Discordante foetale groei bij meerlingen: beleid afstemmen op chorioniciteit

Transcriptie

1 Klinische lessen Discordante foetale groei bij meerlingen: beleid afstemmen op chorioniciteit c.f.van heteren, j.g.nijhuis, b.a.semmekrot en j.m.w.m.merkus Dames en Heren, Het aantal meerlinggeboorten in Nederland is de laatste jaren aanzienlijk gestegen, van 10 per 1000 geboorten in 1970 naar 17,5 per 1000 in 1997 (gegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek, Den Haag). Deze stijging betreft vrijwel alleen dichoriale tweelingzwangerschappen en kan met name toegeschreven worden aan de toepassing van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in-vitrofertilisatie, ovulatie-inductie en ovariële hyperstimulatie. 12 Ongeveer tweederde (67%) van alle spontane tweelingzwangerschappen is dizygoot (twee-eiig), eenderde (33%) is monozygoot (eeneiig). Een dizygote zwangerschap is dichoriaal-diamniotisch en heeft twee placentae, die eventueel gefuseerd zijn. Er zijn twee vruchtholten, die elk omgeven zijn door een binnenste vlies, het amnion, en een buitenste vlies, het chorion (figuur 1). Van de monozygote zwangerschappen is eenderde dichoriaal-diamniotisch ten gevolge van een vroege splitsing van het embryo en tweederde is monochoriaal-diamniotisch (een gezamenlijke placenta met twee vruchtholten die van elkaar gescheiden worden door alleen het dubbele amnion). Een klein deel van de monozygote zwangerschappen (1%) is monochoriaal-monoamniotisch. De beide sen hebben zowel een gezamenlijke placenta als vruchtholte. De chorioniciteit kan vroeg in de zwangerschap bepaald worden met echoscopisch onderzoek. Bij 6,5 tot 34,5% van alle tweelingzwangerschappen is er een sterke discordante foetale groei. 3 Er is dan een groter en een kleiner kind. De volgende ziektegeschiedenissen illustreren hoe belangrijk het is dat de chorioniciteit van een meerlingzwangerschap bekend is als er discordante foetale groei ontstaat. Patiënt A is een 28-jarige primigravida die door de verloskundige bij een termijn van 14 weken naar onze kliniek werd verwezen voor echoscopisch onderzoek in verband met een positieve discongruentie. Hierbij werd een tweelingzwangerschap gezien met één placenta en een als dun beschreven tussenschot. Aangenomen werd dat het hier een monochoriale diamniotische zwangerschap betrof. Tevens werd een verschil in de Academisch Ziekenhuis St. Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Obstetrie en Gynaecologie: mw.c.f.van Heteren, arts; dr.j.g. Nijhuis (thans: Academisch Ziekenhuis, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Maastricht) en prof.dr.j.m.w.m.merkus, gynaecologen. Afd. Kindergeneeskunde: dr.b.a.semmekrot, kinderarts-neonatoloog (thans: Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Nijmegen). Correspondentieadres: mw.c.f.van Heteren. Zie ook het artikel op bl hoeveelheid vruchtwater in beide vruchtzakken opgemerkt. In de loop van de zwangerschap ontstond een klinisch beeld dat paste bij het transfuseur-transfusésyndroom, mogelijk als gevolg van placentaire vaatanastomosen in de monochoriale placenta. Het grote kind had een polyhydramnion; het kleine kind had een oligohydramnion en lag tegen de bovenste uteruswand geplakt, een zogenaamde stuck twin. Bij een termijn van 26 weken en 4 dagen werd echoscopisch geconstateerd dat het grote kind was overleden. Hierna ontstonden bij het nog levende kleine kind intracerebraal echoscopische afwijkingen die pasten bij periventriculaire leukomalacie. Ondanks de premature termijn werd nog overwogen het kind geboren te laten worden ter voorkoming van verdere schade die mogelijk door het overlijden van het partnerkind veroorzaakt werd. Na multidisciplinair overleg werd besloten bij deze termijn toch af te wachten en bij tekenen van foetale nood de zwangerschap te beëindigen zodra tenminste 30 weken waren bereikt. Vanaf deze termijn werd patiënte opgenomen en bij een zwangerschapsduur van 34 weken kwam zij spontaan in partu. Als eerste