verschillen in blootstelling aan carcinogenen tussen kinderen en volwassenen. Een pasgeborene is meestal vlakbij de moeder, waardoor externe blootstellingen aan carcinogene stoffen uit de leefomgeving deels vergelijkbaar zijn. Onder andere doordat pasgeborenen vaak langer in een zelfde ruimte verblijven dan volwassenen, kan de blootstelling echter afwijken [Bearer 1995]. Kinderen eten vaak minder gevarieerd dan volwassenen: hoe jonger het kind, des te minder divers zijn de geconsumeerde voedingsmiddelen [Thomas 1995]. De eerste maanden drinken kinderen alleen melk. Via de borstvoeding kunnen pasgeborenen onder andere lood, PCB en dioxinen binnenkrijgen. Wanneer ze vier tot zes maanden oud zijn vindt voor het eerst bijvoeding plaats en vanaf ongeveer 10 maanden gaan kinderen geleidelijk met de pot mee-eten. De voedingsgewoonten van kinderen blijven echter verschillen van die van volwassenen. Jonge maar ook oudere kinderen consumeren bijvoorbeeld over het algemeen meer melk en fruit dan volwassenen [Bearer 1995]. De relatieve consumptie van voedsel en water (en daarin aanwezige toxische stoffen) is respectievelijk drie tot vier keer en twee tot vijf keer zo hoog bij kinderen [Wolterink 2002]. Baby s en jonge kinderen spelen vaak op de grond, waardoor de blootstelling aan chemicaliën die in vloerbedekking of op het gras aanwezig zijn, hoger is dan die van volwassenen. Blootstellingen door contact met vloerbedekking of bodem kunnen zowel via de huid als oraal plaatsvinden door hand-mond gedrag en de inneming van grond. Bovendien sabbelen jonge kinderen veel op voorwerpen, zoals speelgoed [Bearer 1995]. Door de hogere lichaamsoppervlak/lichaamsgewichtsratio (ongeveer 2,5 keer zo hoog in neonaten vergeleken met volwassenen) van kinderen kan dermale blootstelling hoger zijn dan bij volwassenen. Naast orale en dermale blootstelling, kan ook de inhalatoire blootstelling verschillen tussen kinderen en volwassenen. De ademzone van kinderen is lager dan die van volwassenen. In deze lagere ademzones kunnen zich zware metalen zoals kwik en inhaleerbare deeltjes bevinden, en accumuleert radon [Bearer 1995]. De opname van chemicaliën uit de lucht wordt verhoogd door de grotere metabole snelheid en zuurstofconsumptie van kinderen. De zuurstofconsumptie (volume ingeademde lucht per kilogram lichaamsgewicht per minuut) is ongeveer drie keer zo hoog in pasgeborenen als in volwassenen [Wolterink 2002]. 18

19 3.2. Toxicokinetiek Absorptie Prenataal worden kinderen tegen blootstelling aan toxische stoffen beschermd door de placenta. Voor een groot aantal stoffen geldt echter dat ze de placenta kunnen passeren en in min of meer gelijke concentraties in het bloed van moeder en kind aanwezig kunnen zijn [Scheuplein 2002]. Bij de geboorte is de ph in de maag neutraal, maar deze bereikt kort daarna de volwassen waarde (ph 2). De neutrale ph in de maag van neonaten beïnvloedt de absorptie in de darm door een verschil in ionisatiegraad van toxinen [Wolterink 2002]. De hoge ph kan leiden tot een verminderde absorptie van zwakke zuren en een verhoogde absorptie van zwakke basen [Scheuplein 2002]. Verder duurt de lediging van de maag gedurende de eerste maanden langer, is de motiliteit van de darm onregelmatig en het darmoppervlak relatief kleiner vergeleken met volwassenen. Hierdoor is de absorptie van stoffen over het algemeen langzamer in pasgeborenen en baby s/jonge kinderen vergeleken met oudere kinderen en volwassenen. Dit hoeft echter geen invloed te hebben op de totale hoeveelheid stof die geabsorbeerd wordt [De Zwart 2002]. De darmwand van neonaten is meer permeabel dan die van volwassenen voor macromoleculen zoals eiwitten [Wolterink 2002]. Ook hebben