Farmacologie van triptanen

Transcriptie

1 N E U R O F A R M A C O L O G I E Farmacologie van triptanen T R E F W O O R D E N 5-HT RECEPTOREN; ERGOTALKALOÏDEN; FARMACOLOGIE; MIGRAINE; SUMATRIPTAN; TRIPTANEN; VASOCONSTRICTIE. door A. Maassen van den Brink Samenvatting Na het succes van sumatriptan in de acute behandeling van migraine zijn verschillende tweede generatie triptanen ontwikkeld. Sommige van deze triptanen zijn reeds op de markt gebracht (zolmitriptan, rizatriptan, naratriptan), terwijl andere (eletriptan, almotriptan, frovatriptan) waarschijnlijk binnenkort beschikbaar zullen zijn. De farmacodynamische eigenschappen van de tweede generatie triptanen verschillen niet veel van die van sumatriptan; alle triptanen hebben hoge affiniteit voor de 5-HT 1B/1D receptor. Het grootste voordeel van de tweede generatie triptanen lijkt de verbeterde farmacokinetiek ten opzichte van sumatriptan. De orale biologische beschikbaarheid is groter en de plasma halfwaardetijd is langer. Sumatriptan en de tweede generatie triptanen induceren constrictie van craniale, maar ook van coronaire bloedvaten, via de 5-HT 1B receptor. Daarnaast induceren de triptanen centrale en perifere inhibitie van het trigemino-vasculaire systeem, waar 5-HT 1D en 5-HT 1F receptoren belangrijk lijken. Inmiddels zijn geneesmiddelen in ontwikkeling die geen vasoconstrictie induceren, maar hun antimigraine werking via inhibitie van het trigemino-vasculaire systeem uitoefenen. (Ned Tijdschr Neurol 2000;4: ) Inleiding Migraine is een paroxysmale neurologische stoornis, die voorkomt bij 6% van de mannelijke en bij 15% van de vrouwelijke bevolking, met de hoogste prevalentie tussen de 25 en 55 jaar. 1,2 Aanvallen bestaan uit matige tot ernstige hoofdpijn, gepaard gaand met misselijkheid, braken, foto- en fonophobie. De hoofdpijn duurt onbehandeld 4 tot 72 uur en neemt toe tijdens fysieke inspanning. De migraine aanval kan door slaap tijdens of na afloop van de hoofdpijn verdwijnen. Bij ongeveer 15% van de patiënten, wordt de migraine hoofdpijn voorafgegaan door een aura (migraine met aura). De aura bestaat gewoonlijk uit visuele symptomen, zoals fortificaties, scotomen of hemianopsie, maar kan ook sensorisch (paresthesie), motorisch (zwakheid, parese), of spraakgerelateerd (dysarthrie, afasie) zijn. Migraine aanvallen op zich zijn geen abnormaal fenomeen, omdat iedereen één of twee migraine aanvallen kan meemaken in zijn of haar leven. Alleen wanneer iemand herhaaldelijk migraine aanvallen heeft (vijf of meer aanvallen van migraine zonder aura of twee of meer aanvallen van migraine met aura) wordt hij of zij geclassificeerd als migraine patiënt. Migraine patiënten hebben waarschijnlijk een verlaagde drempel voor het ontwikkelen van een migraine aanval. Genetische factoren, waarschijnlijk een ionkanaalstoornis 3, lijken te predisponeren voor migraine aanvallen, maar ook andere factoren, zoals hormonale veranderingen of ontspanning na een stressvolle periode, kunnen bijdragen. Hoewel de pathofysiologie van migraine nog niet geheel is opgehelderd, lijkt het erop dat tijdens een migraine aanval de hersenstam geactiveerd wordt. Deze migraine generator in de hersenstam brengt processen op gang die leiden tot hoofdpijn, zoals verwijding van grote, craniale, extracerebrale arteriën en arterioveneuze anastomosen. Deze vasodilatatie kan waarschijnlijk toegeschreven worden aan een verhoogde neuronale innervatie van de bloedvaten. Vasodilatorpeptiden die hierbij een rol kunnen spelen zijn: neurokinine A, substance P, calcitonin gene-related peptide (CGRP) en vasoactive intestinal peptide (VIP). Verder zou ook stikstofoxide (NO) betrokken kunnen zijn bij de vasodilatatie tijdens een migraine aanval. 4 De craniale vasodilatatie activeert perivasculaire afferente axonen van de sensorische nervus trigeminus, die op hun beurt weer neuropeptiden kunnen vrijmaken, wat de aanval continueert of intensiveert. Axonale geleiding geeft de nociceptieve informatie door naar de trigeminale nucleus caudalis en hogere hersencentra, zoals de thalamus en hypothalamus, waar de hoofdpijn en andere bijkomende verschijnselen (misselijkheid, braken, foto- en fonofobie) worden geregistreerd (Figuur 1 op pagina 262). Geneesmiddelen voor de acute behandeling van migraine Milde tot matig ernstige migraine aanvallen kunnen 261