werd een gemacereerde dochter (3e-graadsmaceratie) met een gewicht van 360 g geboren zonder uitwendige congenitale afwijkingen. Er werd geen obductie verricht. Als tweede werd een dochter geboren met een gewicht van 1620 g (P 10 ) met een Apgar-score van 9 na 1 min en 10 na 5 min, die werd opgenomen op de afdeling Neonatologie. Er deden zich geen vitale problemen voor; zij was cardiorespiratoir stabiel. Echo-encefalografie toonde uitgebreide lacunaire defecten periventriculair, die pasten bij periventriculaire leukomalacie. Met de ouders werd de sombere prognose met betrekking tot de neurologische ontwikkeling besproken. Na 6 weken kon het kind ontslagen worden. Zij ontwikkelde een spastische tetraplegie en overleed 5 maanden na de geboorte ten gevolge van een pneumonie. De placenta woog 535 g en toonde macroscopisch vaatanastomosen tussen de twee navelstrengen. Pathologisch onderzoek liet zien dat het een monochoriale diamniotische placenta betrof. Patiënt B is een 35-jarige gravida III, para I. De eerste zwangerschap eindigde met een spontane abortus, de tweede met de geboorte van een gezonde dochter bij een termijn van 42 weken. In de derde zwangerschap werd Ned Tijdschr Geneeskd mei;143(20) 1017

2 dichoriaal diamniotisch monochoriaal diamniotisch monochoriaal monoamniotisch decidua basalis decidua capsularis chorion cavum uteri amnionholte figuur 1. Schematische weergave van de typen monozygote en dizygote tweelingzwangerschap. In de monochoriale placenta is anatomose van foetale vaten mogelijk. in verband met termijndiscussie bij een zwangerschapsduur van 16 weken een echoscopisch onderzoek gedaan in een kliniek elders. Hierbij werd vastgesteld dat het een tweelingzwangerschap betrof, waarbij helaas geen uitspraak werd gedaan over de chorioniciteit. Bij 20 weken werd een polyhydramnion bij één en een normale hoeveelheid vruchtwater bij de andere gezien, zonder aanwijzingen voor structurele afwijkingen. Bij echoscopisch onderzoek in onze kliniek bij een termijn van 23 weken werden discordante foetale biometrische uitslagen gevonden, waarbij het kleine kind een normale hoeveelheid vruchtwater had en het grote kind een polyhydramnion. Er was één placenta, met een als dun beschreven tussenschot. Beide geslachten waren mannelijk. Aangenomen werd dat het hier een monochoriale diamniotische zwangerschap betrof. Een en ander wees op het transfuseur-transfusésyndroom, dat wel geleid had tot een polyhydramnion bij het ene, maar (nog) niet tot een oligohydramnion bij het andere kind. Omdat ook andere afwijkingen uitgesloten moesten worden, werd bij beide kinderen een amnionpunctie verricht voor chromosomenonderzoek en een bepaling van de hoeveelheid α-foetoproteïne; de uitslagen waren niet afwijkend. Drainage van de polyhydramnion bleek niet nodig te zijn vanwege de normale hoeveelheid vruchtwater bij het andere kind en de soepele buik van de moeder. In de loop van de zwangerschap bleef de discordante groei bestaan en ontstond er toch een oligohydramnion bij het kleine kind. De conditie van beide kinderen bleef goed. Omdat het hier vrijwel zeker een monochoriale zwangerschap met mogelijk placentaire vaatanastomosen betrof, werden in een multidisciplinair overleg de risico s van een premature partus afgewogen tegenover die van beschadiging van het overlevende kind na intra-uterien overlijden van het partnerkind. Besloten werd om na een termijn van 27 weken actief te worden bij foetale nood van één van beide kinderen om zo het andere kind niet bloot te stellen aan de gevaren van het overlijden van de partner. Daarom werd patiënte bij een termijn van 27 weken opgenomen voor foetale bewaking. Echoscopisch onderzoek en cardiotocografische registratie werden dagelijks verricht. Tot een termijn van 32 weken en 3 dagen bleef de conditie van beide kinderen 1018 Ned Tijdschr Geneeskd mei;143(20)