kinderen een hogere pinocytose activiteit van het intestinale epitheel en daardoor een hogere absorptie van onder andere lood, kwik en andere metalen. Het is niet waarschijnlijk dat dit een groot verschil in opname zal veroorzaken bij stoffen die goed opgenomen worden door volwassen (bijvoorbeeld kleine organische moleculen). Voor stoffen die slecht door volwassenen geabsorbeerd worden (bijvoorbeeld metalen), kan een verhoogde opname door kinderen echter wel van belang zijn voor de blootstelling [Ginsberg 2004]. Gedurende de eerste zes maanden van het leven vindt de rijping van het spijsverteringskanaal plaats, twee jaar na de geboorte zijn de meeste processen vergelijkbaar tussen kinderen en volwassenen [De Zwart 2002]. Door de hogere energiebehoefte en zuurstofconsumptie van kinderen zal de inname en absorptie van toxische stoffen in lucht hoger zijn (per kilogram lichaamsgewicht) dan bij volwassenen. De permeabiliteit van de huid is bij pasgeborenen en kinderen niet verschillend van die van volwassenen, maar is verhoogd bij te vroeg geborenen door een nog niet volledig ontwikkelde hoornlaag [Ginsberg 2004]. 19

20 Distributie De lichaamssamenstelling van kinderen verschilt van die van volwassenen. De pasgeborene heeft een groter percentage lichaamswater en minder lichaamsvet. Het percentage lichaamsvet stijgt gedurende de eerste 9 maanden, neemt dan af tot de preadolescentie, waarna er een tweede stijging is. Door de afwijkende lichaamssamenstelling is het verdelingsvolume van wateroplosbare chemicaliën groter, en is er minder verdeling en opslag van vetoplosbare stoffen. Door een snellere galexcretie kunnen baby s sneller lipofiele stoffen uitscheiden. De combinatie van de verminderde opslag en verhoogde excretie van lipofiele stoffen, zoals dioxinen en PCB, compenseert mogelijk deels de relatief hoge dosis die baby s binnenkrijgen via de borstvoeding. Neonaten hebben een lager niveau van plasma-eiwitten (albumine en alfa-1-glycoproteine) en een lagere capaciteit van eiwitbinding. De concentratie plasma-eiwitten en bindingscapaciteit bereiken ongeveer 1 jaar na de geboorte de volwassen waarden. Daarnaast hebben pasgeborenen een verminderde capaciteit voor conjugatie en excretie van bilirubine. Doordat bilirubine bindt aan plasma-eiwitten, leidt dit tot een lager aantal beschikbare eiwitbindingsplaatsen in plasma. Omdat de ongebonden fractie van een toxische stof in het bloed de verdeling naar andere weefsels bepaald, kan een afname van de plasma-eiwitbinding de toxiciteit van een stof sterk verhogen. Een lagere eiwitbinding kan echter ook de excretie van een toxische stof bevorderen. De combinatie van een relatief lage eiwitbinding met een onvolledige bloed-hersenbarriëre kan leiden tot hoge concentraties van vrije toxische stoffen in de hersenen van neonaten en baby s [Ginsberg 2004]. De hersenen zijn relatief groter in kinderen dan in volwassenen. Verder is er verschil in samenstelling tussen de hersenen van kinderen en volwassenen. Kinderen hebben minder myeline en een verhoogde bloedtoevoer naar de hersenen. Deze factoren kunnen leiden tot een hogere blootstelling van de hersenen aan toxische stoffen [Wolterink 2002] Metabolisme De omzetting van opgenomen stoffen door enzymen gebeurt vooral in de lever, maar kan in mindere mate ook in andere organen, zoals de longen en de darmen plaatsvinden. Het metabolisme in de lever kan resulteren in detoxificatie van stoffen, maar kan ook leiden tot de vorming van metabolieten die juist toxischer zijn (activatie). De enzymen die betrokken zijn bij biotransformatie worden onderscheiden in fase I en fase II enzymen. Fase I enzymen transformeren de stof, door middel van bijvoorbeeld een oxidatie. Fase II enzymen zorgen voor een verhoogde wateroplosbaarheid door koppeling van de getransformeerde stof met een 20