2 almotriptan en frovatriptan) naar verwachting binnenkort beschikbaar zullen zijn. Figuur 1. Schematische voorstelling van de migraine pathofysiologie (De Vries et al. 19 ). TNC: trigeminale nucleus caudalis. behandeld worden met aspecifieke geneesmiddelen, zoals pijnstillers en snel absorbeerbare NSAIDs, zoals bijvoorbeeld paracetamol, aspirine en ibuprofen. 5 Anti-emetica, zoals metoclopramide en domperidon, versnellen de maaglediging en kunnen zo, indien vroeg tijdens een migraine aanval ingenomen, de absorptie van andere geneesmiddelen verbeteren. De combinatie van aspirine en metoclopramide is zeer effectief in de behandeling van migraine. 6 Dit artikel beschrijft specifieke geneesmiddelen voor de acute behandeling van migraine, die vaak gebruikt worden voor de behandeling van matige tot ernstige migraine aanvallen. Deze specifieke geneesmiddelen zijn de ergotalkaloïden ergotamine en dihydroergotamine en de 5-HT 1B/1D (5-HT = 5-hydroxytryptamine = serotonine) receptor agonisten (triptanen), waarvan sumatriptan (Imigran ) het meest uitgebreid bestudeerd is. Sommige nieuwe triptanen, zoals zolmitriptan (Zomig ), naratriptan (Naramig ) en rizatriptan (Maxalt ) zijn onlangs op de markt gebracht, terwijl sommige andere triptanen (eletriptan, Ergotalkaloïden Gedurende enkele decennia waren de ergotalkaloïden de enige specifieke geneesmiddelen voor de acute behandeling van migraine. Hoewel deze geneesmiddelen veel gebruikt worden, is hun effectiviteit niet goed aangetoond in placebo-gecontroleerde klinische studies. Ergotamine en dihydroergotamine (Figuur 2 op pagina 264) werken vaatvernauwend, maar remmen ook perivasculaire ontstekingen in proefdieren. Ergotamine en, in mindere mate, dihydroergotamine, induceren veel bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken, duizeligheid, maagklachten, droge mond, rusteloosheid en pijn op de borst. Daarnaast kan incidentele of chronische overdosering tot ergotisme leiden. Dit is een zeldzame, maar ernstige vorm van gegeneraliseerde vaatspasmen die cyanose, necrose en hart- en herseninfarcten kan veroorzaken. Frequenter komt de ergot-afhankelijke hoofdpijn voor, die kan optreden indien de ergotalkaloïden vaker dan eens per dag gedurende een week worden gebruikt. 5 De hoge incidentie van bijwerkingen is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat ergotamine en dihydroergotamine affiniteit hebben voor een groot aantal receptoren, waaronder α-adrenerge receptoren, dopaminereceptoren en 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D, 5-HT 1F en 5-HT 2 receptoren. Ergotalkaloïden hebben een zeer lage orale en rectale biologische beschikbaarheid, waardoor de concentratie geneesmiddel die de bloedbaan bereikt erg variabel is voor verschillende patiënten. De klinische respons is niet gerelateerd aan de plasmaconcentratie van de ergotalkaloïden, wat waarschijnlijk komt door de vorming van actieve metabolieten en trage uitwassing van deze stoffen van de receptor 7,8 (Figuur 3 op pagina 265). Sumatriptan De ontwikkeling van de 5-HT 1 receptor agonist sumatriptan was gebaseerd op de bevindingen dat toediening van 5-HT migraine aanvallen kan afbreken en dat ergotamine en methysergide selectieve carotis vasoconstrictie induceren. Meer aanwijzingen voor de betrokkenheid van 5-HT in de pathofysiologie van migraine waren de bevindingen dat de excretie van 5-hydroxyindol-3-azijnzuur, de metaboliet van 5-HT, in de urine verhoogd was tijdens de hoofdpijnfase met daarmee gepaard gaande verlaagde concentraties van 5-HT in bloedplaatjes. 262 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

