Citation for published version (APA): Broekroelofs, J. (2000). Renal function after solid organ transplantation s.n.

Transcriptie

1 University of Groningen Renal function after solid organ transplantation Broekroelofs, Jan IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2000 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Broekroelofs, J. (2000). Renal function after solid organ transplantation s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Chapter 8 Samenvatting

3 CHAPTER 8 Samenvatting Dit proefschrift beschrijft het probleem van chronisch nierfunctieverlies na orgaantransplantatie. Chronisch nierfunctieverlies is een van de belangrijkste aandoeningen in de nefrologie. Bij niertransplantaties heeft, door de sterk verbeterde resultaten op korte termijn, een duidelijke verschuiving van aandacht en onderzoek van de vroege fase na transplantatie naar de follow up op lange termijn plaatsgevonden. In de afgelopen 30 jaar is nierfunctieverlies na niertransplantatie dan ook eveneens een belangrijk probleem geworden. Intrigerend is echter dat er niet alleen na niertransplantaties nierfunctieverlies wordt gezien. De nierfunctie verslechtert ook kort na transplantatie van andere organen als de longen, de lever en het hart. Bij deze transplantaties levert nierfunctieverlies eveneens een belangrijk en klinisch relevant probleem op, wat tot nu toe echter nog niet uitgebreid onderzocht is. Expertise van de nefroloog is hier onmisbaar bij de identificatie en begeleiding van risicopatiënten, zoal beschreven in hoofdstuk 1. Meting van de nierfunctie is een eerste vereiste bij onderzoek naar nierfunctieverlies of bij de evaluatie van het effect van een ingestelde behandeling op de nierfunctie. Gewoonlijk wordt het serumcreatinine, afbraakprodukt van spieren, gebruikt als maat voor de nierfunctie. Na transplantatie van organen kunnen er echter grote veranderingen in de aanmaak en uitscheiding van het creatinine optreden, wat afbreuk kan doen aan de nauwkeurigheid waarmee de nierfunctie op grond van creatininebepalingen wordt beoordeeld. Om de betrouwbaarheid van op creatininebepaling gebaseerde methoden ter detectie van nierfunctieverlies in deze populatie te beoordelen hebben we in een cohort van 40 longtransplantatie patiënten die gedurende tenminste 24 maanden na transplantatie gevolgd zijn, elke 6 maanden deze methoden vergeleken met de meest nauwkeurige methode voor de bepaling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), de gouden standaard met iothalamaat (hoofdstuk 2). De over de tijd gemeten verandering in glomerulaire filtratiesnelheid vergeleken met de op creatinine gebaseerde methoden correleerde significant. Met alle op creatinine gebaseerde methoden werd de mate van nierfunctieverlies over de tijd echter 20 tot 30% onderschat. Verder bleken deze methoden minder nauwkeurig voor het detecteren van een langzame achteruitgang van de glomerulaire filtratiesnelheid. De discrepantie tussen de gemeten glomerulaire filtratiesnelheid en de op creatinine gebaseerde bepalingen van de nierfunctie bleek afhankelijk te zijn van de follow up tijd na transplantatie. Dit kan de onderschatting van nierfunctieverlies verklaren en vormt het bewijs dat aanmaak en uitscheiding van creatinine na een longtransplantatie niet stabiel genoeg zijn om met deze methoden in deze populatie nierfunctie adequaat te onderzoeken. De volgende hoofdstukken beschrijven seriële bepalingen van de glomerulaire filtratiesnelheid na longtransplantatie. Deze onderzoeken werden uitgevoerd om helderheid te verkrijgen over het verloop van de nierfunctie na longtransplantatie en over mogelijke 109

