Hulp bij tumorcel(f)doding onder wisselende omstandigheden

Transcriptie

1 Hulp bij tumorcel(f)doding onder wisselende omstandigheden Oratie Prof. Dr. F.A.E. Kruyt 19 juni 2012 Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

2 Mijnheer de Rector Magnificus, Zeer gewaardeerde toehoorders, familie, vrienden, collega s, Het was ons snel duidelijk dat een dubbel-oratie het meest voor de hand liggend en praktisch is. Voor de hand liggend, omdat we beiden werken als onderzoeker bij de afdeling Medische Oncologie. Praktisch, omdat een aantal van u dan niet 2 keer achter elkaar de reis hiernaar toe hoeft te maken. De leerstoel Experimentele Oncologie, houdt in dat ik mij voor een belangrijk deel bezighoudt met het doen van onderzoek, en geven van onderwijs op het gebied van de oncologie. Het woord Experimenteel houdt in dat ik mij vooral richt op ontwikkeling en toepassing, van nieuwe anti-kanker middelen in het laboratorium, waarbij moleculaire en celbiologische technieken gebruikt worden. Mijn oratie heb ik als titel gegeven: Hulp bij tumorcel(f)doding onder wisselende omstandigheden Kanker is zoals algemeen bekend, een veel voorkomende ziekte, en één van de belangrijkste doodsoorzaken wereldwijd. Kanker is de verzamelnaam voor verschillende typen ziekten. Het kan ontstaan vanuit ieder weefseltype, zoals vanuit de darmen, longen, hersenen enzovoort. In een vroeg stadium de tumor ontdekken is belangrijk. Als de ziekte niet is uitgezaaid kan de tumor in zijn geheel chirurgisch verwijderd worden wat de grootste kans geeft op genezing. Bij uitgezaaide ziekte is chirurgische behandeling niet meer afdoende, en zal radiotherapie en chemotherapie ingezet worden. Afhankelijk van het type en stadium van de kanker worden momenteel specifieke behandelingen toegepast, waarvan wetenschappelijk is aangetoond dat deze het meest effectief is. Hoe ontstaat kanker? Ons lichaam bestaat uit miljarden cellen. Cellen zijn te beschouwen als kleine zelfstandige organismen, die in nauwe samenwerking een geheel organisme vormen. Ze zijn georganiseerd in weefsels met specifieke functies, zoals bloedvaten, longen, hersenen, etc. Goed beschouwd is het eigenlijk heel bijzonder dat deze samenwerking tussen miljarden cellen zo goed verloopt, en dat er relatief weinig dingen mis gaan. Als het wel mis gaat, en cellen gaan ongecontroleerd groeien, kan een kwaadaardige tumor ontstaan. Dit noemen we kanker. Kanker wordt gezien als een ziekte van het DNA. Het DNA zit verpakt in de chromosomen, en bevindt zich hoofdzakelijk in de celkern. Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

3 DNA Eiwit Communicatie/Celgroei Cel Figuur 1: Van DNA tot cel en organisme. Het DNA is de handleiding voor de bouw van cellen en het gehele organismen. Cellen zijn zelfstandige eenheden die door onderlinge communicatie een geheel organisme vormen. Al het DNA in een cel, ook wel genoom genoemd, kan je vergelijken met een handleiding voor de bouw van een cel, en tevens voor de bouw van het gehele organisme. Het human genome sequence project dat werd afgerond in het jaar 2000, heeft laten zien dat het menselijk genoom bestaat uit 3 miljard letters, of base-paren, die coderen voor ongeveer genen. Genen bevatten informatie voor de productie van eiwitten, die de bouwstenen vormen voor cellen. Deze leveren alle benodigde elementen, om een cel te vormen en instant te houden. Naast de productie van deze cellulaire bouwstenen, worden er ook regulatie eiwitten gemaakt, die een soort communicatie netwerk vormen. Hierdoor is het mogelijk dat cellen kunnen reageren op signalen, waardoor ze de gewenste taak en functie in het menselijk lichaam kunnen vervullen. Deze signalen kunnen o.a. afkomstig zijn van naast, en in de omgeving liggende cellen. Communicatie tussen cellen verloopt vaak via het ligand-receptor principe, te vergelijken met een sleutel die op een slot past. Celdeling Differentiatie Celdood Figuur 2: Communicatie tussen cellen gebeurt vaak via het ligand-receptor principe, te vergelijken met een sleutel dat op een specifiek slot past. Dit leidt tot specifieke cellulaire reacties. Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