3 Tabel 1. Receptor bindingsprofiel (pk i waarden) van sumatriptan en tweede generatie triptanen op 5-HT 1B, 5-HT 1D en 5-HT 1F receptoren. Voor referenties zie De Vries et al. 13 Sumatriptan Zolmitriptan Naratriptan Rizatriptan 5-HT 1B HT 1D HT 1F Eletriptan Almotriptan Frovatriptan F HT 1B HT 1D HT 1F ND Terwijl sommige publicaties suggereren dat sumatriptan zijn therapeutisch effect slechts aan presynaptische werking te danken heeft door remming van de neuropeptide afgifte en dus van neurogene inflammatie 9, zou het therapeutisch effect van sumatriptan heel goed bewerkstelligd kunnen worden door de vasoconstrictieve eigenschappen. 10 Sumatriptan is ontworpen om selectief als vasoconstrictor op 5-HT 1 receptoren in de craniale bloedvaten te werken, maar het geneesmiddel werkt ook op 5- HT 1 receptoren in perifere humane bloedvaten. Sumatriptan heeft affiniteit voor de 5-HT 1B, 5-HT 1D, 5-HT 1F receptor (Tabel 1) en, hoewel in mindere mate, voor de 5-HT 1A receptor. De ontdekking van de relatief selectieve 5-HT 1 receptor agonist sumatriptan betekende een grote verbetering in de acute behandeling van migraine. Het geneesmiddel is zeer effectief en wordt in het algemeen goed getolereerd. 11,12 Subcutaan toegediend sumatriptan (6 mg) wordt snel geabsorbeerd (t max : ca. 10 min) met een biologische beschikbaarheid van 96%. Na een orale dosis sumatriptan (100 mg) is de t max aanzienlijk langer (1.5 uur), en bovendien is de biologische beschikbaarheid veel lager (14%). Naast de lage orale biologische beschikbaarheid heeft sumatriptan nog meer nadelen, zoals een terugkeer van de hoofdpijn binnen 24 uur na aanvankelijk verdwijnen ervan bij tot 40% van de patiënten met een aanvankelijk goede respons. Verder is het geneesmiddel gecontraïndiceerd bij patiënten met hart- en vaatziekten, omdat sumatriptan het vermogen bezit om coronair arteriën te laten contraheren. Deze tekortkomingen van sumatriptan, samen met de excellente verkoopmogelijkheden van geneesmiddelen tegen migraine, hebben verschillende farmaceutische bedrijven er toe gebracht om 5-HT 1B/1D receptor agonisten te ontwikkelen die minstens zo effectief zouden moeten zijn als sumatriptan, maar bovengenoemde tekortkomingen niet bezitten. Tweede generatie triptanen Momenteel zijn drie tweede generatie triptanen reeds op de markt gebracht (zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan) en wordt van drie andere verwacht dat ze binnenkort beschikbaar zullen zijn (eletriptan, almotriptan, frovatriptan). De nieuwe 5-HT 1B/1D receptor agonist F11356 is nog in een vroegere fase van ontwikkeling. Receptorbinding - De triptanen zijn indolderivaten met een chemische structuur die op die van sumatriptan lijkt (Figuur 4 op pagina 266). Alle triptanen hebben een hoge affiniteit voor 5-HT 1 receptoren, vooral voor de 5-HT 1B en 5-HT 1D subtypen (Tabel 1). Er zijn geen grote verschillen in affiniteit, hoewel F11356 duidelijk de meest potente stof is, terwijl sumatriptan minder potent bindt aan de 5-HT 1B receptor dan de meeste andere triptanen (Tabel 1). Daarnaast hebben de triptanen ook affiniteit voor de 5-HT 1A en, met uitzondering van F11356, voor de 5-HT 1F receptor. Farmacokinetiek - Tweede generatie triptanen verschillen vooral van sumatriptan voor wat betreft hun farmacokinetische eigenschappen. Hun orale biologische beschikbaarheid is aanzienlijk hoger (> 40%), 263

4 vooral in het geval van naratriptan en almotriptan (voor referenties zie De Vries et al. 13 ). Na correctie voor plasma eiwitbinding is de maximale plasmaconcentratie (C max ) van de tweede generatie triptanen na een therapeutische dosering lager dan die van sumatriptan. Dit komt deels door de hogere affiniteit voor 5-HT 1B/1D receptoren, maar is waarschijnlijk mede te verklaren door het feit dat de nieuwere triptanen beter getitreerd zijn (de dosering is beter gekozen), waardoor een verbeterde balans tussen werking en bijwerkingen is bereikt. Hierom is sumatriptan in sommige landen in lage doseringen op de markt gebracht. De tijd waarin de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt (t max ) na orale toediening van zolmitriptan, naratriptan, almotriptan en frovatriptan is niet verbeterd ten opzichte van sumatriptan, terwijl de t max van rizatriptan en eletriptan verkort lijkt. De plasma halfwaardetijd (t 1 ) van de tweede generatie triptanen is slechts /2 marginaal groter dan die van sumatriptan, behalve voor frovatriptan, dat een t 1 van uur heeft. /2 Omdat een langere t 1 een gunstig effect zou kunnen /2 hebben op het terugkeren van de hoofdpijn binnen 24 uur na aanvankelijk verdwijnen, wordt met interesse uitgekeken naar de resultaten van klinische studies met frovatriptan. In tegenstelling tot sumatriptan hebben zolmitriptan, rizatriptan en eletriptan een actieve metaboliet. Het is nog niet bekend of, en in welke mate, deze actieve metabolieten bijdragen aan het therapeutisch effect van deze stoffen. Van de potente 5-HT 1B/1D receptor agonist F11356 zijn nog geen farmacokinetische data beschikbaar. Vasoconstrictie Sumatriptan en de tweede generatie triptanen produceren zowel in proefdieren als in geïsoleerde bloedvaten van de mens contractie van craniale bloedvaten. De potentie van deze contractie is ongeveer gelijk aan die van sumatriptan. Recent is zowel in proefdieren als in menselijke bloedvaten aangetoond dat deze vasoconstrictie wordt gemedieerd door 5-HT 1B receptoren. Naast craniale vaten contraheren sumatriptan en de tweede generatie triptanen echter ook de coronair arterie, wat potentieel tot myocard ischemie kan leiden. Een groot verschil tussen de contractie van de coronair arterie als respons op triptanen of ergotalkaloïden is dat de contractie op ergotalkaloïden langer aanhoudt dan die op triptanen nadat de stoffen uit de omgeving van het bloedvat zijn weggewassen 7 (Figuur 3). De grootte van de contractie die de tweede generatie triptanen in de coronair arterie induceren is gelijk aan de contractie in respons op sumatriptan, maar is veel kleiner dan die in de craniale bloedvaten. Omdat de contractie van de coronair arterie vrij klein is kunnen de triptanen veilig gebruikt worden door migraine patiënten met gezonde coronair arteriën, maar zijn deze geneesmiddelen gecontraïndiceerd bij patiënten met harten vaatziekten omdat (i) deze patiënten hyperreactief op de triptanen kunnen reageren en (ii) een kleine vasoconstrictie bij patiënten met ernstige atherosclerose, die over een verminderde coronaire flow reserve beschikken, al tot myocardischemie kan leiden. Perifere neuronale effecten Sumatriptan en de tweede generatie triptanen remmen plasma eiwit Figuur 2. Chemische structuurformules van de ergotalkaloïden ergotamine en dihydroergotamine. 264 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

5 extravasatie na elektrische stimulatie van de nervus trigeminus. Hoewel dit fenomeen in het verleden door sommigen verantwoordelijk werd geacht voor de antimigraine activiteit van de triptanen, is dit momenteel niet meer het geval, omdat verschillende stoffen die effectief waren in het plasma eiwit extravasatie model niet effectief bleken in de behandeling van migraine (zie na de triptanen ). Verder is van sumatriptan en zolmitriptan aangetoond dat zij de vrijmaking van neuropeptiden (voornamelijk van calcitonin gene related peptide, CGRP) als respons op stimulatie van de nervus trigeminus, remmen. Sumatriptan en rizatriptan remmen neurogeen geïnduceerde vasodilatatie van de meningeaal arterie in de rat, wat waarschijnlijk komt door 5-HT 1B receptor-gemedieerde inhibitie van CGRP vrijmaking. Centrale neuronale effecten Naast vasoconstrictie en perifere remming van de activiteit van de nervus trigeminus, is remming van actiepotentialen in de trigeminale nucleus caudalis een derde mechanisme dat de antimigraine activiteit van de triptanen zou kunnen verklaren. Goadsby et al. 14 hebben aangetoond dat intraveneuze toediening van zolmitriptan en naratriptan na elektrische stimulatie van de sinus saggitalis superior de actiepotentialen in de trigeminale nucleus caudalis remde, wat er op wijst dat deze