4 SAMENVATTING factoren die met dit nierfunctieverlies samenhangen. In hoofdstuk 3 wordt verslag gedaan van de renale hemodynamiek van 44 patiënten voorafgaand aan en op verschillende momenten na longtransplantatie. Er trad een substantiële verslechtering van de nierfunctie op met een progressieve daling van de GFR van 33% op 12 maanden en 42% op 30 maanden na transplantatie. De effectieve renale plasma-flow (ERPF) was na 12 maanden met 22% gedaald en bleef daarna stabiel. De bloeddruk en de renale vaatweerstand namen na transplantatie significant toe, consistent met het effect van ciclosporine A. Voorafgaand aan transplantatie was opvallend dat een subgroep van patiënten een nierfunctiestoornis met tekenen van sterke renale vasoconstrictie had. Deze groep bestond uit patiënten met pulmonale hypertensie. Dit nierfunctieprofiel is secundair aan rechtszijdig hartfalen. De achteruitgang van de nierfunctie na transplantatie was juist bij deze patiënten minder sterk. Er werd een significante negatieve correlatie tussen de GFR en de ERPF voorafgaand aan transplantatie en de procentuele verandering in de GFR en de ERPF na transplantatie gevonden. Deze bevindingen suggereren dat bij sterke renale vasoconstrictie nierfunctieverlies voorafgaand aan longtransplantatie functioneel zou kunnen zijn in plaats van structureel. Het netto beloop van de nierfunctie na longtransplantatie is de resultante van de tegengestelde effecten van de nefrotoxiciteit van ciclosporine enerzijds en de gunstige effecten van de normalisatie van de cardiopulmonale situatie op de nierperfusie anderzijds. In hoofdstuk 4 hebben we van 57 longtransplantatie patiënten, gedurende een follow up van tenminste 24 maanden, de gegevens over de nierfunctie voorafgaand aan, op 1 maand en iedere 6 maanden na transplantatie geanalyseerd. Er werd een duidelijk bi-fasisch patroon van nierfunctieverlies gevonden. De glomerulaire filtratiesnelheid nam sterk af van 100 ml/min voorafgaand aan transplantatie tot 67 ml/min op 6 maanden na transplantatie waarbij het grootste deel van die afname al na 1 maand aanwezig was. Vanaf 6 maanden na transplantatie ging dit over in een geleidelijker afname met een GFR van 53 ml/min op 24 maanden en 51 ml/min op 36 maanden na transplantatie. Het verlies van GFR op 1 maand na transplantatie was de enige significante voorspeller van de GFR op 24 maanden na transplantatie. Van een andere marker van nierfunctieachteruitgang, de verandering van GFR over de tijd gemeten vanaf 6 maanden na transplantatie, werd gevonden dat deze samenhing met de pulmonale diagnose. Het verlies was het grootst bij patiënten met cystische fibrose (mediaan -10 ml/min/jr), vrijwel afwezig bij pulmonale hypertensie (mediaan -1 ml) en daartussenin bij emfyseempatiënten (mediaan -6 ml/min/jr). Binnen de verschillende groepen werd er een grote variabiliteit gezien. Er konden echter geen andere verklarende factoren worden vastgesteld. Gezien de grote en ook op langere termijn nog aantoonbare slechte invloed van vroeg nierfunctieverlies op de nierprognose, was analyse van determinanten voor nierfunctieverlies (1 maand na transplantatie) een logische volgende stap. Hiertoe werd in hoofdstuk 5 een cohort van 83 longtransplantatie patiënten geanalyseerd. De pre-transplantatie-karakteristieken, het type transplantatie, de hemodynamische 110