3 goed. Een dag later bleek echter geheel onverwachts het kleine kind te zijn overleden. In verband met de risico s die dit met zich meebracht voor het overlevende kind werd besloten met spoed een sectio caesarea te verrichten. Hierbij werd als eerste een reeds overleden zoon geboren met een gewicht van 1920 g zonder uitwendig zichtbare congenitale afwijkingen. Er werd geen obductie verricht. Als tweede werd een zoon geboren met een gewicht van 2265 g met een Apgar-score van 7 na 1 min en 8 na 5 min. Het kind had respiratoire insufficiëntie, waarvoor hij 4 dagen werd beademd, en sepsis, waarvoor hij met antibiotica behandeld werd. Herhaalde echo-encefalografie liet geen aanwijzingen zien voor structurele afwijkingen. Tot op heden ontwikkelt hij zich normaal de follow-up bedraagt nu 13 maanden. De placenta woog 640 g en toonde macroscopisch meerdere arteriële en veneuze vaatanastomosen. Pathologisch onderzoek liet zien dat het een monochoriale diamniotische placenta betrof. Patiënt C is een 38-jarige gravida II, para I. Haar eerste zwangerschap eindigde met een spontane abortus. De huidige zwangerschap kwam tot stand na ovulatieinductie met clomifeen en intra-uteriene inseminatie. Tijdens echoscopisch onderzoek bij een termijn van 10 weken en 2 dagen werd een dichoriale tweelingzwangerschap vastgesteld met een als dik beschreven tussenschot en 2 afzonderlijke placentae. Bij een termijn van 20 weken werden discordante foetale biometrische waarden gevonden met een oligohydramnion van het kleine kind. Structurele afwijkingen werden bij geen van beide kinderen gezien en doppler-flowmetingen van de navelstrengarteriën waren normaal. Bij een termijn van 27 weken was er nog steeds een ernstige groeiretardatie van het kind met oligohydramnion ten opzichte van het andere kind, dat een normale grootte en een normale hoeveelheid vruchtwater had. Om chromosomale afwijkingen uit te sluiten werd een vlokkentest verricht bij het kleine kind en een amnionpunctie bij het grote. Het geslacht was discordant en bij beide kinderen werden geen chromosomale afwijkingen gevonden. Omdat het bij patiënte vrijwel zeker een dichoriale zwangerschap betrof zonder placentaire vaatanastomosen en het grote kind daarom zeer waarschijnlijk geen nadelige gevolgen van het overlijden van het kleine kind zou ondervinden, werd in multidisciplinair overleg afgesproken een eventueel intra-uterien overlijden van het kleine kind te accepteren tot er een termijn van tenminste 30 weken bereikt zou zijn. Na deze termijn zou interventie erop gericht zijn beide kinderen gezond geboren te laten worden. Patiënte werd daarom ook pas na deze termijn opgenomen, om de conditie van beide kinderen door cardiotocografische registratie (dagelijks) en echoscopie (2 maal per week) te bewaken. In verband met premature weeënactiviteit kreeg patiënte kortdurend weeënremmende medicatie en 4 maal corticosteroïden ter ondersteuning van de foetale longrijping. Bij 32 weken en 5 dagen ontstonden tekenen van foetale nood bij het kleine kind. Hierop werd besloten met spoed een sectio caesarea te verrichten. Als eerste werd een zoon geboren met een gewicht van 1910 g (P 50 -P 75 ) en een Apgar-score van 9 na 1 min en 9 na 5 min. Als tweede werd een dochter geboren met een gewicht van 1005 g ( P 5 ) met respectievelijke Apgar-scores van 7 en 9. In verband met de prematuriteit werden beide kinderen opgenomen op de neonatale intensive-careafdeling. Er deden zich geen grote problemen voor. Echo-encefalografie liet bij beide kinderen geen afwijkingen zien. Na een verblijf van 3 weken werd de zoon ontslagen en de dochter overgeplaatst naar de afdeling Kindergeneeskunde van een niet-academisch ziekenhuis. De oorzaak voor de intra-uteriene groeiretardatie van het ene kind is tot op heden niet geheel duidelijk, maar is wellicht placentair bepaald. Er werden twee afzonderlijke placentae geboren van respectievelijk 200 en 250 g. Pathologisch onderzoek kon niet adequaat uitgevoerd worden wegens ernstige mechanische beschadiging van beide placentae: in beide gevallen ging het om een placenta accreta. In vergelijking met een dichoriale tweelingzwangerschap heeft de monochoriale een minder gunstige prognose. Naast de kortere gemiddelde duur van een monochoriale zwangerschap (gemiddeld 12,6 dagen korter) en de lagere geboortegewichten (66-95 g minder) is de perinatale sterfte bij monochoriale zwangerschappen ongeveer 15% en bij dichoriale 8,5%. 