Zowel de richtlijnen Good manufacturing

Transcriptie

1 p r a k t i j k Bereiden en uitvullen van parenteralia De schoonmaak van de apparatuur onderzocht In een ziekenhuisapotheek wordt de uitvullijn gebruikt voor verschillende parenteralia. Een goed gecontroleerde reinigingsprocedure is dus noodzakelijk voor de vrijgifte van de apparatuur. P.G.J. ter Horst Ziekenhuisapotheker in opleiding, Ziekenhuisapotheek St. Maartens Gasthuis, Venlo N.J.J. Oldenhof Ziekenhuisapotheker, Ziekenhuisapotheek St. Maartens Gasthuis, Venlo Zowel de richtlijnen Good manufacturing practice (GMP) als de uitwerking daarvan voor de ziekenhuisapotheken (GMP-Z) schrijven voor dat het schoonmaken van bereidingsapparatuur dient te gebeuren volgens nauwkeurig omschreven, vastgelegde procedures en instructies [1, 2]. Tevens geldt dat de apparatuur geen stofen mag afgeven aan het erin bereide product in zodanige mate dat de kwaliteit van het product wordt beïnvloed. Er zijn echter geen absolute grenzen gesteld aan de contaminatie van producten met andere producten. Controleren of het schoonmaakmedium, gedestilleerd water, na gebruik voldoet aan de eisen zoals die zijn gesteld in de Europese Farmacopee, lijkt een geschikte onderzoeksmethode. Een monograge van de Europese Farmacopee is echter niet bedoeld voor een dergelijk gebruik, ze is gericht op de controle van de grondstof in relatie tot de productie van deze grondstof en het beoogde gebruik. Bovendien zijn in het algemeen de aanbevolen methoden tijdrovend in uitvoering en daarom niet geschikt voor routinematige toepassing in een apotheeklaboratorium. In een concept-richtlijn van de Europese Commissie voor Pharmaceuticals en Cosmetics worden de volgende eisen betrefende de overdracht van productresiduen voorgesteld [3]: maximaal 0,1% van de therapeutische dosis van het eerste product in de maximale dosis van het daarop volgende product; maximaal 10 ppm in het volgende product; niet visueel waar te nemen; dit laatste dient te worden gevalideerd met een spiking study. De strengste eis geldt. Bovendien mogen steroïden, allergenen en cytotoxische stofen niet aantoonbaar zijn boven de detectielimiet van de gebruikte (specigeke) analysemethode. Schoonmaakprocedures voor producten en processen met een grote gelijkenis hoeven volgens deze concept-richtlijn niet individueel gevalideerd te worden. Binnen de farmaceutische industrie wordt doorgaans één uitvullijn gebruikt voor één product. Dit in tegenstelling tot een ziekenhuisapotheek, waarbij één uitvullijn wordt gebruikt voor een breed assortiment producten. Wanneer op praktische gronden wordt getracht één analysemethode te gebruiken, heeft dit grote consequenties voor de keuze van de toe te passen analysemethode. De methode is bij voorkeur weinig specigek, maar zeer gevoelig (ppm-gebied). Daarnaast geldt voor routinematig gebruik dat de methode snel en eenvoudig moet zijn. Op grond van deze geformuleerde eisen zijn er slechts enkele methoden die bij nadere beschouwing in aanmerking komen voor routinematige toepassing bij de controle van het schoonmaken van apparatuur voor het uitvullen van parenteralia. Hiervan komen een UV-VIS-bepaling, een osmolariteitsbepaling en een geleidbaarheidsmeting nog het meest in aanmerking. Elk van deze methoden kent echter beperkingen, zoals alle methoden. Alle methoden zijn eenvoudig in de dagelijkse routine uitvoerbaar. De