5 CHAPTER 8 peri-operatieve parameters, de complicaties en de verschillende vormen van therapie tijdens de eerste maand werden gecorreleerd aan de verandering in nierfunctie pre-transplantatie en 1 maand na transplantatie. De mediane afname in GFR in de eerste maand bedroeg 23 ml/min waarbij ook hier een grote variabiliteit werd gezien. Met multivariate regressieanalyse werden een hoge GFR voorafgaand aan transplantatie, een dubbelzijdige longtransplantatie, post-operatief chirurgisch ingrijpen wegens bloeding, een verminderde urineproduktie en een langdurige periode met een gemiddelde bloedruk < 70 mmhg in de eerste 24 uur na transplantatie als factoren geïdentificeerd die onafhankelijk geassocieerd waren met een grotere afname van de GFR op 1 maand na transplantatie. Vier van deze vijf factoren wijzen op peri-operatieve hemodynamische instabiliteit; deze risicofactoren lijken in hoge mate vergelijkbaar te zijn met andere niet-transplantatie populaties in de perioperatieve fase. Opmerkelijk genoeg is een hoge GFR voor transplantatie een risicofactor voor vroeg nierfunctieverlies na transplantatie hetgeen constrasteert met ander populaties met post-operatief nierfunctieverlies. Ook de irreversibiliteit van het vroege nierfunctieverlies wijkt af van andere populaties met peri-operatief nierfunctieverlies en lijkt specifiek voor deze populatie. Normaalgesproken is juist een gestoorde nierfunctie een risicofactor voor post-operatieve nierinsufficiëntie bij andere populaties. De diversiteit in het verloop van de nierfunctie van patiënten met een verschillende pulmonale diagnose kan de verklaring voor deze discrepantie zijn. Zowel voorafgaand aan transplantatie als postoperatief bestond er wat betreft nierfunctieverlies een significant verschil tussen de diagnose groepen. Bij deze patiënten na longtransplantatie zou een gestoorde pre-operatieve nierfunctie het gevolg kunnen zijn van sterke renale vasoconstrictie, zoals bij patiënten met een pulmonale hypertensie wordt gezien, en verbetering van de cardiopulmonale situatie zou de nierperfusie kunnen herstellen. Een hoge GFR, zoals we in deze populatie vooral vinden bij patiënten met cystische fibrose, kan de weerslag van glomerulaire hyperfiltratie zijn, wat deze patiënten in het bijzonder gevoelig voor nefrotoxische momenten maakt. De invloed van de diagnose is duidelijk klinisch relevant, maar werpt de vraag op of de pulmonale diagnose zelf een risicofactor is, of alleen maar een marker voor een gunstig of een ongunstig profiel van risicofactoren. Uit onze resultaten blijkt dat de risicofactoren voor vroeg nierfunctieverlies die samenhangen met peri-operatieve instabiliteit niet gelijkelijk verdeeld zijn over de verschillende groepen. Dit ondersteunt de aanname dat pulmonale diagnose samenhangt met clustering van risicofactoren. Een belangrijk resultaat van de analyse is dat patiënten met een verhoogd risico op nierfunctieverlies na longtransplantatie al één maand na transplantatie of zelfs al voorafgaand aan transplantatie kunnen worden geïdentificeerd. De aandacht kan en moet daarom op deze patiënten met een verhoogd risico worden gericht. Of het bij deze specifieke populatie mogelijk zal zijn de prognose van de nierfunctie op korte en lange termijn door aanvullende maatregelen te verbeteren moet nog worden onderzocht. 111

6 SAMENVATTING Chronisch nierfunctieverlies komt eveneens bij een belangrijk aantal patiënten met een aanvankelijk succesvolle niertransplantatie voor. Tot op heden zijn meerdere risicofactoren, immunologische en niet-immunologische, geïdentificeerd, wat suggereert dat de pathogenese meerdere factoren omvat. Een aantal van deze factoren, zoals HLA mismatches en episodes met afstoting, zijn specifiek voor niertransplantaties, terwijl andere, zoals hoge bloeddruk, een gestoorde nierfunctie en eiwituitscheiding in de urine, risicofactoren zijn die zowel bij natieve als bij getransplanteerde nieren vaak voorkomen. Genetische factoren kunnen eveneens een rol spelen bij de prognose van de nierfunctie op lange termijn na niertransplantatie. Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) is, zoals in vele experimentele en humane onderzoeken aangetoond is, betrokken bij de progressie van nieraandoeningen. Een insertie/deletie polymorfisme van het angiotensin-convertingenzym (ACE) gen kan dit systeem beïnvloeden en is geïdentificeerd als risicofactor voor progressief nierfunctieverlies en een kortere renale overlevingsduur bij ziekten van natieve nieren. Dit D-allel is geassocieerd met hogere systemische ACE-spiegels en zou daardoor het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kunnen beïnvloeden. Of dit ACE-polymorfisme en daarom het RAAS-systeem een rol speelt bij de overleving van het transplantaat na een niertransplantatie is een vraag die nader onderzoek binnen deze populatie rechtvaardigt. In tegenstelling tot de groep ontvangers van een longtransplantaat is de groep patiënten met een niertransplantaat groot genoeg om de invloed van het ACE-genotype op renale overleving binnen de context van een single center studie te onderzoeken. Hiertoe hebben we in hoofdstuk 6 een groep van 435 patiënten met een postmortale niertransplantatie bestudeerd. We hebben onze analyse uitgevoerd bij 375 patiënten met een functionerend transplantaat op 12 maanden na transplantatie, om invloed door acute pathologie, zoals technisch falen en niet te behandelen episoden van acute afstoting, te vermijden. Patiënten die overleden met een functionerend transplantaat werden gevolgd tot overlijden maar werden niet als transplantaatfalen beschouwd. Het ACE(I/D) genotype van donor en ontvanger moest beschikbaar zijn. Met dit laatste zou het mogelijk kunnen zijn onderscheid te maken tussen de invloed van weefsel- en systemisch ACE-genotype dat daardoor een aanwijzing op zou kunnen leveren voor het werkingsmechanisme van het effect van het ACE-genotype op nieraandoeningen. We vonden dat in de groep als geheel transplantaatverlies bij het ontvanger DD-genotype vaker voorkwam, er kon echter geen statistische significantie worden aangetoond met univariate analyse. De rol van het D-allel was het meest uitgesproken bij patiënten met ook een anderszins verhoogd risico op transplantaatverlies zoals aangegeven door een gestoorde nierfunctie dan wel eiwituitscheiding in de urine. Dit wijst erop dat er een negatieve invloed van het D-allel op de renale prognose bestaat maar dat die invloed met name manifest wordt wanneer er gelijktijdig sprake is van andere risicofactoren voor transplantaatverlies. Het D-allel van het ACE-polymorfisme van de ontvanger speelt dus een onafhankelijke rol bij de transplantaatoverleving op lange termijn na 112

7 CHAPTER 8 niertransplantatie. Of genetische factoren als het ACE(I/D) genotype ook invloed hebben op de renale overleving bij patiënten na longtransplantatie moet nog worden onderzocht. In onze serie is de groep longtransplantatie patiënten nog te klein. Algemene beschouwing Bijna tien jaar geleden werd er in het Academisch Ziekenhuis te Groningen een longtransplantatieprogramma gestart. In die tijd had de niertransplantatie al een geschiedenis van meer dan 25 jaar. In de tien jaar ervaring met ciclosporine A bij deze niertransplantatiepopulatie is het besef van de nefrotoxiciteit van ciclosporine duidelijk doorgedrongen. De relatieve bijdrage van ciclosporine aan chronisch functieverlies na niertransplantatie was en is echter nog niet in kaart gebracht. Niet alleen na niertransplantatie, maar ook bij patiënten met niet-renale aandoeningen was van behandeling met ciclosporine A aangetoond dat die schadelijke effecten op de nier tot gevolg had. De ervaring met transplantatie van solide organen anders dan de nieren hoewel bij een kleinere populatie en met een kortere follow up wees al in de richting van een duidelijk nierfunctieverlies na transplantatie. Het was