4 5 Deze verhoogde sterfte wordt onder andere veroorzaakt door placentaire vaatanastomosen die in praktisch elke monochoriale en vrijwel nooit in een gefuseerde dichoriale placenta gevonden worden. 6 Bij 6,5 tot 34,5% van alle tweelingzwangerschappen is er een duidelijke discordante foetale groei. 3 Discordantie kan onder andere worden veroorzaakt door placentaire factoren, congenitale anomalieën en het transfuseur-transfusésyndroom. Bij elk van de gepresenteerde casussen was er discordante foetale groei in een tweelingzwangerschap. Dit wordt vaak pas een probleem als de conditie van één van beide kinderen, meestal de kleinste, verslechtert. Vooral bij een premature zwangerschapstermijn ontstaat het dilemma: moet de zwangerschap direct beëindigd worden of moet er een conservatief beleid gevoerd worden? De chorioniciteit van de zwangerschap speelt dan een belangrijke rol in het te voeren beleid. Bij patiënt A heeft het intra-uterien overlijden van het partnerkind geleid tot aanzienlijke cerebrale beschadiging bij het overlevende kind. Omdat er in een monochoriale placenta bijna altijd vaatanastomosen aanwezig zijn, kan deze structurele beschadiging van de hersenen verklaard worden door sterke bloeddrukdalingen ten tijde van foetale nood of overlijden van het partnerkind. Een andere theorie is dat versleping van tromboplastisch materiaal, afkomstig van het overleden kind, via de placentaire vaatanastomosen leidt tot infarcering bij het overlevende kind. Hierbij kan de schade gelokaliseerd zijn in de hersenen, maar ook in nieren, lever of andere organen. 7-9 De kans op deze beschadiging is ongeveer 25%. 7 De vaatanastomosen kunnen ook leiden tot het ontstaan van een ongebalanceerde shunting van bloed van Ned Tijdschr Geneeskd mei;143(20) 1019

4 de ene (de donor), naar de andere (de ontvanger), waardoor het transfuseur-transfusésyndroom ontstaat. Dit syndroom, dat bestond bij patiënt A en B, komt bij ongeveer 20% van de monochoriale zwangerschappen in ernstige of minder ernstige vorm voor. Hierbij wordt de ontvangende getransfundeerd met vol bloed, waardoor een hypervolemie ontstaat die leidt tot een verhoogde urineproductie en polyhydramnion. De groeigeretardeerde donor raakt ondervuld, anemisch en ontwikkelt een oligohydramnion. De casus van patiënt B toont dat het overlevende kind geen structurele schade heeft opgelopen nadat het partnerkind intra-uterien overleden was. Omdat het risico hierop in deze monochoriale zwangerschap onderkend werd, is het overlevende kind binnen 1 dag na het overlijden van het partnerkind geboren. Het is echter niet zeker of dit korte interval het kind heeft beschermd. Het is immers niet bekend wanneer de schade bij het overlevende kind precies optreedt. 7 Bij de casus van patiënt C was sprake van een dichoriale zwangerschap. Hierbij komen placentaire vaatanastomosen vrijwel nooit voor. Dreigend overlijden van één van beide kinderen zal in dit geval niet leiden tot schade bij het overlevende kind, zodat het om deze reden niet nodig is de zwangerschap te termineren bij een vroegpremature termijn. Bij een monochoriale zwangerschap daarentegen moet bij dreigend overlijden van één van de twee kinderen overwogen worden om de zwangerschap direct te termineren om zo te voorkomen dat zich irreversibele beschadiging van het overlevende kind voordoet. Hierbij moet de kans op beschadiging veroorzaakt door overlijden van het partnerkind worden afgewogen tegen de kans op beschadiging door een premature geboorte. Bekendheid met de chorioniciteit is dus van essentieel belang bij meerlingzwangerschappen. De beste termijn om de chorioniciteit te bepalen