21 wateroplosbare groep, zodat het conjugaat via de nieren kunnen worden uitgescheiden. Zowel de expressie van fase I als fase II enzymen verschilt tussen pasgeborenen en volwassenen [Hines 2002, McCarver 2002, Pineiro-Carrero 2004]. Bij kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar is de metabole activiteit hoger dan die van volwassenen als gevolg van een hoger basaal metabolisme (de ademhalingsnelheid, cardiac output en levermassa zijn groot in vergelijking tot het lichaamsgewicht), maar in neonaten is de metabole activiteit onderontwikkeld ten opzichte van de volwassene [De Zwart 2002]. In neonaten zijn een aantal metabole routes nog niet volledig ontwikkeld, dit geldt onder andere voor fase I oxidatieprocessen (verschillende cytochroom P450 enzymen, flavine mono-oxygenasen) en fase II conjugatieprocessen (gluceronidatie, N-acetyltransferases) [Wolterink 2002, Ginsberg 2004]. Hierdoor verlopen detoxificatie (of activatie) en eliminatie mogelijk minder efficiënt [Wolterink 2002]. De nog onvolledige ontwikkeling van leverenzymen heeft een verlengde halfwaardetijd van medicijnen, een verminderde leverklaring en een veranderde formatie van metabolieten tot gevolg. De nog niet volledige ontwikkeling van leverenzymen van pasgeborenen, geldt in nog sterkere mate voor de foetus. Dit wordt echter deels tenietgedaan door het lichaam van de moeder, wat tijdens deze periode de grootste verantwoordelijkheid draagt voor metabolisme en klaring van chemicaliën. Verder bezit de placenta metabole capaciteiten: een groot aantal fase I oxidatieve (onder andere cytochroom P450 enzymen van de 1A, 2C en 3A families, alcoholdehydrogenase) en fase II conjugerende (onder andere gluthation transferases) enzymen zijn aangetoond in de placenta [Ginsberg 2004]. Over het algemeen is de enzymactiviteit 6 tot 12 maanden na de geboorte op het niveau van een volwassene [De Zwart 2002] Excretie Voor de geboorte vindt de uitscheiding van stoffen door de foetus vooral plaats via de navelstreng en de placenta naar het lichaam van de moeder. De belangrijkste route van excretie van xenobiotica na de geboorte is via de nieren. Andere, minder belangrijke, routes zijn de lever/galblaas, longen en huid. De renale functie van de pasgeborene, vooral de nierdoorbloeding en de glomerulaire filtratiesnelheid, is laag vergeleken met volwassenen. Dit kan leiden tot een verlengde halfwaardetijd van een toxische stof of zijn metabolieten in het bloedplasma. De nierdoorbloeding en glomerulaire filtratiesnelheid bereiken de volwassen niveaus na respectievelijk 3-5 en 7-12 maanden. Na het eerste jaar is de eliminatie van chemicaliën vaak zelfs hoger dan in volwassenen [Wolterink 2002]. 21

22 3.3. Conclusie Voor het kankerrisico van kinderen is naast een mogelijke verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen, ook de mate van blootstelling aan deze stoffen van belang. Een hogere blootstelling van kinderen aan carcinogenen kan, ook wanneer de gevoeligheid voor een bepaalde stof gelijk of lager is dan die van volwassenen, het kankerrisico van kinderen verhogen. Door de hogere voedsel- en waterinname en hogere zuurstofconsumptie (per kilogram lichaamsgewicht), hun afwijkende voedingsgewoonten, hun lagere ademzone en hun leeftijdsspecifieke gedrag, is de blootstelling van kinderen aan toxische (en carcinogene) stoffen in veel gevallen hoger dan die van volwassenen. Verschillen in toxicokinetiek van carcinogenen tussen kinderen en volwassenen kunnen de gevoeligheid voor deze stoffen beïnvloeden. Volgens een recent artikel van Wild en Kleinjans [Wild 