echter ook duidelijk dat de ernst van nierfunctieverlies bij natieve nieren in de diverse transplantatiepopulaties in hoge mate verschilde. Dit verlies was bij ontvangers van een levertransplantaat betrekkelijk gering en leidde nauwelijks tot klinische symptomen maar bij hart-longtransplantaties was progressief nierfunctieverlies waargenomen dat bij ongeveer 10% van de patiënten 5 jaar na transplantatie in een terminale nierinsufficiëntie resulteerde. Met deze kennis kon aan het begin van het longtransplantatieprogramma worden verwacht dat bij deze specifieke populatie nierfunctieverlies zou optreden. Van de ernst en de klinische gevolgen daarvan kon echter geen goede voorspelling worden gemaakt. Aangezet door de nierafwijkingen bij de eerste voor transplantatie gescreende patiënten allen hadden pulmonale hypertensie en geconfronteerd met het vooruitzicht van een populatie met een zeker, hoewel ongedefinieerd, nier-risico werd besloten nauwkeurige controle van de nierfunctie in de screeningsfase en tijdens de follow up na transplantatie te verrichten. Het doel van dit nierfunctieprogramma was om in een zo kort mogelijk tijdsbestek de aard en de omvang van het nierfunctieverlies op korte en lange termijn in deze specifieke populatie vast te stellen om zo nodig een renaal protectiebeleid te kunnen ontwikkelen. Voor dit doel werd een strikt beleid ter controle van de nierfunctie uitgevoerd, gebaseerd op seriële renale hemodynamische bepalingen. De renale hemodynamiek werd tijdens de screening voor transplantatie en één maand na transplantatie bepaald dat wil zeggen bij de patiënten zonder post-operatieve instabiliteit en complicaties en vervolgens om de zes maanden. Voor dit specifieke controleschema werd gekozen omdat uit eerder onderzoek door Apperloo et al. naar nierfunctieverlies op lange termijn bij chronische nierpatiënten 113

8 SAMENVATTING was gebleken dat met deze benadering de snelheid van nierfunctieverlies binnen een betrekkelijk kort tijdsbestek met grote nauwkeurigheid kan worden bepaald. Verder waren zowel de onbetrouwbaarheid van creatininebepalingen tijdens behandeling met ciclosporine, de specifieke negatieve renale effecten van ciclosporine redenen om bij de controle van de nierfunctie van deze populatie niet op creatinine gebaseerde methoden alleen te vertrouwen, maar iothalamaat klaringen te gebruiken. Het schema voor de nierfunctiecontrole werd onmiddellijk na het begin van de eerste longtransplantaties in ons centrum gestart. Daardoor hebben we nu de beschikking over een unieke reeks waarnemingen, inclusief renale hemodynamische bepalingen voorafgaand aan transplantatie, van vrijwel alle transplantatiepatiënten. De doelstellingen van dit programma binnen de longtransplantatiepopulatie kunnen als volgt worden samengevat. Ten eerste streefden we naar de beschrijvende karakterisering van nierfunctieverlies bij patiënten na longtransplantatie om de ernst van het nierfunctieverlies in deze specifieke populatie te definiëren. Nadat duidelijk was geworden dat er een aanzienlijke renale morbiditeit bestond, was de volgende doelstelling een poging tot identificatie van de risicofactoren voor nierfunctieverlies in deze populatie, om ontwikkeling van preven-tieve maatregelen mogelijk te maken. In dit verband zochten we naar patiëntgerelateerde risicofactoren dat wil zeggen factoren die al voorafgaand aan transplantatie kunnen worden geïdentificeerd zodat pre-operatieve risicobeoordeling mogelijk wordt en therapiegerelateerde risicofactoren, die in potentie kunnen worden gewijzigd door de behandelprotocollen aan te passen. Vervolgens hebben we het controlebeleid zelf geëvalueerd om voor de toekomst een controlebeleid te ontwikkelen dat zowel