4 Groeifactoren geproduceerd door cellen, of hormonen door endocriene klieren, zijn liganden die kunnen binden aan specifieke receptoren. Deze zijn meestal verankerd in de membraan die een cel omgeeft. De receptoren geven het signaal door, vaak via meerdere schakels, waardoor bijvoorbeeld genen aan of uit gezet worden, met als gevolg een scala aan mogelijkheden. Cellen kunnen reageren door te delen, te migreren, te differentiëren, of door dood te gaan. Het regulatie circuit in een cel heeft wel wat weg van een schakelkast met vele verbindingen en feedback-systemen, noodzakelijk om de gewenste response op het juiste moment, en onder de juiste omstandigheden te geven. Als er onherstelbare storingen ontstaan in dit circuit kan ontspoorde celgroei en tumorvorming optreden. Omgeving Overerving Stofwisseling Mutaties Ontstaan van kanker Figuur 3: DNA beschadigingen ontstaan door verschillende oorzaken en kunnen leiden tot kanker. Deze storingen kunnen ontstaan door fouten, mutaties genoemd, in het DNA van belangrijke regulatie genen, die we oncogenen of tumor suppressor genen noemen. Deze mutaties kunnen verkregen worden door overerving van de ouders, of ontstaan door invloeden van buitenaf; denk bijvoorbeeld aan teveel zonlicht en roken. Ook nemen DNA beschadigingen toe tijdens het ouder worden als gevolg van cumulatieve schade effecten, maar ook door metabolische processen waarbij agressieve vrije-zuurstof radicalen vrijkomen. Als DNA schade niet afdoende wordt hersteld, leidt dit tot de productie van foutieve genproducten, waardoor de cellulaire schakelkast ontregeld raakt, met kanker als mogelijk gevolg. Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

5 Kankeronderzoek Door middel van kankeronderzoek in het laboratorium, beogen we de biologie van kanker beter te begrijpen, om vervolgens met deze kennis nieuwe en betere manieren te ontwikkelen om kankercellen te elimineren. Ook kan kennis van de moleculaire en cellulaire oorzaken, die verklaren waarom een medicijn werkt, of juist niet werkt, gebruikt worden om therapie te optimaliseren. Bijvoorbeeld, door het vooraf selecteren van patiënten voor een specifieke behandeling op basis van moleculaire kenmerken van de tumor. Idealiter zal onderzoek dus leiden tot een betere behandelingsstrategie of tot nieuwe effectieve antikanker middelen. Ik zal nu enige voorbeelden geven van onderzoek dat ik doe, en dat plaatsvindt in een multidisciplinaire setting, waarin o.a. biologen, oncologen, farmacologen, pathologen, radiotherapeuten en chirurgen samenwerken; een bijzonder leuk aspect aan het doen van onderzoek vind ik zelf. Doelgerichte therapie Optie 1 Figuur 4: Kennis van de moleculaire en cellulaire oorzaken van kanker wordt gebruikt om doelgerichte therapie te ontwikkelen. Wereldwijd worden grote inspanningen geleverd door academische centra, onderzoeksinstituten en farmaceutische bedrijven om de genetische factoren in kaart te brengen, die bijdragen aan het ontstaan en de progressie van kanker. De enorme vooruitgang in technologie, maakt het mogelijk om gehele genomen van verschillende tumortypen te analyseren, en fouten in het communicatie netwerk te identificeren. Hiertegen kunnen dan nieuwe slimme doelgerichte therapieën ontwikkeld worden, die specifieker, effectiever en met minder bijwerkingen de tumor bestrijden dan conventionele medicijnen. Een andere benadering is om mechanismen in de tumorcel te verstoren, die essentieel zijn voor hun overleving. Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