2003] kan een verhoogde gevoeligheid van kinderen verklaard worden door verhoogde inname van toxinen, een verschil in toxicokinetiek met als gevolg een verschil in biologisch effectieve dosis en een langere tijd om eventuele tumoren te kunnen ontwikkelen. Vooral bij neonaten kunnen verschillen in toxicokinetiek van belang zijn voor de uiteindelijke interne dosis. De gevolgen van verschillen in toxicokinetiek voor de interne dosis, zullen per stof verschillen. Pasgeborenen hebben over het algemeen een lagere capaciteit van eiwitbinding, een lagere enzymactiviteit en een lagere excretiesnelheid van stoffen dan volwassenen. Enerzijds kan een verminderde activiteit van bepaalde enzymsystemen leiden tot een verminderde detoxificatie van carcinogenen. Anderzijds kan dit ook een lagere activatie van stoffen tot gevolg hebben. De verschillen in toxicokinetiek zijn een jaar na de geboorte grotendeels verdwenen, na het eerste jaar kunnen de enzymactiviteit en excretiesnelheid juist hoger zijn dan in volwassenen. Ook de verschillen in absorptie door immaturiteit van het spijsverteringsstelsel zijn twee jaar na de geboorte voor een groot deel verdwenen. 22

23 4. Leeftijdsafhankelijke verschillen in gevoeligheid voor DNA schade en kanker 4.1. DNA-schade door genotoxische carcinogenen Gedurende het hele leven worden individuen blootgesteld aan lage concentraties carcinogenen. Wanneer ze hiernaast ook nog prenatale blootstelling ondervinden, stijgt mogelijk de kans dat ze gedurende hun leven kanker zullen ontwikkelen. Hierbij is een aantal factoren betrokken. Ten eerste leiden prenatale blootstellingen tot hogere niveaus van procarcinogene DNA schade. Ten tweede is er een hogere kans dat lange termijn effecten van blootstelling aan lage concentraties zullen optreden tijdens het leven, wanneer deze effecten al in utero worden geïnitieerd in plaats van op een later tijdstip [Perera 2004]. Genotoxische carcinogenen veroorzaken kanker door beschadiging van het DNA. Een bekend carcinogeen in deze klasse is ioniserende straling. Ioniserende straling kan zogenaamde double strand breaks van het DNA induceren, waardoor er lokaal een discontinuïteit van het DNA ontstaat. De reparatie van deze breuken is complex, waardoor er een relatief hoge kans is op definitieve veranderingen in het DNA. Het ontstaan van chromosomal rearrangements is een belangrijke stap in carcinogenese door ioniserende straling. Deze specifieke mutagene werking verklaart mogelijk het relatief hoge risico van carcinogenese, zelfs na lage blootstellingen [Richardson 2001]. Kankerverwekkende stoffen kunnen zelf een mutagene werking hebben, maar soms zorgen ook de metabolieten voor het carcinogene effect. Bij activatie of detoxificatie zijn veelal enzymen van cytochroom P450 betrokken. Veel genotoxische carcinogenen kunnen mutaties veroorzaken via binding aan het DNA. De gevormde DNA adducten verhogen de kans op mutaties waardoor kanker kan ontstaan. Zowel adducten als mutaties zijn geassocieerd met een verhoogd risico van kanker [Perera 2002]. PAK (polycyclische aromatische koolwaterstoffen) zijn carcinogenen die op deze wijze werken. Ze kunnen via de placenta van de moeder de foetus bereiken. Perera et al. [Perera 1999] hebben bij pasgeborenen en hun moeders onderzoek gedaan naar het ontstaan van DNA adducten als gevolg van blootstelling aan PAK uit luchtvervuiling. Zij toonden aan dat luchtvervuiling significant geassocieerd is met de hoeveelheid PAK-DNA adducten in wittebloedcellen (van de moeder en in de navelstreng). In de pasgeborene werden relatief hogere hoeveelheden DNA adducten gevonden dan in de moeder, hoewel dit verschil niet 23