UV-VIS-bepaling is op grond van een geringere gevoeligheid bij UV-absorberende verbindingen ten opzichte van een geleidbaarheidsmeting verworpen (eigen waarneming). De geleidbaarheidsmeting wordt in onze apotheek routinematig toegepast. Daarentegen wordt zeer weinig gebruikgemaakt van de osmolariteitsmeting en waarschijnlijk is deze meting ook minder gevoelig dan de geleidbaarheidsmeting voor bijvoorbeeld lidocaïnehydrochloride. Deze methode is daarom verder buiten beschouwing gelaten. Bij wijze van eerste experiment is ervoor gekozen op grond van bovenstaande argumenten de geleidbaarheids- Kernpunten Het schoonmaken van bereidings- en uitvulapparatuur moet gevalideerd gebeuren als onderdeel van de validatie van de productieprocessen. Sinds 1998 bestaat er een Europese (concept)richtlijn die eisen stelt aan de maximale overdracht van productresiduen. Er bestaat geen universele analysemethode waarmee voor het gehele assortiment aan eigen bereidingen de controle van schoonmaakprocedures kan worden uitgevoerd. Het meten van de geleidbaarheid van het laatste spoelwater is een methode om de overdracht van productresiduen te kunnen vaststellen. [384] 15 maart 2002 Jaargang 137 Nr. 11 Pharmaceutisch Weekblad

2 Ter Horst PGJ, Oldenhof NJJ. De schoonmaak van de apparatuur onderzocht. Bereiden en uitvullen van parenteralia. Pharm Weekbl 2002;137(11): Keywords Cleaning procedures Electric conductivity Drug compounding Equipment and supplies Good manufacturing practice Guidelines Infusions, parenteral Pharmacy service, hospital Validation Abstract Cleaning procedures examined. Compounding and filling parenterals Measurement of conductivity of the wash-out medium was used as method of validation for the cleaning procedures of equipment for the preparation of parenteral solutions in a hospital pharmacy. Draft guidelines of the European Commission tolerate a maximum of 10 ppm or 0.1% for the carry-over contamination. In this experiment it was found that a cut-of value of the conductivity after production of parenteral solutions of 3 µs/cm for lidocaine hydrocloride, magnesium sulfate, and glucose solutions and 5 µs/cm for sodium chloride solutions complied with these guidelines. These cut-of values can be extrapolated to other drug salts, monovalent and bivalent ions and non-ionized drugs. Extrapolation of the results is acceptable according to these guidelines. However, congrmation by further experiments is needed. Correspondentie kan worden gericht aan drs. P.G.J. ter Horst, Apotheek St. Maartens Gasthuis, Postbus 1926, 5900 BX Venlo. meting toe te passen om van uitvulapparatuur voor parenteralia de overdracht van productresiduen vast te stellen. Hierbij is uitgegaan van de volgende aannames: er vindt geen adsorptie plaats van bestanddelen van de bereide producten in de bereidings- en uitvulapparatuur. Indien dit wel het geval is (op basis van ervaring of literatuurgegevens), moeten andere controles uitgevoerd worden. goed in water oplosbare stofen die geen stroom geleiden, worden in dezelfde mate verwijderd als goed in water oplosbare stofen die wel stroom geleiden. er wordt uitsluitend gebruikgemaakt van in water oplosbare geneesmiddelen. De curve concentratie-versus-signaal is niet voor elke stof binnen een groep gelijk (voor classigcatie zie Methoden). Dit komt door het verschil in de specigeke geleidbaarheidscoëhciënt. Door een voldoend lage