6 Figuur 5: Apoptose, Grieks voor af- of wegvallen, zoals bladeren van een boom is een genetisch gecodeerd zelfdodingprogramma voor cellen. Apoptose Een voorbeeld van zo een slimme doelgerichte benadering, bestaat uit het selectief activeren in tumoren, van een genetisch gecodeerd zelfdodingsprogramma. Dit wordt geprogrammeerde celdood of apoptose genoemd, Grieks voor af- of wegvallen ; zoals het vallen van de bladeren van een boom. Apoptose is het eerst beschreven in de jaren 70 van de vorige eeuw bij het bestuderen van de embryonale ontwikkeling van wormen. Het viel op dat sommige cellen in het embryo, die overbodig zijn voor de vorming van een volwassen worm, verdwijnen. Dit geschiedt door het activeren van apoptose. Horvitz, Sulston en Brenner hebben hiervoor de Nobel prijs in de fysiologie en medicijnen gekregen in 2002 ("for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death ). Apoptose is een onmisbaar proces in ons lichaam; er vindt een continu proces plaats, van celdeling en apoptose, om cel-aantallen en de functie van weefsels in stand te houden. Maar ook in het immuunsysteem speelt apoptose een essentiële rol: niet goed functionerende of beschadigde lichaamscellen worden door apoptose opgeruimd, terwijl gezonde cellen in de omgeving ongestoord hun functie kunnen blijven vervullen. Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

7 Figuur 6: Mechanismen van apoptose activatie. Het activeren van apoptose heeft evident belangrijke consequenties voor cellen, en dient daarom ook nauwkeurig gereguleerd te worden. Eiwitten en bijbehorende genen die apoptose reguleren en activeren, zijn door intensief onderzoek in de afgelopen decennia geïdentificeerd. Er zijn twee belangrijke apoptose signaal paden, die we intrinsieke en extrinsieke apoptose noemen. Zoals de naam aangeeft, wordt de intrinsieke route geactiveerd door signalen van binnenin de cel; bijvoorbeeld onherstelbare DNA schade leidt tot apoptose; de cel offert zich op voordat het maligne eigenschappen krijgt, en maakt zo plaats voor een nieuwe gezonde opvolger. Extrinsieke apoptose, ook wel receptor-gemedieerde apoptose genoemd, wordt geactiveerd door signalen afkomstig van buiten de cel, zoals door cytokines geproduceerd door immuuncellen. Fundamenteel onderzoek heeft geleid tot inzicht in de rol van apoptose, bij het ontstaan van kanker. Het optreden van blokkades in de apoptose paden blijkt één van de voorwaarden te zijn, voor het ontstaan van een kwaadaardige cel. Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

8 Figuur 7: chemotherapie en apoptose. Apoptose speelt echter ook een rol bij de werking van chemotherapie. Mijn eigen onderzoek aan longkanker, gestart aan het VUMC te Amsterdam, laat zien dat effectieve werking van het chemotherapeuticum, cisplatine, mede bepaald wordt door DNA schade geïnduceerde apoptose. Blokkades in de apoptose paden blijken bij te dragen aan resistentie voor chemotherapie. Sommige chemotherapeutica blijken een ander mechanisme voor celdood te activeren: een bekende en succesvolle groep stoffen, waartoe taxol behoort, activeren niet alleen apoptose, maar ook een alternatieve celdood route, waarbij lysosomen en een specifiek eiwit met protease activiteit, cathepsine B, betrokken zijn. Dit kan een verklaring zijn voor de effectieve anti-kanker werking van Taxol; het omzeilt blokkades in apoptose, door op een andere manier de tumorcel te doden. Fanconi Anemie Een voorbeeld van onderzoek naar ontwikkeling van mogelijke doelgericht therapie, is gebaseerd op mijn werk aan de erfelijke ziekte Fanconi anemie, gedaan bij de afdeling humane genetica van het VU medisch centrum in Amsterdam, en aan het Baylor College of Medicine in Houston Texas. Cellen geïsoleerd van patiënten die leiden aan deze ziekte, genoemd naar zijn ontdekker de Zwitserse kinderarts, Guido Fanconi, zijn bijzonder gevoelig voor DNA schade veroorzaakt door de zgn. cross-linkers. Hiertoe behoort ook het eerder genoemde cisplatine. In FA cellen is een DNA herstel mechanisme defect, wat leidt tot hypergevoeligheid voor deze stoffen. Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