24 significant was. In 2002 vonden zij na transplacentale blootstelling wel een significant hogere hoeveelheid DNA adducten in pasgeborenen vergeleken met de moeders. Er was een positieve associatie tussen de vorming van DNA adducten en het ontstaan van somatische mutaties in utero. Deze gegevens wijzen op een verhoogde gevoeligheid van de foetus voor DNA schade en het ontstaan van kanker, na blootstelling aan carcinogenen uit luchtvervuiling. Een studie van Perera et al. uit 2004 bevestigt de verhoogde gevoeligheid van de foetus. Ook hier werden na blootstelling aan PAK relatief hogere niveaus van DNA schade in wittebloedcellen van pasgeborenen gevonden dan in wittebloedcellen van de moeder. De hoeveelheid DNA schade per eenheid van dosis PAK wordt ongeveer tien keer zo hoog geschat in de foetus in vergelijking met de moeder. Whyatt et al. toonden in 2001 aan dat de niveaus van DNA schade door PAK en andere aromaten, hoger zijn in wittebloedcellen van pasgeborenen dan in de wittebloedcellen van de moeder. Hoewel de verschillen in gemiddelde adductconcentraties klein en niet altijd significant waren, wijst dit op een mogelijk verhoogde gevoeligheid van de foetus voor DNA schade door deze klasse van carcinogenen. Aangezien transplacentale blootstelling aan PAK over het algemeen tien keer lager is dan de maternale blootstelling, wijzen de resultaten erop dat de hoeveelheid DNA schade per dosis PAK hoger is in de foetus dan in de moeder. De verhoogde gevoeligheid voor DNA schade is volgens Whyatt et al. mogelijk het gevolg van een verminderde detoxificatie of van een lagere DNA repair capaciteit tijdens de foetale ontwikkeling. Ook voor DNA schade in de hersenen is een grotere gevoeligheid van de foetus aangetoond. Blootstelling aan N-Ethyl-N-Nitrosourea (ENU) induceerde mutaties in de hersenen van prenatale en neonatale muizen, maar niet in volwassen dieren. Met betrekking tot hersenkanker is er perinataal dus mogelijk sprake van een verhoogde gevoeligheid voor blootstelling aan genotoxische stoffen [Slikker 2004]. Shupe en Sell [Shupe 2004] toonden aan dat een verhoogde gevoeligheid voor levercarcinogenese door aflatoxine B1 (AFB1) van pasgeboren muizen ten opzichte van volwassen muizen, veroorzaakt wordt door een verminderde detoxificatie. AFB1 wordt door cytochroom P450 enzymen in de lever, geactiveerd tot de uiteindelijk carcinogene metaboliet AFB1-8-9-epoxide. Door reactie van dit epoxide met DNA ontstaan AFB1-DNA adducten die waarschijnlijk tot puntmutaties en hepatocellulair carcinoom leiden. Het enzym glutathion S- 24

25 transferase (GST) is verantwoordelijk voor conjugatie van een gluthationgroep aan het epoxide. Hierdoor wordt deze wateroplosbaar en kan worden uitgescheiden via urine en gal. Uit het onderzoek van Shupe en Sell komt naar voren dat er een inverse correlatie is tussen de mate van celproliferatie in de lever van pasgeboren muizen en GST concentraties, en dat deze correleren met hogere niveaus van AFB1-DNA adducten na blootstelling aan AFB1. Mogelijk is de lever tijdens proliferatie ook gevoelig voor andere levercarcinogenen die gedetoxificeerd worden door GST. Ook de geactiveerde metabolieten van PAK worden via conjugatie met glutathion gedetoxificeerd [Perera 1999]. Een verminderde werking van dit ontgiftingsmechanisme speelt mogelijk een rol bij de hogere mate van DNA schade door PAK bij pasgeborenen ten opzichte van volwassenen. Ook Anderson et al. [Anderson 2000] geven aan dat een lage detoxificatiecapaciteit waarschijnlijk een van de belangrijkste redenen is voor de hoge gevoeligheid van de neonaat voor chemische carcinogenese. De lagere expressie van enzymen in de pasgeborene kan in plaats van een hogere gevoeligheid, ook een verminderde gevoeligheid