stoffen trigeminovasculaire activiteit in de trigeminale nucleus caudalis kunnen remmen. Dit model bij katten gaat er vanuit dat de triptanen de bloed-hersen-barrière passeren om deze effecten te bewerkstelligen. Terwijl de nieuwere, lipofiele triptanen de bloed-hersen-barrière passeren, is dit bij sumatriptan niet het geval. Het is nog niet opgehelderd of de bloed-hersen-barrière tijdens een migraine aanval beschadigd raakt, waardoor sumatriptan tóch een centrale werking zou kunnen uitoefenen. Samenvattend lijken de farmacodynamische eigenschappen van de tweede generatie triptanen op die van sumatriptan. Waarschijnlijk zullen de meeste klinische verschillen tussen de triptanen veroorzaakt worden door verschillende farmacokinetiek van deze stoffen. Omdat alle triptanen vasoconstrictie induceren, blijven al deze stoffen gecontraïndiceerd bij patiënten met hart- en vaatziekten. Na de triptanen Vasoconstrictor activiteit is ongewenst voor triptanen omdat contractie van coronair arteriën tot een ongewenste myocard ischemie kan leiden. Er zijn verschillende strategieën gevolgd om antimigraine Figuur 3. Effect van herhaald wassen (3 maal, elke 15 minuten) op contracties van de humane coronair arterie in respons op antimigraine geneesmiddelen (ergotamine, ; dihydroergotamine, ; sumatriptan, ; zolmitriptan, ; rizatriptan, ; naratriptan, en avitriptan, ). De middelen werden eenmalig toegediend in een concentratie van 2 maal de EC 50 van deze stoffen (zie MaassenVanDenBrink et al. 7 ). Data zijn weergegeven als gemiddelde ± sem. medicatie te ontwikkelen zonder vasoconstrictieve eigenschappen. Deze nieuwe stoffen hebben alle een lage affiniteit voor de 5-HT 1B receptor, omdat deze verantwoordelijk lijkt voor de vasoconstrictie in respons op triptanen. Het is echter nog niet geheel duidelijk of een geneesmiddel vaatvernauwend moet werken om actief te zijn bij migraine. In het verleden zijn de endotheline receptor antagonist bosentan, de NK-1 receptor antagonisten RPR en lanepitant en de selectieve 5-HT 1D receptor agonisten PNU en CP122,288, die geen vasoconstrictie induceren, ineffectief gebleken bij de behandeling van migraine. Omdat deze stoffen wél potente remmers zijn van plasma eiwit extravasatie in de rat, lijkt dit op grond van bovenstaande bevindingen dus geen goed predictief model voor antimigraine effectiviteit te zijn. In tegenstelling tot bovengenoemde stoffen is van de 5-HT 1F receptor agonist LY recent aangetoond dat deze wél effectief is in de acute behandeling van migraine, al was dit in hoge doseringen van 60 en 200 mg. 15 Hoewel LY behalve voor de 5-HT 1F receptor ook redelijk grote affiniteit bezit voor de 5-HT 1B receptor (pki: 6.9, 6.9 en

6 Figuur 4. Chemische structuurformules van sumatriptan en tweede generatie triptanen. voor respectievelijk 5-HT 1B, 5-HT 1D en 5-HT 1F receptoren 16 ), suggereren recente in vitro data dat de stof in therapeutische plasma concentraties geen vasoconstrictie induceert. 17 Mogelijk ontleent LY zijn therapeutisch effect aan een centraal werkingsmechanisme, waarbij de transmissie van nociceptieve impulsen binnen de nucleus trigeminus wordt geremd. Indien blijkt dat vasoconstrictie niet nodig is voor antimigraine activiteit, heeft dit geen consequenties voor het belang van de 5-HT 1B receptor in de therapeutische werking van de triptanen, zoals geïllustreerd wordt door de klinische effectiviteit van alniditan, een potente 5-HT 1B/1D receptor agonist met slechts lage affiniteit voor de 5-HT 1F receptor. 18 Conclusie Samenvattend lijken alle huidige beschikbare antimigraine middelen over het vermogen te bezitten om bloedvaten te laten contraheren. De verschillen in klinische effectiviteit tussen de triptanen zullen hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt worden door verschillen in farmacokinetiek. Centraal werkende geneesmiddelen kunnen wellicht de migraine aanval afbreken door de transmissie van nociceptieve impulsen binnen de nucleus trigeminus te remmen, zonder daarbij bloedvaten te laten contraheren. Referenties 1. Lipton RB, Stewart WF. Prevalence and impact of migraine. Neurol Clin. 1997;15: Russell MB, Olesen J. A nosographic analysis of the migraine aura in a general population. Brain. 1996;119: Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, Lamerdin JE, Mohrenweiser HW, Bulman DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, Van Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell. 1996;87: NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