9 Fanconi anemie cellen Figuur 8: Doelgericht uitschakelen van de Fanconi anemie route leidt tot hyper gevoeligheid voor chemotherapie. Na te hebben aangetoond dat FA cellen sneller in apoptose gaan door cisplatine, rees het idee om deze route opzettelijk defect te maken in tumorcellen, om de anti-kanker werking van dit middel te vergroten. In een project gefinancierd door de Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO), werd m.b.v. recombinant DNA technologie een virus geconstrueerd, met daarin de genetische informatie voor een defect FA eiwit. Infectie van longkankercellen met dit virus, bleek inderdaad celdood door cisplatine te versterken. TRAIL Onderzoek naar het gebruik van de cytokine TRAIL, een afkorting voor TNFreceptor apoptose-inducing ligand, om rechtstreeks apoptose te activeren in tumorcellen, bracht mij in contact met Steven de Jong en Liesbeth de Vries hier in Groningen. Dit leidde tot intensieve contacten en samenwerking. In het laboratorium geproduceerd recombinant TRAIL, blijkt na binding aan specifieke receptoren, tumorcellen heel effectief te elimineren. De werking wordt nog verder versterkt door gecombineerde toepassing met verschillende typen chemotherapeutica en bestraling. Hieraan gekoppeld vindt onderzoek plaats naar de toepassing van TRAIL, bij de behandeling van kankerpatiënten. Over de translatie van laboratorium bevindingen naar toepassing in de kliniek, zal mijn collega de Jong zo meer vertellen. Een fenomeen waar in de kliniek steeds weer tegenaan wordt gelopen, is resistentie voor de toegepaste geneesmiddelen. Tumoren kunnen bij aanvang van de behandeling, of gedurende de behandeling, slecht of niet reageren op het toegepaste middel. Andere middelen, indien voorhanden, met een andere werking, kunnen dan ingezet worden met hopelijk meer succes. Onderzoek naar de oorzaken van therapie resistentie, blijft daarom een essentieel onderdeel van kankeronderzoek. Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

10 ON ON OFF OFF Figuur 9: TRAIL resistentie: op zoek naar een moleculaire schakelaar om weer in de apoptose-gevoelige stand te zetten. Resistentie voor TRAIL komt naar schatting in ongeveer 50% van de tumorcellen voor. Dit is te verhelpen door gecombineerd gebruik van TRAIL met andere middelen, waardoor we tumorcellen kunnen sensitiseren voor apoptose. Interessant in de context van resistentie, maar mogelijk nadelig voor de behandeling, is dat veel ligand-receptor systemen een duale werking hebben. Recent onderzoek, ook in mijn groep, laat zien dat TRAIL toediening aan apoptose resistente tumorcellen, leidt tot een ongewenste reactie. Het stimuleert namelijk het invasieve gedrag van tumorcellen in celkweek modellen. Ook hier lijkt de uitspraak van een groot Nederlands filosoof (Johan Cruijff), van toepassing dat elk voordeel zijn nadeel heeft en andersom. Het onderliggende mechanisme zijn we nu nader aan het onderzoeken, in een recentelijk toegekende subsidie van het Koningin Wilhelmina Fonds (KWF). We hopen zo een moleculaire schakelaar te ontdekken, waardoor de TRAIL route weer in de apoptose stand te zetten is. Het vinden van zo een schakelaar kan leiden tot een nieuwe aanpak voor behandelingen met TRAIL. Experimentele en conceptuele modellen Onderzoek in het laboratorium kan leiden tot nieuwe effectieve therapie in de kliniek. Echter vaak zijn resultaten uit laboratorium onderzoek niet indicatief voor werkzaamheid in het lichaam van een patiënt. Hoe komt dit? Ik denk dat een belangrijke oorzaak ligt in de huidige modellen, die in het preklinische onderzoek gebruikt worden. Kankeronderzoek beweegt zich heen en weer, van labtafel naar de patiënt, en andersom, totdat het gewenste resultaat bereikt is: effectieve therapie. Binnen academische instituten kan in alle vrijheid onderzoek gedaan worden, Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