voor carcinogenese tot gevolg hebben. McQueen en Chau [McQueen 2003a] toonden een significant verlaagde expressie van N- acetyltransferase 1 en 2 (NAT1 en NAT2) aan in pasgeboren ten opzichte van volwassen muizen. NAT1 en NAT2 zijn fase II enzymen die de acetylatie van arylamine en hydrazine carcinogenen katalyseren. Ze spelen een belangrijke rol bij de omzetting van 4-aminobiphenyl (4ABP), een stof waarvan de metabolieten kankerverwekkend zijn voor zowel mensen als dieren. Samen met het cytochroom P450-enzym CYP1A2 is NAT verantwoordelijk voor het ontstaan van electrofiele producten die kunnen binden aan het DNA [McQueen 2003b]. De resultaten van McQueen en Chau lieten zien dat de expressie van de NAT1 en NAT2 genen stijgt gedurende de periode van geboorte tot sexuele maturiteit. Ook was er een leeftijdsafhankelijke verandering in 4ABP-DNA adducten, met lagere niveaus in neonaten dan in volwassenen. Vergeleken met de volwassen lever van de muis, had de neonatale lever een significant lagere capaciteit om aromatische amines te acetyleren. Deze verlaagde capaciteit en andere benodigde enzymreacties voor de vorming van reactieve producten, dragen bij aan een lagere genotoxiciteit in neonaten dan in volwassenen. De neonaat is dus niet in alle gevallen gevoeliger voor DNA schade door genotoxische carcinogenen. Ook bij prenatale blootstelling is er niet altijd sprake van een verhoogde gevoeligheid. Doi et al. [Doi 2002] vergeleken de gevoeligheid van de humane prenatale en volwassen lever voor het carcinogene aflatoxine B1 in een in vitro experiment. De gemiddelde niveaus van AFB1- DNA en AFB1-eiwit adducten waren vergelijkbaar in prenatale en volwassen lever. Dit wijst 25

26 erop dat de prenatale lever, in tegenstelling tot de lever van neonaten, niet gevoeliger is voor AFB1 geïnduceerde schade dan de volwassen lever. Naast de mate van detoxificatie en DNA repair, zou een verhoogde celdeling van jonge dieren een oorzaak van een verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen kunnen zijn. Uit onderzoek van Paashuis en Heddle [Paashuis 1998] blijkt dat in muizen ongeveer één derde van alle mutaties voor de geboorte plaats vindt, één derde tijdens de ontwikkeling tot volwassene, en het resterende derde tijdens het overige leven. Zij geven aan dat DNA replicatie mogelijk een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van spontane mutaties. Ginsberg [Ginsberg 2003] bevestigt deze hypothese. Door de hogere celdeling op jonge leeftijd is er relatief weinig tijd voor reparatie van DNA waardoor de kans op veranderingen (o.a. DNA adducten) na blootstelling aan genotoxische carcinogenen stijgt. Wanneer er geen reparatie plaatsvindt voor aanvang van de volgende celdeling, kunnen deze veranderingen omgezet worden in mutaties waardoor er een onjuiste expressie van het DNA plaatsvindt en er een tumor kan ontstaan. Dit mechanisme gaat ook op voor carcinogenen die geen directe interactie aangaan met het DNA, maar veranderingen aanbrengen door oxidatieve schade of vorming van radicalen. Verder leidt een verhoogde delingssnelheid tot een toename van het aantal mogelijkheden voor carcinogeen-dna interactie. Ook stijgt door snelle deling na een initiërende mutatie de kans dat een veranderde cel zich deelt voordat apoptose kan plaatsvinden en de veranderde cellen verwijderd worden. De uitbreiding van het aantal gemuteerde cellen verhoogt de kans op een tweede mutatie, die kan leiden tot een verlies van controle over de groei en een veranderd fenotype. De grotere beschikbare latentieperiode na blootstelling op jonge leeftijd is een andere reden voor een mogelijk grotere gevoeligheid [Ginsberg 2003]. De celdeling in hersenen, lever en