is tussen de 10 en 14 weken amenorroeduur. Het verschil in dikte tussen een monochoriaal en een dichoriaal tussenschot is dan meestal goed te zien. Het verdient de voorkeur om de dikte te noteren in mm, omdat subjectieve aanduidingen als dik of dun zo vermeden worden en men daardoor wellicht ook nauwkeuriger meet. Hierbij wordt meestal een grenswaarde van 2 mm gehanteerd. Is het tussenschot dunner, dan past dit bij een monochoriale tweelingzwangerschap (het tussenschot bestaat daarbij alleen uit de beide amnionvliezen); is het 2 mm of meer, dan past dit bij een dichoriale placentatie (het tussenschot bestaat uit zowel de amnion- als de beide chorionvliezen) (figuur 2). 10 De praktijk is echter dat een tweelingzwangerschap veelal niet vóór 15 weken amenorroeduur wordt herkend. Na deze termijn is het soms mogelijk om het aantal lagen in het tussenschot zichtbaar te maken, maar dit vergt meer ervaring van de echoscopist dan voor het meten van de dikte van het tussenschot nodig is. 11 Een vierlagig tussenschot wijst der- tussenschot placenta a uterus tussenschot placenta uterus b figuur 2. Twee echoscopische weergaven van een placenta bij een tweelingzwangerschap in het eerste trimester. Het tussenschot tussen de beide sen is bij een dichoriale placenta (a) veel dikker dan bij een monochoriale (b) Ned Tijdschr Geneeskd mei;143(20)

5 halve op een dichoriaal-diamniotisch tussenschot, een tweelagig op een monochoriaal-diamniotisch tussenschot. Eveneens kan meestal vanaf ongeveer 20 weken het foetaal geslacht beoordeeld worden. Een discordant geslacht wijst op een dizygote en dus dichoriale zwangerschap; bij gelijk geslacht kan geen uitspraak worden gedaan. De echoscopische beoordeling van het aantal placentae is ook nuttig, hoewel twee gefuseerde dichoriale placentae het beeld van één placenta kunnen geven. Het is ook belangrijk om de placenta na de geboorte goed te bekijken ter verificatie van de prenataal gedane bevindingen. Meestal kan macroscopisch de chorioniciteit bepaald worden. In een monochoriale of gefuseerde dichoriale placenta kunnen de vaten met melk opgespoten worden om zo te kijken of er anastomosen aanwezig zijn en van welke soort. Pathologisch onderzoek van de placenta completeert de diagnostiek. Dames en Heren, zodra u een meerlingzwangerschap ziet, is het van groot belang de chorioniciteit vast te stellen. Bij discordante groei of een ander foetaal probleem hangt het beleid namelijk voor een belangrijk deel af van de chorioniciteit. Zeker in de immature of vroegpremature fase kan in een dichoriale tweelingzwangerschap bij foetale nood van één van beide kinderen een conservatief beleid worden overwogen. Immers, het intra-uterien overlijden van één kind zal in een dichoriale zwangerschap, voorzover bekend, geen gevolgen hebben voor het andere kind. Bij een monochoriale tweelingzwangerschap daarentegen brengt het overlijden van één van beide kinderen een grote kans op irreversibele beschadiging van het overlevende kind met zich mee. Indien één van beide kinderen in een monochoriale zwangerschap intra-uterien in de problemen komt, moet het risico van een premature partus afgewogen worden tegen de kans op irreversibele beschadiging van het overlevende kind als het partnerkind intra-uterien overlijdt. abstract Discordant foetal growth in multiple pregnancy: intervention should be based on chorionicity. In three women, aged 28, 35, and 38 years, with multiple pregnancies and discordant foetal growth, the question arose what to do in case of (threatening) intrauterine death of one twin. In one monochorionic pregnancy with single foetal death the survivor suffered irreversible neurological damage and died at the age of five months, in one monochorionic pregnancy the survivor was born healthy and in one dichorionic pregnancy both twins were born healthy although one twin showed severe intrauterine growth retardation. The problem concerning single foetal death in a monochorionic pregnancy is whether