eenvoudig als effectief is, dat wil zeggen gevalideerd voor het correcte vaststellen van nierfunctieverlies, en dat geschikt is om patiënten met een verhoogd risico in een vroeg stadium te identificeren. Beschrijvende karakterisering Nierfunctieverlies na longtransplantatie is aanzienlijk en vormt een klinisch relevant probleem. Nierfunctieverlies bij ontvangers van een longtransplantaat verloopt volgens een bi-fasisch patroon. Het grootste verlies aan nierfunctie treedt in de eerste zes maanden op waarna dit bij een subgroep van de patiënten stabiliseert. Bij het merendeel van de patiënten neemt de nierfunctie echter verder af, waarbij tussen de patiënten onderling grote verschillen kunnen bestaan. De snelheid van nierfunctieverlies vanaf zes maanden na transplantatie werd met behulp van lineaire regressie geanalyseerd. Of de achteruitgang van nierfunctie in deze specifieke populatie op lange termijn een lineair proces blijft, is onzeker. In feite suggereert onze waarneming op lange termijn tot nu toe een tri-fasisch patroon waarbij de nierfunctie in veel patiënten zich lijkt te stabiliseren na aanvankelijk achteruit te zijn gegaan. Helaas treedt deze stabilisatie niet in alle patiënten op en is inmiddels bij 5 patiënten 114

9 CHAPTER 8 nierfunctievervangende therapie noodzakelijk geworden. Op basis van deze eerdere waarnemingen zullen we met behulp van langdurige follow up en specifieke langetermijnanalyses beter inzicht moeten gaan verkrijgen in de oorzaak van het specifiek ongunstige beloop in een deel van de patiënten. De groep patiënten na longtransplantatie als geheel is heterogeen wat betreft nierfunctiekarakteristieken, en de verschillen in GFR voorafgaand aan transplantatie zijn niet alleen maar een weergave van kwantitatieve verschillen van eerdere nierbeschadigingen. Ontvangers met voorafgaand aan transplantatie een gestoorde nierfunctie gekenmerkt door sterke renale vasoconstrictie (als bij patiënten met pulmonale hypertensie) bleken beschermd te zijn tegen ernstig nierfunctieverlies na transplantatie, terwijl een hoge GFR (als bij cystische fibrose) voorafgaand aan transplantatie een risicofactor bleek te zijn voor een slechte renale prognose op korte en lange termijn. Identificatie van risicofactoren Ciclosporine A speelt zonder enige twijfel een belangrijke rol in het proces van nierfunctieverlies na transplantatie van een solide orgaan, maar de diversiteit in verloop van nierfunctie in de populatie na longtransplantatie maakt duidelijk dat ciclosporine niet de enige voor dit verlies verantwoordelijke factor is. Bij ontvangers van een niertransplantaat is het verloop van transplantaatoverleving eveneens divers. Net als bij andere nierpopulaties werd ook bij ontvangers van een niertransplantaat de nieroverleving mede door het ACE(I/D) genotype beïnvloed. Die ontvangers met het DD-genotype en een slechte nierfunctie en/of eiwituitscheiding in de urine op 1 jaar na transplantatie lopen het risico het transplantaat in een vroeg stadium te verliezen. Uit onze analyse van ontvangers van een longtransplantaat blijkt tot nu toe dat de eerste klap een daalder waard is. Dit betekent dat de ernst van vroeg nierfunctieverlies een belangrijke invloed heeft op de renale prognose op lange termijn. De pulmonale diagnose bleek eveneens een relevante factor te zijn. Risicofactoren voor vroeg nierfunctieverlies en de pulmonale diagnose vertonen een neiging tot clustervorming: peri-operatieve hemodynamische instabiliteit die de nierperfusie negatief kan beïnvloeden en de GFR voorafgaand aan transplantatie spelen een belangrijke rol bij nierfunctieverlies op korte termijn, en dus bij de renale prognose op lange termijn. Verdere en langduriger follow up bij een groter aantal patiënten is noodzakelijk om vragen over andere risicofactoren voor nierfunctieverlies in deze specifieke populatie te beantwoorden. Preventief beleid Identificatie van patiënten met een verhoogd risico op nierfunctieverlies in de populatie na 115