nier is aanmerkelijk sneller tijdens de eerste twee levensjaren dan op oudere leeftijden of als volwassene. De mate van celdeling kan afgelezen worden aan de groei van het orgaangewicht. De lever en nier groeien het snelst tijdens het vroege postnatale leven, de groei daalt daarna tot ongeveer de leeftijd van 4-6 jaar, en stijgt daarna weer iets tot de leeftijd van jaar. In de hersenen is er net na de geboorte een snelle groei van het orgaangewicht, maar dit neemt af tijdens de periode daarna. In tegenstelling tot de lever en nier, is er na de leeftijd van 8 jaar is er praktisch geen orgaangroei meer in de hersenen. De groei van het gewicht van de testis en uterus is op jonge leeftijd minimaal, maar stijgt snel tussen de leeftijd van 8 tot 17 jaar. De celdeling-gerelateerde gevoeligheid is dus voor een aantal belangrijke organen het hoogst tijdens de eerste levensjaren. Met betrekking tot de geslachtsorganen is de celdeling-gerelateerde gevoeligheid 26

27 waarschijnlijk net voor en tijdens de puberteit het hoogst [Ginsberg 2003]. Tijdens de puberteit maakt ook de long een sterke groei en ontwikkeling door. Dit is mogelijk de reden dat deze periode extra gevoelig is voor DNA-schade door tabaksrook. Uit epidemiologisch onderzoek is gebleken dat beginnen met roken op jonge leeftijd een verhoogd risico op longkanker geeft, onafhankelijk van het aantal jaren dat gerookt wordt of de mate van roken. Verder is er een relatie gebleken tussen beginnen met roken op jonge leeftijden en een hogere prevalentie van chromosomale deleties in chromosoom 3p21. Deleties in dit chromosoom zijn geassocieerd met het ontstaan van longkanker [Wiencke 2002]. Wanneer cellen eenmaal getransformeerd zijn tot tumorcellen kunnen verschillen in immuunsysteemactiviteit tussen kinderen en volwassenen een belangrijke rol spelen voor de ontwikkeling van kanker. Page en Ben-Eliyahu [Page 1999] hebben een onderzoek gedaan naar de vraag of een hogere tumorcelretentie in jonge ratten dan in volwassen ratten het gevolg is van een hogere incidentie van kankercellen, of van een verminderde weerstand tegen tumor ontwikkeling. Wanneer hetzelfde aantal tumorcellen per kg lichaamsgewicht werd geïnjecteerd, werd een tien keer groter percentage tumorcellen behouden in jonge, vergeleken met volwassen ratten. Een belangrijke reden voor deze verminderde weerstand bleek een verminderde NK (natural killer) competentie. Dit is waarschijnlijk het gevolg van zowel een verminderd aantal NK cellen per ml bloed, als een verminderde activiteit per NK cel bij de jonge dieren. Ook het immuunsysteem kan dus een rol spelen bij leeftijdsafhankelijke verschillen in gevoeligheid voor carcinogenen. Concluderend kan gezegd worden dat in studies waarin gekeken werd naar de hoeveelheid DNA schade na blootstelling aan carcinogenen, in een aantal gevallen een hogere mate van DNA schade bij blootstelling op zeer jonge leeftijd werd gevonden. Dit zou verklaard kunnen worden door een hogere celdeling dan volwassen dieren, maar ook door een lagere mate van detoxificatie of DNA repair. Ook volgens Wild en Kleinjans [Wild 2003] kunnen leeftijdsafhankelijke verschillen in DNA-repair en cel proliferatie de gevoeligheid beïnvloeden. Wanneer een cel getransformeerd is tot tumorcel kan een verminderde activiteit van het immuunsysteem in jonge dieren leiden tot een verminderde weerstand tegen tumorontwikkeling vergeleken met volwassenen. De celdeling-gerelateerde gevoeligheid is waarschijnlijk het hoogst gedurende prenatale periode, de eerste levensjaren en net voor en tijdens de puberteit. In sommige gevallen kan er op jonge leeftijd ook sprake zijn van een gelijke of lagere gevoeligheid voor bepaalde carcinogenen. 27