7 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Alle huidige beschikbare acuut werkende antimigraine middelen hebben een vaatvernauwend effect en zijn hierdoor gecontraïndiceerd bij patiënten met hart- en vaatziekten. 2 De ergotalkaloïden ergotamine en dihydroergotamine induceren langdurigere coronaire vasoconstrictie dan de triptanen. 3 Klinische verschillen in effectiviteit van de verschillende triptanen worden voornamelijk veroorzaakt door verschillende farmacokinetische profielen van deze geneesmiddelen. 4 Toekomstig onderzoek zal zich blijven richten op nieuwe therapeutische benaderingen zonder vasoconstrictieve werking. 4. Olesen J, Thomsen LL, Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci. 1994;15: Ferrari MD. Migraine. Lancet. 1998;351: Tfelt-Hansen P, Henry P, Mulder LJMM, Scheldewaert RG, Schoenen J, Chazot G. The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine. Lancet. 1995;346: MaassenVanDenBrink A, Reekers M, Bax WA, Ferrari MD, Saxena PR. Coronary side-effect potential of current and prospective antimigraine drugs. Circulation. 1998;98: Martin GR, Martin RS, Wood J. Long-acting 5-HT1D receptor agonist effects of dihydroergotamine. In: Olesen J, Moskowitz MA, eds. Experimental Headache Models. Vol. 1. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1995: Moskowitz MA. Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan and ergot alkaloids in migraine. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: Humphrey PPA, Feniuk W. Mode of action of the antimigraine drug sumatriptan. Trends Pharmacol Sci. 1991;12: Ferrari MD, for the Subcutaneous Sumatriptan International Study Group. Treatment of migraine attacks with sumatriptan. N Engl J Med. 1991;325: Brown EG, Endersby CA, Smith RN, Talbot JCC. The safety and tolerability of sumatriptan: an overview. Eur Neurol. 1991;31: De Vries P, Villalón CM, Saxena PR. Pharmacology of triptans. Emerging Drugs. 1999;4: Goadsby PJ, Hoskin KL. Inhibition of trigeminal neurons by intravenous administration of the serotonin 5HT1B/1D receptor agonist zolmitriptan (311C90): are brain stem sites therapeutic target in migraine? Pain. 1996;67: Goldstein DJ, Roon KI, Offen WW, Phebus LA, Johnson KW, Schaus JM, VanLaar T, Ferrari MD. Migraine treatment with selective 5-HT1F receptor agonist (SSOFRA) LY Cephalalgia. 1999;19: Johnson KW, Schaus JM, Durkin MM, Audia JE, Kaldor SW, Flaugh ME, Adham N, Zgombick JM, Cohen ML, Branchek TA, Phebus LA. 5-HT1F receptor agonists inhibit neurogenic dural inflammation in guinea pigs. Neuroreport. 1997;8: Shepheard S, Edvinsson L, Cumberbatch M, Williamson D, Mason G, Webb J, Boyce S, Hill R, Hargreaves R. Possible antimigraine mechanisms of action of the 5-HT1F receptor agonist LY Cephalalgia. 1999;19: Leysen JE, Gommeren W, Heylen L, Luyten WH, Van de Weyer I, Vanhoenacker P, Haegeman G, Schotte A, Van Gompel P, Wouters R, Lesage AS. Alniditan, a new 5-hydroxytryptamine1D agonist and migraine-abortive agent: ligand-binding properties of human 5-hydroxytryptamine1Da, human 5-hydroxytryptamine1Dß, and calf 5-hydroxytryptamine1D receptors investigated with [3H]5-hydroxytryptamine and [3H]alniditan. Mol Pharmacol. 1996;50: De Vries P, Villalón CM, Saxena PR. Pharmacological aspects of experimental headache models in relation to acute antimigraine therapy. Eur J Pharmacol. 1999;375: Correspondentie-adres auteur: Mw. Dr. A. Maassen van den Brink Instituut Farmacologie Erasmus Universiteit Medisch Centrum Rotterdam Postbus DR Rotterdam 267