cut-of -waarde te kiezen, kan dit probleem worden omzeild. Het doel van het hier beschreven onderzoek is te komen tot een vrijgifte-eis met betrekking tot de reinheid van de bereidings- en uitvulapparatuur voor parenteralia, die voldoet aan de eisen zoals die zijn gesteld in de conceptrichtlijn Validation of cleaning procedures. Vanuit ehciëntieoverwegingen is ervoor gekozen de methode te valideren met resultaten van monsternames gedurende de looptijd van dit onderzoek. De metingen zijn uitgevoerd aan het einde van het reinigingsproces waarbij de productiemedewerkers de bereidings- en uitvulapparatuur vrijgeven voor een volgend gebruik na metingen van de geleidbaarheid van het laatste spoelwater door het apotheeklaboratorium. Methoden apparatuur De volgende apparatuur is voor het onderzoek gebruikt: zakkenuitvulmachine (NPBI), Hessenuitvulmachine (Jouhsen), ampullenvulmachine (ROTA), spoelmachine (NIDSA), bereidingsketels (Linden), destillatieapparaat (Stilmas), conductometer [PW6527, Philips (N.B.: met temperatuurcorrectie)]. chemicaliën en filters De volgende chemicaliën en Glters zijn voor het onderzoek gebruikt. Chemicaliën: natriumchloride, lidocaïnehydrochoride, magnesiumsulfaat en glucose (Bufa). Filters voor de ampullenmachine: Millipak 60 Glter (Millipore), Minisart (Sartorius), Sartobran Pcaps (Sartorius). Filters voor de Hessenuitvulmachine: cellulosenitraatplaatglter (Sartorius), Sartobran P mini (kaarsglter) (Sartorius). Filters voor de zakkenuitvulmachine: FibraGx Glter (Sartorius), Sartobran P mini (kaarsglter) (Sartorius). werkwijze Het schoonmaken van bereidings- en uitvulapparatuur voor waterige oplossingen vindt plaats middels het doorspoelen van de uitvulapparatuur met gedestilleerd water (aqua ad injectibilia in bulk). De apotheek van het St. Maartensgasthuis beschikt niet over een doorstoominstallatie. Het spoelwater is alomstig uit de ringleiding voor gedestilleerd water van de apotheek. De kwaliteit van dit water wordt wekelijks gecontroleerd door het apotheeklaboratorium. De bestaande schoonmaakinstructies zijn geïnventariseerd en gestandaardiseerd. Met de farmaceutische medewerkers is uitvoerig overleg gevoerd omtrent de praktische invulling van de voorgestelde controles op het laatste spoelwater. referentiestoffen In dit onderzoek is niet voor elk afzonderlijk geneesmiddel het concentratie geleidbaarheidssignaal bepaald. De geneesmiddelen zijn ingedeeld in vier categorieën: eenwaardige ionen, tweewaardige ionen, zouten van geneesmiddelen (zowel anionen als kationen) en niet-geladen verbindingen. Uit elke categorie is een product (werkzaam bestanddeel) gekozen op basis van de meest geproduceerde charges. Natriumchloride (eenwaardig ion), magnesiumsulfaat (tweewaardig ion), lidocaïnehydrochloride (zout van een geneesmiddel) en glucose (niet geïoniseerde verbinding) zijn gebruikt om een ijklijn op te stellen. Verreweg de meeste parenteralia (zowel qua aantal charges als percentage van het assortiment) bevatten natriumchloride. Voor de tweewaardige ionen zouden calciumionen ook in aanmerking kunnen komen, p r a k t i j k 15 maart 2002 Jaargang 137 Nr. 11 Pharmaceutisch Weekblad [385]