to terminate the pregnancy and accept the risk of premature birth to the surviving twin, or to continue the pregnancy and accept the risk of damage to the survivor. In a dichorionic pregnancy foetal death of one twin does not entail any great risk of damage to the survivor; in such a pregnancy single foetal death in a premature phase may be accepted and the pregnancy may be continued. Sonographic determination of the chorionicity in multiple pregnancy at an early stage is essential because it also determines the policy if foetal problems occur. literatuur 1 Steegers-Theunissen RP, Zwertbroek WM, Huisjes AJ, Kanhai HH, Bruinse HW, Merkus HM. Multiple birth prevalence in the Netherlands. Impact of maternal age and assisted reproductive techniques. J Reprod Med 1998;43: Huisjes AJM, Bruinse HW, Steegers-Theunissen RPM, Merkus JMWM, Visser GHA. Meerlingen: een blijvend probleem bij kunstmatige voortplantingstechnieken. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Eberle AM, Levesque D, Vintzileos AM, Egan JF, Tsapanos V, Salafia CM. Placental pathology in discordant twins. Am J Obstet Gynecol 1993;169: Bleker OP, Breur W, Huidekoper BL. A study of birth weight, placental weight and mortality of twins as compared to singletons. Br J Obstet Gynaecol 1979;86: Ananth CV, Vintzileos AM, Shen-Schwarz S, Smulian JC, Lai YL. Standards of birth weight in twin gestations stratified by placental chorionicity. Obstet Gynecol 1998;91: Robertson EG, Neer KJ. Placental injection studies in twin gestation. Am J Obstet Gynecol 1983;147: Heteren CF van, Nijhuis JG, Semmekrot BA, Mulders LG, Berg PP van den. Risk for surviving twin after fetal death of co-twin in twintwin transfusion syndrome. Obstet Gynecol 1998;92: Fusi L, Gordon H. Twin pregnancy complicated by single intrauterine death. Problems and outcome with conservative management. Br J Obstet Gynaecol 1990;97: Szymonowicz W, Preston H, Yu VY. The surviving monozygotic twin. Arch Dis Child 1986;61: Kurtz AB, Wapner RJ, Mata J, Johnson A, Morgan P. Twin pregnancies: accuracy of first-trimester abdominal US in predicting chorionicity and amnionicity. Radiology 1992;185: D Alton ME, Dudley DK. The ultrasonographic prediction of chorionicity in twin gestation. Am J Obstet Gynecol 1989;160: Aanvaard op 29 januari 1999 Bladvulling Over arteriëele bloedsdrukking bij pneumonie Naar aanleiding van den door verschillende onderzoekers vastgestelden invloed van toxinen op de arteriëele bloedsdrukking, besloten de beide schrijvers te onderzoeken of ook gedurende het verloop der acute infectie-ziekten vermeerdering of vermindering dier bloedsdrukking optrad, analoog aan hetgeen in het experiment gevonden was. Wat voor typhus, beginnende tuberculose en andere ziekten reeds verricht was, hebben zij nagegaan bij de acute pneumonie, waarvan meestal èn het begin èn het einde juist zijn te bepalen. Bij zeventien lijders werd de bloedsdrukking met den sphygmomanometer van potain onderzocht. In die gevallen, waarin het begin der ziekte kon worden waargenomen, was de drukking eerst iets verhoogd. Van het oogenblik af, waarop de pneumonie zich door duidelijk bronchiaal ademen kenbaar maakte, daalde de bloedsdrukking belangrijk. In de normaal verloopende en met genezing eindigende gevallen was de daling der bloedsdrukking nooit zoo belangrijk als in de letale gevallen. Bij de eerste begint zij na de crisis langzaam te stijgen. Bij het intreden der ruime kritische urine-afscheiding is de bloedsdrukking nog slechts weinig stijgende, zoodat men voor de verklaring van dit verschijnsel aan andere oorzaken dan aan sterk vermeerderde bloedsdrukking moet denken. Mochten hun onderzoekingen worden bevestigd, dan zouden zij er de conclusie uit willen trekken, dat alleen reeds het dalen der bloedsdrukking tot en beneden 9 (potain) tot het stellen eener zeer ernstige prognose moet voeren. (Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1899;43II:720-1.) Ned Tijdschr Geneeskd mei;143(20) 1021