11 bijvoorbeeld om nieuwe biologische doelen te ontdekken. Uiteindelijk zijn farmaceutische bedrijven en veel geld nodig (ongeveer miljard euro/ medicijn), om een nieuw medicijn op de markt te brengen. Als een medicijn onvoldoende effect heeft in klinische studies, wordt verdere ontwikkeling gestopt; een grote teleurstelling voor patiënten en artsen en een enorme onkostenpost. Het gebruik van betere modellen in het laboratorium, die voorspellen of een therapie zal werken in de kliniek, zijn daarom broodnodig. De hamvraag is nu: wat is een goed model? Experimentele en conceptuele modellen Figuur 10: Wat is een goed model? Experimentele en conceptuele modellen. In het onderzoek gebruiken we 2 soorten modellen: een experimenteel laboratorium model en een theoretisch/ conceptueel model. Het theoretische model is van belang voor het begrijpen en interpreteren van waarnemingen gedaan in experimentele modellen. Beide modellen zijn belangrijk, om tot een zo efficiënt mogelijke ontwikkeling van medicijnen te komen. Geocentrisch Heliocentrisch Figuur 11: Voorbeeld van conceptueel modellen, het geo- en heliocentrisch model. Het belang van een goed conceptueel model, is te illustreren aan de hand van een hevige discussie, die werd gevoerd in de 17 e eeuw. Het ging hierbij om de zienswijze of de aarde, of de zon, het middelpunt van ons zonnestelsel is. Aan de ene kant speelde het geloof een rol, en aanhangers uit de wetenschap die trachten te bewijzen dat de aarde centraal staat, het geocentrische model. Dit destijds heersende model, werd uitgedaagd door o.a. Copernicus en Galilei, die Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

12 m.b.v. telescoop tot een nieuw, en op waarnemingen onderbouwd model kwamen, waarbij niet de aarde, maar de zon centraal staat, het heliocentrische model. In de huidige tijd lijkt deze discussie triviaal. Echter, vooringenomen zienswijzen, en geloof in een conceptueel model, kan ook vandaag de dag wetenschap en maatschappij op het verkeerde been zetten. Het is van belang dat wetenschappers de bereidheid hebben te blijven twijfelen, aan huidige inzichten en modellen. Ook bij kankeronderzoek is er sprake van een wisselwerking tussen conceptuele modellen, die worden gevoed door experimentele bevindingen gedaan in onze laboratorium modellen. Modellen bij Kankeronderzoek: omgevings invloeden Een plastic kweekflesje met een laagje tumorcellen, dat vaak gebruikt wordt in het laboratorium, is van beperkte waarde als model, wanneer we het met de echte tumor vergelijken. Het is duidelijk dat de context en omstandigheden, waaronder we tumorcellen kweken, verschillen met de situatie waaronder een echte tumor groeit. Ook bestaat een tumor niet alleen uit tumorcellen, maar is deze beter te vergelijken met een kwaadaardig-orgaan; heterogeen en bestaande uit een mix van tumorcellen, en verschillende typen normale (niet kwaadaardige) lichaamscellen, zoals fibroblasten, immuuncellen en endotheel/ of bloedvat cellen. Deze normale cellen, blijken een belangrijke invloed te hebben op de groei en agressiviteit van de tumor. Onderzoek heeft aangetoond dat groeifactoren en cytokines, geproduceerd door deze normale cellen, kunnen leiden tot veranderingen in de eigenschappen van tumorcellen. Sommige signalen leiden tot verhoogde resistentie voor therapie, door bijvoorbeeld de expressie te verhogen van anti-apoptotische eiwitten. Omgevingsinvloeden Migratie/ Invasie Figuur 12: Tumorcellen maken opportunistisch gebruik van genetisch gecodeerde programma s, zoals het activeren van epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), wat cellen beweeglijker en invasiever maakt. Andere signalen kunnen leiden tot het activeren van differentiatie in tumorcellen. Een voorbeeld hiervan is de differentiatie van tumoren afkomstig van epitheelweefsel, het weefsel dat lichaamsholten en de buitenkant van ons lichaam bekleed. Recentelijk is gebleken dat het verkrijgen van mesenchymale, Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