3 p r a k t i j k Tabel 1 invloed van voorbewerking van het gebruikte glas (type 2) op de geleidbaarheid Bewerking van de injectieflacon Conditie 1 vullen en sluiten, bewaren bij kamertemperatuur 0,382 (0,047) Conditie 2 spoelen met gedestilleerd water, vullen en sluiten, 0,352 (0,026) bewaren bij kamertemperatuur Conditie 3 spoelen met gedestilleerd water, lege fles steriliseren, 0,434 (0,087) vullen en sluiten, bewaren bij kamertemperatuur Conditie 4 spoelen met gedestilleerd water, lege fles steriliseren, 0,405 (0,030) ullen en sluiten, bewaren tussen 2 en 8 C Gemiddelde geleidbaarheid in µs/cm (SD); n = 6 alle monsters zijn gedurende 1 week bewaard onder de aangegeven conditie maar deze stof is minder geschikt vanwege de interactie die hij aangaat met glas. De ijklijnen zijn in duplo uitgevoerd. ionenafgifte glas type 2 De ionenafgifte van het glaswerk (type 2) waarin de monsters worden opgevangen en de invloed van bewaarcondities van gespoeld glaswerk zijn onderzocht. De experimenten zijn in zesvoud uitgevoerd. De verschillende geteste condities alsmede de resultaten daarvan staan vermeld in tabel 1. gegevensverzameling De hier gepresenteerde gegevens zijn verzameld gedurende 12 maanden. De gegevens zijn gerangschikt naar het type verbinding en per schoonmaakvoorschrift. De vastgestelde werkwijze is gedurende het onderzoek aangepast op basis van de bevindingen om tot een lagere contaminatiegraad te komen. Op basis van de gegevensverzameling en de normen die zijn gesteld door de Europese Commissie is een apparatuurvrijgiftenorm geformuleerd. Op basis van deze norm zijn de schoonmaakcondities gedurende het proces veranderd. Resultaten invloed van steriliseren, spoelen en bewaartemperatuur Vier verschillende condities (n = 6) zijn onderzocht (tabel 1). Gekozen is voor de minst bewerkelijke methode: het laatste spoelwater opvangen in injectiehacons (type 2 ) van 50 ml die voor gebruik alleen met gedestilleerd water worden gespoeld. De Hacons worden afgesloten met een rubber stop en een felscap. ijklijnen Het laboratoriumglaswerk is voor gebruik intensief gespoeld met vers gedestilleerd water. Vanuit stamoplossingen zijn ijkpunten in duplo bereid (Gguren 1 en 2). gegevensverzameling De resultaten staan vermeld in de tabellen 2 t/m 5. Aanvankelijk werden de uitvullijnen gespoeld met 10 l gedestilleerd water in bulk (5 l voor de ampullenmachine). Op basis van de wisselende resultaten met een relatief hoog gemiddelde per categorie is het spoelvolume verdubbeld (20 l respectievelijk 10 l voor de ampullenmachine). Tevens zijn de monsters vanaf dat tijdstip in duplo afgenomen. Uit de resultaten blijkt dat met dit spoelvolume de eis van 10 ppm niet gehaald kan worden (Gguren 1 en 2). Het spoelvolume is vervolgens verhoogd naar 40 l respectievelijk 20 l voor de ampullenmachine. Bij het uitvullen van parenteralia worden zowel wegwerpglters als Glters voor hergebruik toegepast. Bij het verhogen van het spoelvolume is besloten de wegwerp- Glters na 10 l doorspoelen te verwijderen en verder door te spoelen met het resterende volume. Een voorwaarde hiervoor is dat het Glter voldoet aan de eisen zoals die zijn gesteld in de Gltertest. Filters die zijn bedoeld voor hergebruik (de zogenoemde kaarsglters) dienen als vast onderdeel van de uitvullijn gereinigd te worden. Wanneer dit niet gebeurt, bestaat geen zekerheid dat de uitvullijn inclusief het Glter bij een volgend gebruik schoon is. Door de kaarsglters voor één product te gebruiken wordt overdracht van productresiduen vermeden. Het Glter wordt na ieder gebruik gesteriliseerd. KaarsGlters worden in de apotheek