10 SAMENVATTING transplantatie van een solide orgaan moet ons in de gelegenheid stellen bij ontvangers met een verhoogd risico preventieve maatregelen te starten. Bij natieve nieren speelt het renineangiotensine-aldosteronsysteem een belangrijke rol bij de progressie van nieraandoeningen en het gebruik van ACE-remmers is een gebruikelijke interventie tot behoud van nierfunctie. We vonden dat het DD-genotype van dit systeem, geassocieerd met een hoog ACE-gehalte, bij groepen met een verhoogd risico voor transplantaatverlies na niertransplantatie een risicofactor is. Vroege introductie van een ACE-remmer kan daarom een mogelijke interventie zijn tot behoud van de functie van het transplantaat bij groepen met een gestoorde nierfunctie en/of eiwituitscheiding in de urine op 1 jaar na transplantatie. Streven naar een optimale nierfunctie zonder eiwituitscheiding in de urine op 1 jaar na transplantatie kan ook een uitgangspunt zijn. Een betere donorselectie, levende donoren of verdere reductie van het aantal episodes met afstoting door verdere verbetering van immunosuppressieve medicatie kunnen eveneens opties zijn ter verbetering van de transplantaatoverleving op lange termijn. Identificatie van ontvangers van een longtransplantaat met een verhoogd risico van nierfunctieverlies lijkt eveneens mogelijk. Nierperfusie speelt, zoals we vonden, een cruciale rol in de eerste maand na transplantatie. Daarom kunnen pogingen tijdens de peri-operatieve fase een optimale vulling te verkrijgen een doelstelling voor toekomstig onderzoek zijn. Het te voorziene risico van longoedeem of van het respiratory distress syndrome vormt bij deze populatie echter een belangrijk bezwaar tegen liberale vochttoediening. Het gebruik van ciclosporine, wat de nierperfusie eveneens ondermijnt, is nog steeds noodzakelijk. Verlaging van ciclosporine spiegels, preventie van ciclosporine-toxiciteit of uitstel van het starten met ciclosporine totdat de nierperfusie hersteld is kunnen eveneens preventieve hulpmiddelen zijn. Studies naar minder nefrotoxische doch krachtige immunosuppressiva zullen in de toekomst uitkomst moeten bieden. Of een goede bloeddrukcontrole net als bij andere nieraandoeningen een gunstige invloed op de renale prognose op lange termijn heeft, moet nog worden onderzocht. In hoeverre een specifieke klasse van antihypertensieve medicamenten, calciumantagonisten of ACE-remmers, hierbij de voorkeur heeft is evenmin duidelijk. Controle van de nierfunctie Bij ontvangers van transplantaten kunnen tijdens de follow up grote veranderingen in de aanmaak en uitscheiding van creatinine optreden, reden waarom vraagtekens bij de betrouwbaarheid van op creatinine gebaseerde methoden ter beoordeling van de nierfunctie werden geplaatst. Onderschatting van de snelheid van nierfunctieverlies en het onvermogen kleine nierfunctie-verliezen bij patiënten na longtransplantie te detecteren maakten duidelijk dat deze methoden in specifieke klinische situaties en in onderzoeksprogramma s niet 116

11 CHAPTER 8 geschikt zijn voor het bepalen van de nierfunctie. De Levey-methode had echter de laagste drempel en de tijdsafhankelijke discrepantie tussen deze methode en de GFR neemt na verloop van tijd af. We weten niet of deze trend zich verder zal voortzetten. Naarmate de follow up langer duurt, komen we meer te weten over de nauwkeurigheid van deze methode voor het bepalen van de nierfunctie. Binnen de niertransplantatiepopulatie wordt transplantaatverlies als algemeen bekend eindpunt bij de meeste onderzoeken op dit terrein gebruikt. Wat betreft preventief beleid bij patiënten met een verhoogd risico op transplantaatverlies zal de snelheid van nierfunctieverlies ons waarschijnlijk meer informatie kunnen verschaffen over het effect van de genomen maatregelen en kan het beleid worden bijgesteld als het gewenste effect niet wordt bereikt. Binnen de niertransplantatiepopulatie kunnen, net als bij patiënten na longtransplantatie, veranderingen in de aanmaak en uitscheiding van creatinine optreden. De betrouwbaarheid van de op creatinine gebaseerde methoden om in deze populatie de nierfunctie te bepalen zal eveneens moeten worden geanalyseerd als we de snelheid van nierfunctieverlies samen met transplantaatverlies willen gebruiken. Transplantaatoverleving of de snelheid van nierfunctieverlies, met de eerder genoemde valkuilen, zijn niet de enige methoden om veranderingen in de nieren weer te geven; ook andere middelen kunnen worden toegepast om patiënten met een verhoogd risico voor nierfunctieverlies vroeg na transplantatie te identificeren. Het verrichten van een nierbiopsie of het bepalen van de renale reservecapaciteit kunnen ons mogelijk meer vertellen over de ernst van de nierschade op een bepaald moment en op die grond belangrijke prognostische aanwijzingen zijn voor de identificatie van patiënten met een verhoogd risico op terminale nierinsufficiëntie. Slot Nierfunctieverlies na transplantatie van een solide orgaan is een klinisch relevant probleem en, zoals we hebben laten zien, een multifactorieel proces. Pretransplantatie-, perioperatieve- en patiënt-karakteristieken spelen een rol en een multidisciplinaire benadering lijkt noodzakelijk. Het Groningse Longtransplantatieprogramma laat zien dat de nefroloog samen met de chirurg, de anesthesist en de intensivist een belangrijke rol speelt bij de zorg voor patiënten na solide orgaantransplantatie. 117

12 SAMENVATTING Verklarende woordenlijst Nefroloog Chronisch nierfunctieverlies Natieve nieren Serumcreatinine Cohort Renale hemodynamiek Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) Effectieve renale plasma-flow (ERPF) Renaal Vaatweerstand Vasoconstrictie Ciclosporine Nefrotoxiciteit Pulmonaly hypertensie Cardiopulmonale situatie Nierperfusie Cystische fibrose Emfyseem Peri-operatieve hemodynamische instabiliteit Renale protectiemaatregelen Immunologisch HLA mis-matches Renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) Angiotensin-converting-enzym (ACE) gen Allel Terminale nierinsufficientie Iothalamaat Morbiditeit ACE-remmers Renale reservecapaciteit specialist die zich bezig houdt met nierpatiënten langzame achteruitgang van nierfunctie eigen nieren creatininespiegel in het bloed groep bloeddruk locaal in de nier nierfunctie op de meest nauwkeurige manier gemeten bloedstroom in de nier van de nier spanning in bloedvatwand samengeknepen bloedvat medicijn ter voorkoming van afstoting schadelijk voor de nier ziektebeelden met hoge bloeddruk in de longen de toestand aangaande longen en hart nierdoorbloeding taai slijm ziekte rek uit de longen periodes met te lage bloeddruk rondom de operatie maatregelen ter bescherming van de nier betrekking hebbende op het afweermechanisme verschillen in het erfelijke materiaal het systeem in de nier wat mede de bloeddruk en de zouthuishouding regelt het stukje erfelijk materiaal wat het RAAS-systeem beïnvloedt onderdeel van een gen dusdanig ernstige nierfunctiestoornis dat kunstnierbehandeling nodig is het stofje dat nodig is om de GFR te bepalen ziekte medicijnen die de bloeddruk reguleren via het RAAS-systeem extra nierfunctie die kan worden behaald na stimulatie 118

13