13 fibroblast-achtige eigenschappen, door epitheliale tumorcellen onder invloed van cytokines, bijdraagt tot het uitzaaien van tumorcellen. Dit proces, Epitheliale- Mesenchymale Transitie (EMT) genoemd, is een fysiologisch proces dat ook o.a. tijdens de embryonale ontwikkeling plaatsvindt, maar ook bij het dichtgroeien van een wond. Het zorgt ervoor dat individuele cellen als gevolg van EMT, losraken van hun omgeving, waardoor ze zich makkelijker kunnen verplaatsen door omringende weefsels. Het bestuderen van de wisselwerking tussen tumorcel en zijn omgeving, en de moleculaire mechanismen die hierbij betrokken zijn, vormt een belangrijke nieuw veld van onderzoek. In samenwerking met de afdeling longziekten (Harry Groen en Jeroen Hiltermann) doen we onderzoek naar de rol van EMT bij gemetastaseerd longkanker. Het doelgericht remmen van EMT in tumoren lijkt een veelbelovende nieuwe benadering te zijn, om uitzaaiing van kanker tegen te gaan. Tumoren zijn heterogeen: het kankerstamcel model Naast omgevingsinvloeden, wordt ook vaak heterogeniteit van tumorcellen over het hoofd gezien. In een tumor zijn niet alle tumorcellen gelijk. Ze vertonen uiterlijke, maar ook functionele verschillen. Kankercellen geïsoleerd uit een tumor vertonen verschillen in tumorvormend vermogen in het laboratorium. Figuur 13: Tumorcellen met stamceleigenschappen als model voor ontstaan en heterogeniteit van kanker. Een model dat de laatste jaren in populariteit toeneemt, is het kankerstamcel model. Hierbij worden parallellen verondersteld tussen processen die plaatsvinden tijdens de embryonale ontwikkeling, en het ontstaan en progressie van kanker. Dit idee is niet nieuw: al in de 19 e eeuw schreef de Duitse patholoog Julius Cohnheim, over het embryonale karakter van tumorcellen, en postuleerde Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

14 dat deze zouden ontstaan uit rudimenten van ongedifferentieerde, embryonale cellen in het volwassen lichaam. Stamcellen vormen de cellulaire basis van ons lichaam. Nieuw leven wordt gevormd vanuit stamcellen, die ontstaan na de bevruchting van een eicel door een zaadcel. Deze vormen door een complex proces van patroon- en weefselvorming, een levensvatbaar nieuw individu. Maar ook in het volwassen individu zijn stamcellen actief. Deze zijn verantwoordelijk voor de vervanging van afgestorven of beschadigde cellen in weefsels. Voorbeelden zijn de hematopoeitische stamcellen, die zorgen voor een continue productie van verschillende typen bloedcellen, en neurale stamcellen in de hersenen, die gedeeltelijk instaat zijn beschadigde hersencellen te vervangen. Experimentele aanwijzingen voor het bestaan van kankerstamcellen, zijn voor het eerst aangetoond bij leukemie in 1997, en later in zogenoemde vaste tumoren. In hersentumoren, gliomen genoemd, zijn in 2003 kankerstamcellen geïdentificeerd, door de groep van Dirks in Toronto. Kankerstamcellen ontstaan waarschijnlijk vanuit ontspoorde normale lichaamsstamcellen, en zijn instaat om in kleine aantallen de gehele tumor te vormen; in principe is 1 kankerstamcel voldoende. Figuur 14: Het kankerstamcel model; therapie moet tumorstamcellen doden. In analogie met normale stamcellen, hebben kankerstamcellen een enorm groei potentieel, en zijn ze goed beschermt tegen mogelijke schadelijke stoffen. Hierdoor zijn kankerstamcellen lastig te elimineren door de huidige standaard therapieën. KSC worden daarom gedacht een belangrijke oorzaak te zijn voor resistentie, en voor terugkeer van de ziekte, na ogenschijnlijke succesvolle behandeling. Het kankerstamcel model geeft een nieuwe kijk op de behandeling van kanker. Therapie moet in staat zijn, naast gewone kankercellen, ook de kankerstamcellen te vernietigen wil deze succesvol zijn. In het laboratorium blijken kankerstamcellen een beter experimenteel model te zijn dan conventionele celkweken. Kankerstamcellen direct geïsoleerd uit tumormateriaal van de Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