van het St. Maartens Gasthuis alleen gebruikt in combinatie met de zakkenuitvulmachine. Bij gebruik van kaarsglters is een grotere geleidbaarheid van het laatste spoelwater waargenomen dan met wegwerpglters. De grotere geleidbaarheid is niet te wijten aan het meermalige gebruik van dit type Glter (tabel 6). Een positief getal in tabel 6 duidt erop dat de geleidbaarheid van het laatste spoelwater is toegenomen ten opzichte van de keer daarvoor. Door strikt de hand te houden aan het principe: één kaarsglter voor één product, volstaat het doorspoelen van het Glter met 10 l gedestilleerd water. De Gltertest kan worden uitgevoerd en indien het Glter voldoet aan de eisen, kan het Glter worden verwijderd uit de uitvullijn, waarna deze verder wordt doorgespoeld met 40 l gedestilleerd water. Er treedt dan overdracht van productresiduen op met een ander product. De resultaten op basis waarvan een cut-of-waarde is vastgesteld die voldoet aan de eisen (maximaal 10 ppm of 0,1% overdracht van productresiduen) staan vermeld in tabel 5. [386] 15 maart 2002 Jaargang 137 Nr. 11 Pharmaceutisch Weekblad

4 Beschouwing Geen enkele analysemethode is optimaal geschikt om alle producten binnen het assortiment aan parenteralia die in de ziekenhuisapotheek worden bereid, te meten in relatief extreem lage concentraties. Onderzocht is of de geleidbaarheidsmeting, ondanks de voor de hand liggende tekortkomingen, geschikt is als algemene methode. Het nadeel van deze methode is dat stofen die geen stroom geleiden niet kunnen worden gedetecteerd. De aanname die wij hierbij hebben gedaan, is dat goed in water oplosbare stofen die geen stroom geleiden in dezelfde mate worden verwijderd als goed in water oplosbare stofen die wel stroom geleiden. Deze aanname zou met specigeke analysetechnieken kunnen worden onderzocht. Bij zeer lage concentraties (<1 ppm) blijkt geen rechtlijnig verband te bestaan tussen de concentratie en de geleidbaarheid. Waarschijnlijk is dit ook beneden de detectielimiet. Boven 1 ppm is er sprake van lineariteit tot ten minste 50 ppm. Bij hogere concentraties (niet gepubliceerde waarnemingen) gaat de lineariteit over in een exponentieel verband tot ongeveer 0,1 mmol/l. Hierboven bestaat er weer een lineair verband. Glucoseoplossingen geleiden geen stroom. Ook in de praktijkproeven is er geen geleidbaarheid gevonden in het laatste spoelwater anders dan die van gedestilleerd water. Dit betekent dat de bereidings- en uitvulapparatuur geen geleidende stofen afgeeft. Als zodanig is het meten van de geleidbaarheid na dergelijke producten toch zinvol. Voor de verschillende soorten glas met verschillende voorbewerking lijken er geen signigcante verschillen te bestaan. Er is voor gekozen het glaswerk alleen te spoelen met gedestilleerd water. Het glaswerk kan bewaard worden op kamertemperatuur. Uit de tabellen 2 t/m 5 blijkt dat in de loop van de tijd de reinheid van de uitvullijnen na gebruik is toegenomen. Het telkens verhogen van de hoeveelheden spoelvolume lijkt hiermee gerechtvaardigd. Daar p r a k t i j k Figuur 1 Geleidbaarheid van natriumchloride in gedestilleerd water geleidbaarheid (µs/cm) concentratie (ppm) geleidbaarheid (µs/cm) Figuur 2 Geleidbaarheid van magnesiumsulfaat, lidocaïnehydrochloride en glucose in gedestilleerd water concentratie (ppm) glucose lidocaïnehydrocloride magnesiumsulfaat 15 maart 2002 Jaargang 137 Nr. 11 Pharmaceutisch Weekblad [387]

5 p r a k t i j k Tabel 2 ampullenuitvulmachine geleidbaarheid van het laatste spoelwater (µs/cm) voor verschillende typen verbindingen Spoelvolume 5 l 10 l 20 l x SD n x SD n x SD n 1-waardige ionen 5,25 1 2, ,785 0, waardige ionen 133,4 1 0,932 1 Zouten van geneesmiddelen 2,45 1,23 6 3,99 2,65 5 0,943 0,180 3 Niet-geïoniseerde verbindingen 0,810 1 weergegeven zijn de gemiddelde waarden (x), standaarddeviatie en aantallen gemeten in de meetperiode Tabel 3 flessenuitvulmachine geleidbaarheid van het laatste spoelwater (µs/cm) voor verschillende typen verbindingen Spoelvolume 10 l 20 l 40 l x SD n x SD n x SD n 1-waardige ionen 5,78 8,69 7 2,05 1,97 3 1,23 0, waardige ionen 5,29 3, ,28 1 Zouten van geneesmiddelen 1,43 1, ,10 11,87 4 0,931 0,221 5 Niet-geïoniseerde verbindingen 0,686 0, ,896 0, ,96 2,60 5 weergegeven zijn de gemiddelde waarden (x), standaarddeviatie en aantallen gemeten in de meetperiode Tabel 4 zakkenuitvulmachine geleidbaarheid van het laatste spoelwater (µs/cm) voor verschillende typen verbindingen Spoelvolume 10 l 20 l 40 l x SD n x SD n x SD n 1-waardige ionen 24,20 41, ,1 15, ,88 14, waardige ionen Zouten van geneesmiddelen Niet-geïoniseerde verbindingen 0,981 1, ,650 0, ,06 0,544 5 weergegeven zijn de gemiddelde waarden (x), standaarddeviatie en aantallen gemeten in de meetperiode Tabel 5 gemiddelde geleidbaarheid van het laatste spoelwater in µs/cm (sd; n) Ampullenmachine Flessenuitvulmachine Zakkenuitvulmachine 1-waardige ionen 0,85 ( ; 1) 1,83 (0,85; 7) 3,21 (1,58; 13) 2-waardige ionen 2,139 ( ; 1) 1,04 ( ; 1) Zouten van geneesmiddelen 1,35 (0,25; 6) 1,80 (1,75; 7) Niet-geïoniseerde verbindingen 0,88 (0,12; 4) 1,07 (0,13; 2) metingen zijn verricht na spoelen met 10 l inclusief filter gevolgd door 40 l exclusief filter [388] 15 maart 2002 Jaargang 137 Nr. 11 Pharmaceutisch Weekblad

6 Tabel 6 verschil ten opzichte van de geleidbaarheid (in µs/cm) van het voorgaande gebruik van het laatste spoelwater na x keer gebruik van een kaarsfilter Product x = 1 x = 2 x = 3 x= 4 x = 5 Natriumchloride 0,9% gemiddelde 5,27 6,82 0,434 5,72 3,65 SD 10,3 9,51 1,065 13,5 31,5 aantal filters p r a k t i j k Natriumchloride 0,45% gemiddelde 3,59 9,25 0,81 16,2 4,81 + glucose 2,5% SD 14,9 14,2 1,77 35,3 39,9 aantal filters het gaat om grote hoeveelheden, lijkt het zinvol in de toekomst de hoeveelheid spoelwater in kleine stappen te verminderen, teneinde een milieubesparing te bewerkstelligen. De gekozen verbindingen (natriumchloride, magnesiumsulfaat, lidocaïnehydrochloride en glucose) binnen de categorieën zijn representatief voor het assortiment van eigen bereidingen in de apotheek van het St. Maartens Gasthuis. Zoals in de inleiding is gesteld, bestaan er verschillen in de specigeke geleidbaarheidscoëhciënt van de verbindingen in de door ons gedegnieerde groepen. Dit lijkt met name het geval binnen de diverse groep waarvoor lidocaïnehydrochloride is gekozen. In de meeste parenteralia is natriumchloride verwerkt, deze stof is daarom geschikt als marker voor het schoonmaakproces. In nader onderzoek zou voor het gehele assortiment, voor elke verbinding, een ijklijn in het ppm-gebied moeten worden opgesteld teneinde de absolute contaminatie van het laatste spoelwater te kunnen vaststellen. Eventueel kan ook gerefereerd worden aan een oplossing van 10 ppm product. Voor het vaststellen van een uiterste grens (die is uitgedrukt in µs/cm) aan overdracht van productresiduen, is gekeken naar de conceptrichtlijn van de Europese Commissie. Hierin wordt gesteld dat er geen contaminatie zichtbaar mag zijn en dat de overdracht van productresiduen niet meer dan 10 ppm of 0,1% mag zijn, waarbij de strengste eis geldt. Aangetoond is dat een natriumchlorideoplossing van 10 ppm een geleidbaarheid heeft boven 40 µs/cm (Gguur 1). De referentiestof lidocaïnehydrochloride geeft bij een concentratie van 10 ppm een signaal van ongeveer 4 µs/cm (Gguur 2). Gezien de resultaten in tabel 5 wordt in ieder geval voor deze stofen voldaan aan de eisen zoals die zijn gesteld door de Europese Commissie. In de richtlijn worden aparte eisen geformuleerd voor allergenen, penicillinen en steroïden. Deze mogen met een specigeke analysetechniek niet boven de detectiegrens gemeten worden. De geleidbaarheidsmeting voldoet hier niet aan. Het zal lastig zijn een specigeke analysetechniek routinematig in te zetten ter controle van de contaminatie in het laatste spoelwater. Aan de eis dat apparatuur geen stofen mag afgeven, wordt in onze situatie voldaan wat betreft de niet-stroomgeleidende stofen. Glucoseoplossingen hebben in de praktijk immers een geleidbaarheid die gelijk is aan die van gedestilleerd water. Het is met dit onderzoek niet uit te sluiten dat niet-stroomgeleidende stofen worden afgegeven door de apparatuur. Het contaminatieniveau na de schoonmaakprocedure, zoals die aanvankelijk werd gehanteerd in de apotheek van het St. Maartens Gasthuis, bleek niet te voldoen aan de huidige conceptrichtlijn van de Europese Commissie. Op basis van metingen tijdens dit onderzoek werden de hoeveelheden waarmee werd doorgespoeld aangepast. Na deze aanpassing werden de gehanteerde grenswaarden gehaald. Bij gebruik van grenswaarden van 3 µs/cm voor de geleidbaarheid van het laatste spoelwater wordt voor de gebruikte referentiestofen voldaan aan de eisen zoals die zijn gesteld in de richtlijn. De marges zijn dermate ruim genomen dat aangenomen is dat stofen met een andere geleidbaarheidscoëhciënt eveneens voldoen aan de absolute normen van de Europese Commissie, uitsluitsel zal echter moeten worden verkregen door aanvullend onderzoek. Voor de zakkenuitvulmachine, met name natriumchloride-bevattende producten, wordt de grenswaarde, gezien de sterkere geleidbaarheid van natriumchloride en het gebruik van kaarsglters, gesteld op 5 µs/cm, hiermee wordt eveneens voldaan aan de richtlijn. Onzes inziens geldt dat gelijkende stofen met eenzelfde schoonmaakprocedure niet individueel gevalideerd hoeven te worden; deze zienswijze is ook toegestaan in de conceptrichtlijn. Wij concluderen dat een geleidbaarheidsmeting van het laatste spoelwater geschikt lijkt als routinematige controle van de schoonmaakprocedure in het kader van de richtlijnen voor GMP-Z voor in de ziekenhuisapotheek bereide parenteralia. Nader onderzoek naar de bij dit onderzoek gedane aannames is gewenst literatuur 1 Good Manufactoring Practice. Straatsburg: Europese Commissie Pharmaceuticals and cosmetics; GMP-z Ziekenhuisfarmacie. Den Haag: Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers/Koninklijke Nederlandse vereniging ter bevordering der Pharmacie; Validation master plan : cleaning validation. Brussel: Europese Commissie Pharmaceuticals and Cosmetics; maart 2002 Jaargang 137 Nr. 11 Pharmaceutisch Weekblad [389]