15 patiënt, vormen na transplantatie in muizen, tumoren die sterk lijken op de tumor van de patiënt. De laatste jaren heb ik mij gericht op kankerstamcel onderzoek. Samen met Coby Meijer van de medische oncologie, John Plukker van de chirurgische oncologie en Jan Kleibeuker en Frans Peters, beide van de gastro-enterologie, doen we onderzoek naar de rol van kankerstamcellen, bij het ontstaan en de behandeling van slokdarmkanker. Glioblastoma Kankerstamcelmodel GBM-Kankerstamcellen Differentiatie Gedifferentieerd Figuur 15: Glioblastoma cellen gegroeid in het laboratorium in sferen hebben meer stamceleigenschappen. Door het kweekmedium te vervangen differentiëren de cellen. Voor agressieve hersentumoren, glioblastomen, hebben we inmiddels een KSC laboratorium model opgezet. Door een goede afstemming en teamwork met de neurochirurgie (Michiel Wagemakers), en de pathologie (Wilfred den Dunnen), zijn we instaat kankerstamcellen te kweken uit chirurgisch verwijderd tumorweefsel. We kunnen deze KSC groeien en differentiëren, en als model gebruiken in kweekflesjes, en in de muis om nieuwe therapieën te ontwikkelen of te testen. Samenwerking is essentieel: goed teamwork maakt goed onderzoek mogelijk. De recente vorming van een multidisciplinair Neuro-oncologie overleg, waarin naast eerder genoemde afdelingen ook de kinderoncologie en radiotherapie participeren, maakt het mogelijk het onderzoek aan hersentumoren te versterken, en nieuwe initiatieven te ontplooien. Onderzoeksvragen die we momenteel proberen te beantwoorden zijn o.a.: Hoe zijn GBM kankerstamcellen het effectiefst in apoptose te brengen? Dit onderzoek wordt gedaan in samenwerking met Wim Quax, van de afd. farmaceutische biologie. Andere vragen zijn: Welke mechanismen zijn verantwoordelijk voor invasief gedrag van gliomen en hoe kunnen we dit remmen? Ook onderzoeken we de rol van het immuunsysteem bij de ontwikkeling van gliomen, en hoe dit therapeutisch te moduleren. Dit onderzoek vindt plaats in samenwerking met de afdeling Neurosciences (Erik Bodekke) en de Pathologie. Hiervoor hebben we recent een KWF subsidie gekregen. Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

16 Bij het hierboven genoemde onderzoek, houden we er rekening mee dat tumorcellen opportunistisch gebruik kunnen maken, van de aanwezige genetische programma s die leiden tot veranderingen in tumorcel eigenschappen. Deze genetische programma s kunnen geactiveerd worden door mutaties in het DNA, maar ook door signalen afkomstig vanuit de micro-omgeving van de tumorcellen. Bij het gebruik van modellen is het dus belangrijk, de wisselende omstandigheden waaraan tumorcellen worden blootgesteld in het lichaam, na te bootsen en te bestuderen. Naar verwachting zal dit leiden tot nieuwe inzichten, en nieuwe strategieën voor het behandelen van kanker. Onderwijs Last but not least: Onderwijs vormt een belangrijk deel van mijn werkzaamheden. Met collega de Jong verzorg en coördineer ik onderwijs binnen de Medische Faculteit en de Faculteit Biologie en Life Sciences. Het is enorm leuk en inspirerend om met jonge enthousiaste bachelor en master studenten, en promovendi te werken. Groningen heeft goede programma s om talent te faciliteren naar de top, zoals de Junior Scientific Master en MD/PhD trajecten voor studenten medicijnen. Voor studenten Biologie is er een Top Master en aansluitend PhD traject. Oncologie, is bijzonder in the picture bij studenten, wat we merken aan de grote aantallen studenten, die zich aanmelden voor onderwijs en stages; meer dan we momenteel kunnen plaatsen. Het opdoen van internationale ervaring door medicijnen studenten, wordt gestimuleerd door het Groningen International Program of Science in Medicine, afgekort GIPS-M. Bijzonder leuk en leerzaam zijn de International summer School Oncology for Medical Students (de ISOMS) en de International Student Congress of BioMedical Sciences (de ISCOMS). Deze worden georganiseerd door studenten onder begeleiding van universitaire staf, waaraan ik ook met plezier een steentje bijdraag. Toponderzoek vereist een top-onderzoeksomgeving. De RUG en UMCG zijn ambitieus en er vindt momenteel de nodige uitbreiding plaats, met name op het gebied van Healthy-ageing of te wel gezond ouder worden. Dit is toe te juichen, net als de recente oprichting van een oncologisch instituut, met wie weet in de toekomst een eigen gebouw. Onderzoekers bij elkaar brengen, heeft een goede invloed op uitwisseling van kennis en techniek, en werkt synergistisch. Het doel van Oncologisch onderzoek, is gezond ouder worden na of met kanker. De thema s passen dus goed bij elkaar. Ik zie de toekomst dan ook met veel vertrouwen tegemoet. Tot slot: Het is onmogelijk om alle mensen te bedanken, die hebben bijgedragen aan mijn vorming als wetenschapper, en bij het onderzoek en onderwijs dat ik uitvoer. Bij dezen, iedereen, hartelijk dank! Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni

17 Ik heb gezegd. Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni