Gebruik van rofecoxib in de Noord-Nederlandse huisartspraktijk, : achtergronden en gevolgen

Transcriptie

1 servationeel onderzoek werd reeds voorafgaande aan de registratie van het middel door de Amerikaanse Food and Drug Administration in 1999 een verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties gevonden, maar desondanks heeft rofecoxib zich snel een belangrijke plaats verworven, ook op de Nederlandse markt. In april 2000 is het middel in Nederland geïntroduceerd. Het aantal gebruikers steeg in korte tijd tot in het jaar Het aantal gebruikers van de oudere, traditionele NSAID s bleef onveranderd of daalde licht, met gebruikers van ibuprofen, gebruikers van naproxen en gebruikers van diclofenac (bron: College voor zorgverzekeringen: genees_hulpmiddelengebruik/gipdatabank/). Door de stichting Lareb werd melding gemaakt van een aantal gevallen van overlijden van rofecoxibgebruikers waarin een myocardinfarct een rol had gespeeld (bron: Geneesmiddelenbulletin, 2001; pdf ). Vanuit recent gerandomiseerd onderzoek werd nogmaals bevestigd dat het gebruik van rofecoxib een verhoogd risico op cardiale complicaties geeft en dat het daaroorspronkelijke stukken Gebruik van rofecoxib in de Noord-Nederlandse huisartspraktijk, : achtergronden en gevolgen W.J.van der Veen en G.Th.van der Werf Doel. Het verkrijgen van inzicht in trends in het voorschrijven van rofecoxib, in de ziekte- en medicatiegeschiedenissen van gebruikers en in de mate van cardiale complicaties in de follow-up. Opzet. Longitudinaal vergelijkend onderzoek in de huisartspraktijk. Methode. Met behulp van gegevens van huisartspraktijken (17 huisartsen), aangesloten bij het Registratie Netwerk Groningen met circa patiënten in het noorden van het land, werden over de periode incidenties en prevalenties van rofecoxibgebruik per kwartaal bepaald per 1000 patiënten. Overzichten betreffende duur, dosering en indicatiestelling werden samengesteld vanuit alle prescripties van rofecoxib. Verschillen in ziektegeschiedenissen tussen gebruikers van rofecoxib en gebruikers van traditionele NSAID s werden vergeleken met logistische regressie. Verschillen in de mate van cardiale complicaties tussen beide groepen werden vergeleken met coxregressieanalyse. Resultaten. Rofecoxib werd in de bestudeerde periode in toenemende mate in de huisartspraktijk voorgeschreven; in totaal ging het om 1784 prescripties. Het totale aantal gebruikers was 509. Het middel werd gaandeweg toegepast voor een kortere duur en voor een groeiend aantal indicaties. Het werd selectief voorgeschreven aan voormalige NSAID-gebruikers. Het optreden van acuut myocardinfarct, beroerte of transient ischaemic attack in de follow-up hing vooral samen met pre-existente hartvaatziekte, maar deze complicaties kwamen ook bij patiënten zonder pre-existente hartvaatproblematiek vaker voor onder rofecoxibgebruikers dan onder gebruikers van de traditionele NSAID s (verschil niet significant). Conclusie. De observaties geven aan dat rofecoxib via een proces van channeling werd voorgeschreven aan een zeer specifieke populatie, paradoxaal genoeg bestaande uit patiënten met een grotere kans op die cardiale complicaties waarvan uit gerandomiseerd onderzoek gebleken was dat rofecoxib het risico daarop verhoogt. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Universitair Medisch Centrum Groningen/Registratie Netwerk Groningen, Disciplinegroep Huisartsgeneeskunde, Antonius Deusinglaan 1, Gebouw 3217, 9713 AV Groningen. Hr.dr.W.J.van der Veen, demograaf-epidemioloog; hr.dr.g.th.van der Werf, huisarts. Correspondentieadres: hr.dr.w.j.van der Veen (w.j.van.der.veen@med.umcg.nl). De niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID s) behoren tot de frequentst voorgeschreven geneesmiddelen in de wereld. Ze hebben echter veel gastro-intestinale bijwerkingen. Daarom zoekt men naar nieuwe middelen die dezelfde effectiviteit hebben, maar een gunstiger bijwerkingenprofiel. Eind jaren negentig van de vorige eeuw is rofecoxib, behorende tot de klasse van de cyclo-oxygenase- (COX)-2-selectieve NSAID s, op de Amerikaanse markt gekomen. Op grond van de resultaten van hetzelfde gerandomiseerde onderzoek waarmee het relatief gunstige bijwerkingenprofiel van rofecoxib werd bevestigd, werd de aandacht in een later stadium ook gevestigd op een verhoogd risico op ernstige cardiale complicaties, waaronder een acuut myocardinfarct. 1 Vanuit experimenteel en ob Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18)

2 aan ten grondslag liggende mechanisme (zoals het belemmeren van de productie van prostacycline en het bevorderen van vasoconstrictie) ook voor de andere middelen uit dezelfde categorie van COX-2-selectieve NSAID s geldt. 2 Eind september 2004 is rofecoxib van de markt gehaald. In dit artikel maken wij de balans op van de introductie en het gebruik van rofecoxib in de (Noord-)Nederlandse huisartspraktijk. We richtten ons bij ons onderzoek op de achtergronden van het gebruik en op een vergelijking van de rofecoxibgebruikers met de gebruikers van de traditionele NSAID s. Wij maakten gebruik van observationele, huisartsgeneeskundige gegevens van het Registratie Netwerk Groningen (RNG) om trends in het gebruik ten aanzien van incidentie, prevalentie, gebruiksduur, dosering en indicatiestelling van rofecoxib te beschrijven, de voorgeschiedenis van de gebruikers op het punt van geselecteerde morbiditeit te analyseren en om de relatie te onderzoeken tussen preexistente hart- en vaatziekten en de mate van cardiale complicaties in de follow-up. data en methoden Voor dit onderzoek maakten wij gebruik van gegevens verzameld door het RNG gedurende de jaren Het RNG betreft een sinds 1989 bestaande doorlopende geautomatiseerde registratie van 17 huisartsen, werkzaam in 3 groepspraktijken en 3 solopraktijken in Noord-Nederland, met gedurende elk jaar ongeveer geleefde persoonsjaren in de geregistreerde populatie. 3 4 De participerende huisartsen leggen alle morbiditeit, geclassificeerd volgens de International classification of primary care (ICPC), vast in hun werkblad van het huisartsinformatiesysteem (Micro- HIS). Daarnaast worden de voorgeschreven medicatie en de verwijzingen geregistreerd en voorzien van een indicatie, eveneens geclassificeerd met de ICPC. 5 De voorgeschreven medicatie wordt ingedeeld aan de hand van de Anatomischtherapeutisch-chemische classificatie (ATC-classificatie). Rofecoxib is ingedeeld in de categorie NSAID s (ATC M01A), onder de ATC-code M01AH02. Incidentie en prevalentie van rofecoxibgebruik. Uitgangspunt voor de berekening van de incidentie en de prevalentie van rofecoxibgebruik was het aantal patiënten dat aan het begin van het betreffende kwartaal als vast ingeschreven stond. Bij de incidentie ging het om het aantal patiënten dat voor het eerst rofecoxib in een kwartaal voorgeschreven kreeg, gedeeld door dat aantal vaste patiënten. Bij de prevalentie ging het om het aantal patiënten dat in het betreffende kwartaal rofecoxib kreeg voorgeschreven. De gebruiksduur per patiënt werd berekend op grond van het totale aantal voor geschreven tabletten, de voorschrijfdatum en de voorgeschreven frequentie en dosering van gebruik. Van een hogere dosering werd gesproken als het middel in een hogere dan de gebruikelijke dagdosering van 25 mg werd voor geschreven. De indicatiestelling werd geanalyseerd aan de hand van de aan elke receptregel toegevoegde ICPC-code. Morbiditeit. De mate van gastro-intestinale klachten en hartvaataandoeningen werd bepaald vanuit de geregistreerde morbiditeit en de voorgeschreven medicatie voor gebruikers van de traditionele NSAID s (voor diegenen die deze middelen nog in het tweede kwartaal van 2000 gebruikten of daarna). Een uitsplitsing werd daarbij gemaakt naar patiënten die wel of niet overgingen naar rofecoxib en aan de hand van logistische regressie werd geanalyseerd of die genen die overstapten op rofecoxib meer contact met hun huisarts hadden vanwege gastro-intestinale klachten (vanuit een selectie van aandoeningen uit het ICPC-hoofdstuk D) of vanwege hartvaatproblemen (vanuit een selectie van aandoeningen uit het ICPC-hoofdstuk K) dan zij die alleen de traditionele NSAID s gebruikten. Voor nieuwe gebruikers van rofecoxib of van de traditionele NSAID s in de periode vanaf het derde kwartaal van 2000 tot en met het eind van 2004 werd nagegaan in welke mate zij vanwege een acuut myocardinfarct (AMI), een beroerte of een transient ischaemic attack (TIA) bij de huisarts kwamen. Onderscheid werd gemaakt tussen patiënten met en zonder hart- en vaataandoeningen voorafgaand aan de eerste prescriptie van een NSAID of van rofecoxib. De resultaten van de analysen werden uitgedrukt als aantallen patiënten per 1000 patiëntjaren. De maximale follow-up betrof de periode vanaf de prescriptiedatum tot en met 1 jaar na het beëindigen van de medicatie. Voor patiënten met een AMI, beroerte of TIA werd de follow-up bekort tot de eerste datum van het contact met de huisarts vanwege een van deze aandoeningen. Voorts kon de follow-up bekort worden ( censurering ) door het overschrijden van de studieperiode of door verhuizing of overlijden. Berekeningen. De effecten van het type gebruiker en van de aanwezigheid van pre-existente hart- en vaatziekte op het optreden van een AMI, beroerte of TIA werden aan de hand van coxregressie onderzocht. De modelberekeningen, dat wil zeggen logistische regressie en coxregressie, werden uitgevoerd met versie 12 van SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, Gorinchem). resultaten Rofecoxib werd vanaf het derde kwartaal van 2000 voorgeschreven door huisartsen die bij het RNG aangesloten waren. Tot en met het derde kwartaal van 2004 begonnen patiënten voor de eerste keer met dit middel en enkele patiënten continueerden deze medicatie tot in het laatste kwartaal van Het aantal gebruikers over de gehele periode bedroeg 509. De figuur laat een gestage stijging zien van de incidentie en de prevalentie van het gebruik, met daarin wel in het begin van de studieperiode een grillig patroon, vooral in de incidentie, en aan het einde van de Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18) 1017

3 gebruikers/1000 patiënten kalenderjaar Incidentie ( ) en prevalentie ( ) van voorschriften voor rofecoxib, per kwartaal, volgens huisartsgeneeskundige gegevens van het Registratie Netwerk Groningen, tabel 1. Dosering en duur van het gebruik van rofecoxib, naar aanvangsjaar van het gebruik, volgens huisartsgeneeskundige gegevens van het Registratie Netwerk Groningen, jaar patiënten (%) gebruiksduur (in dagen) met hogere met gebruik mediane gemiddelde dosering > 0,5 jaar (10,3) 12 (41,4) (3,2) 36 (38,3) (11,8) 38 (34,5) (5,5) 29 (19,9) (4,6) 9 (6,9) totaal (6,5) 124 (24,3) studieperiode een piek in zowel de incidentie alsook de prevalentie. Verspreid over de studieperiode stopten gebruikers van rofecoxib ook weer met het middel. De helft van de gebruikers was in het derde kwartaal van 2003 gestopt en de behandeling werd bij de meeste patiënten al beëindigd in het eerste halfjaar van 2004, voordat in september rofecoxib uit de markt werd gehaald. De snellere stijging van de jaarlijkse prevalentie ten opzichte van de incidentie wees op langdurig gebruik van rofecoxib. Het verschil tussen de mediane en de gemiddelde gebruiksduur in tabel 1 geeft aan dat dit langdurig gebruik gold voor een beperkt gedeelte van de gebruikers. De afname in de tijd van de gebruiksduur en van het percentage gebruikers dat het middel langer dan 180 dagen innam, wees op een toename van incidenteel of voortijdig beëindigd gebruik. In het verlengde van deze verandering in het voorschrijven wezen de trends in de gehanteerde indicaties ook op een verschuiving en verruiming in het voorschrijven. Tabel 2 toont per kalenderjaar de geregistreerde indicaties op het niveau van de prescripties (n = 1784). Uit deze tabel blijkt dat het aantal verschillende indicaties sterk steeg en dat rofecoxib in toenemende mate werd voorgeschreven voor symptomen en klachten van het bewegingsapparaat, in het bijzonder voor rugpijn. Ook enkele ziekten of diagnosen uit de categorie overig, zoals nek-, rug- of schoudersyndroom, jicht en andere ziekten van het bewegingsapparaat werden in toenemende mate als indicatie geregistreerd. De meeste patiënten (423/509; 83%) die rofecoxib voorgeschreven kregen, gebruikten vóór die tijd andere NSAID s. Verreweg de meesten stopten tijdelijk met het gebruik van de andere NSAID s en een belangrijk deel van hen hervatte het gebruik na het stoppen met rofecoxib. Het middel werd tabel 2. Indicaties bij 1784 rofecoxibprescripties, per kalenderjaar, volgens huisartsgeneeskundige gegevens van het Registratie Netwerk Groningen, jaar aantal (%) voorschriften artrose* reumatoïde artritis symptomen/klachten van overige het bewegingsapparaat klachten (n = 1784) verschillende indicaties (3,4) 12 (20,7) 31 (53,4) 13 (22,4) (16,3) 57 (19,4) 94 (32,0) 95 (32,3) (19,3) 38 (9,3) 164 (40,0) 129 (31,5) (12,7) 25 (4,5) 244 (44,4) 211 (38,4) (11,7) 27 (5,7) 228 (48,3) 162 (34,3) *Artrose: International classification of primary care (ICPC)-codes L89 (coxartrose), L90 (gonartrose), L91 (andere perifere artrose). Reumatoïde artritis: ICPC-code L88. Symptomen of klachten van het bewegingsapparaat: ICPC-codes L01-L20 en L Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18)

4 bij 11% (56/509) van de patiënten toegevoegd aan het bestaande gebruik van NSAID s. Enkele achtergronden die meespeelden om patiënten over te zetten van de traditionele NSAID s op rofecoxib gingen wij na door een cohort van nieuwe en bestaande NSAID-gebruikers (n = ) samen te stellen en te volgen in de tijd. Tabel 3 toont dat 60% van de 423 patiënten die rofecoxib waren gaan gebruiken contact had gehad met de huisartspraktijk vanwege maagklachten (n = 255), tegen 26% van de NSAID-gebruikers die niet overstapten op rofecoxib (n = 2816). Sterker dan dit effect van gastro-intestinale complicaties was de rol van hart- en vaatproblemen, en in het bijzonder van hartfalen en enkeloedeem, in de motivatie om patiënten over te zetten op rofecoxib (zie tabel 3). Tabel 4 laat het vóórkomen van een AMI, beroerte of TIA zien voor nieuwe gebruikers van een traditionele NSAID (n = 6307) en van rofecoxib (n = 509). De tabel toont dat veel patiënten die rofecoxib voorgeschreven kregen vóór die tijd al bij de huisarts kwamen vanwege hart- en vaatproblemen en dat deze pre-existente problematiek verreweg de meest doorslaggevende factor was bij het optreden van een AMI, beroerte of TIA in de follow-up. Wel kwamen deze complicaties ook bij patiënten zonder pre-existente hartvaatproblematiek vaker voor onder rofecoxibgebruikers dan onder gebruikers van de traditionele NSAID s (verschil niet significant). tabel 3. Leeftijds- en geslachtsverdeling, maagklachten en hart- en vaataandoeningen bij NSAID-gebruikers en bij gebruikers van rofecoxib in de plaats van of als aanvulling op NSAID s, op grond van huisartsgeneeskundige gegevens van het Registratie Netwerk Groningen, kenmerk aantal gebruikers (%) van oddsratio (95%-BI)* traditionele rofecoxib NSAID s als substituut (n = ) of toevoeging (n = 423) (14,8) 152 (35,9) 3,23 (2,61-4,00) vrouwelijk geslacht (56,7) 304 (71,9) 1,94 (1,55-2,42) maag-darmproblemen (26,4) 255 (60,3) 4,24 (3,43-5,20) hartvaataandoening (24,4) 257 (60,8) 4,83 (3,94-5,98) AMI, beroerte of TIA 246 (2,3) 28 (6,6) 3,01 (1,98-4,57) enkeloedeem of hartfalen 540 (5,1) 87 (20,6) 4,86 (3,74-6,30) AMI = acuut myocardinfarct, TIA = transient ischaemic attack. *Alle oddsratio s werden berekend in een logistische-regressiemodel en waren significant (p < 0,01). beschouwing De incidentie per kwartaal van het gebruik van rofecoxib in het RNG steeg tot 2 gebruikers per 1000 patiënten, en de prevalentie bereikte niet lang vóór het wegnemen van het middel uit de markt een piek van ruim 4 gebruikers per 1000 patiënten. Ten tijde van de opkomst van rofecoxib stabiliseerden of daalden de incidentie en prevalentie voor de traditionele NSAID s, hetgeen wijst op een substitutie-effect van rofecoxib. In de tijd trad er een duidelijke verschuiving op, met een toename van kortdurend gebruik en met een breder indicatiegebied. Deze trend in het voorschrijven lag in het verlengde van de uitbreiding van de registratie van rofecoxib. Aanvankelijk werd het middel geregistreerd voor de symptomatische behandeling van artrose, en vervolgens voor de symptomatische behandeling van reumatoïde artritis ; in 2002 werd het middel ook geregistreerd voor de vermindering van acute pijn en vermindering van menstruatiepijn. In het eerste jaar na het verschijnen van rofecoxib op de markt werd reeds geconstateerd dat het voorschrijven voor een breder indicatiegebied plaatsvond dan waarvoor het middel was geregistreerd. 6 Onze gegevens over dosering en gebruiksduur maken duidelijk dat het in gerandomiseerde onderzoeken onderzochte langdurige gebruik met een dubbele dosering nauwelijks voorkwam. tabel 4. Risico op acuut myocardinfarct (AMI), beroerte of transient ischaemic attack (TIA) bij gebruikers van traditionele NSAID s of rofecoxib, naar pre-existente hartvaatziekte, per 1000 persoonsjaren (pj), met schatting van het relatief risico berekend met coxregressieanalyse, op grond van huisartsgeneeskundige gegevens van het Registratie Netwerk Groningen, NSAID-gebruiker rofecoxibgebruiker (n = 6307); (n = 509); pre-existente pre-existente hart- en vaatziekten hart- en vaatziekten niet wel niet wel (pj = 7188) (pj = 1594) (pj = 278) (pj = 315) AMI, beroerte of TIA aantal patiënten per 1000 persoonsjaren 2,8 87,2 10,8 120,8 relatief risico 1,0 31,3 3,9 43,4 bij pre-existente hartvaatziekte (95%-BI): 31,3 (19,6-50,1)* bij rofecoxibgebruikers (95%-BI): 3,4 (1,0-11,3) *Significant (p < 0,05); de interactieterm tussen pre-existente hart- en vaatziekten en rofecoxibgebruik was 0,4 (95%-BI: 0,1-1,3). Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18) 1019

5 Uit onze analysen komt een ook door anderen geschetst beeld naar voren: gebruikers van rofecoxib vormden een specifieke groep van voormalige NSAID-gebruikers, met een comorbide achtergrond en vooral bestaande uit oudere vrouwen. 7 8 Bij de overgang naar rofecoxib speelden niet alleen maag-darmproblemen een rol, maar zelfs in sterkere mate ook hart- en vaatproblemen. Rofecoxib bleek aan een zeer specifieke populatie te zijn voorgeschreven, paradoxaal genoeg bestaande uit patiënten met een grotere kans op die cardiale complicaties, complicaties waarvan uit gerandomiseerd onderzoek was gebleken dat rofecoxib het risico daarop verhoogde. Ons observationeel onderzoek heeft niet die bewijskracht omtrent de risico s van bepaald geneesmiddelengebruik die wel door randomisering in experimenteel onderzoek geleverd kan worden. Voor een dergelijke bepaling van risico s zijn onze data ontoereikend, onder andere vanwege interdoktervariatie in het registreren van de morbiditeit, niet-gedocumenteerde heterogeniteit in de populatie, onvoldoende registratie van de eerste verstrekker van de medicatie (huisarts of specialist) en het ontbreken van gegevens over het feitelijke geneesmiddelengebruik in termen van therapietrouw. Onze bijdrage bestaat dan ook niet zozeer uit het opnieuw berekenen van cardiale risico s voor de Nederlandse context, maar uit het beschrijven en analyseren van het voorschrijfproces in de praktijk. Anders dan in het onderzoek met gegevens van het Integrated Primary Care Information-netwerk, waarin gebruikers van COX-2-remmers alleen werden geselecteerd bij absentie van een recente geschiedenis van NSAID-gebruik (bron: M.C.J.M.Sturkenboom: ), bestudeerden wij de gehele populatie van rofecoxibgebruikers. Vanuit deze benadering stellen wij vast, zoals reeds eerder, 9 dat er een grote discrepantie bestaat tussen de kenmerken van populaties in gerandomiseerd onderzoek en die in post-marketingonderzoek. Het is dan ook niet uit te sluiten dat de in experimenteel onderzoek vastgestelde risico s op cardiale complicaties bij rofecoxibgebruik in de praktijk hoger zijn uitgevallen, juist omdat het middel vooral werd voorgeschreven aan oudere patiënten met hart- en vaatproblemen. Achtergronden van de keus voor rofecoxib. Onze analysen bieden aangrijpingspunten om te begrijpen waarom rofecoxib in toenemende mate door de huisarts (of door de specialist als eerste verstrekker) werd voorgeschreven, ondanks het gegeven dat het bewijs van de cardiale risico s ervan zich al vroeg opstapelde. 10 In Nederland, zoals ook elders, 7 11 heeft zogenaamde channeling bij de introductie een belangrijke rol gespeeld. Met channeling wordt een proces bedoeld waarbij een nieuw middel toegepast wordt bij patiënten met een hoge mate van comorbiditeit en bij gebruikers van bestaande middelen die daar weinig baat bij hebben of er de bijwerkingen van ondervinden Waarschijnlijk werd met het overschakelen op het nieuwe middel vooral beoogd om de complicaties van de traditionele NSAID s (vochtretentie, oedeem en hartfalen) en de interacties tussen deze middelen en diuretica, bètablokkers en andere cardiale middelen (bron: Farmacotherapeutisch kompas: fk) af te wenden. In de afweging tussen gastro-intestinale complicaties en cardiovasculaire risico s werd bovendien het accent primair gelegd op het gunstige bijwerkingenprofiel van rofecoxib, en bovendien werden de cardiovasculaire risico s van de traditionele NSAID s en niet zozeer van rofecoxib zelf belicht. Vanuit die context van polyfarmacie en bijwerkingen van geneesmiddelen zal rofecoxib zich in de beeldvorming van de voorschrijvende artsen zo nu en dan hebben voorgedaan als een voor de hand liggend en bruikbaar alternatief bij de behandeling van oudere patiënten met een complexe problematiek. Ons onderzoek liet, evenals dat van anderen, ook zien dat rofecoxib zich in Nederland geen doorslaggevende positie heeft verworven (bron: M.C.J.M.Sturkenboom: www. cbg-meb.nl/nl/docs/nieuws/publ-cox-2.pdf ). Het middel is in vergelijking met andere landen relatief weinig en in een lage dosering voorgeschreven: in de RNG-praktijken stapte slechts 3,8% (423/11.107) van de NSAID-gebruikers (tijdelijk) over naar rofecoxib en onze gegevens tonen ook niet een exponentiële stijging van nieuw gebruik. Wellicht komt dit gematigde voorschrijven voort uit de bewaking van het voorschrijfgedrag in Nederland, waarbij enkele malen tijdens de studieperiode gewaarschuwd is voor de cardiale complicaties van rofecoxib. Toch zou het voor verder onderzoek van belang zijn om te weten hoe middelen waarvan de risico s in een vroeg stadium bekend zijn niettemin zo selectief hun weg kunnen vinden in de Nederlandse gezondheidszorg en op welke manier voorschrijvende artsen in hun afweging van traditionele versus nieuwe middelen bijgestuurd worden in de richting van laatstgenoemde categorie. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 7 november 2005 Literatuur 1 Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343: Drazen JM. COX-2 inhibitors a lesson in unexpected problems. N Engl J Med. 2005;352: Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18)

6 3 Werf GTh van der, Smith RJA, Stewart RE, Meyboom-de Jong B. Spiegel op de huisarts. Over registratie van ziekte, medicatie en verwijzingen in de geautomatiseerde huisartspraktijk. Groningen: Universiteitsdrukkerij Groningen; Veen WJ van der, Meyboom-de Jong B. Age and gender. In: Jones R, Britten N, Culpepper L, Gass DA, Grol R, Mant D, et al, editors. Oxford Textbook of primary medical care. Oxford: Oxford University Press; Lamberts H, Wood M. International classification of primary care. Oxford: Oxford University Press; Jabaaij L, Stokx LJ, Bakker DH de. Artrosemiddel in de lift: huisartsen schrijven rofecoxib breder voor dan geïndiceerd is. Med Contact. 2001; 56: Rawson NS, Nourjah P, Grosser SC, Graham DJ. Factors associated with celecoxib and rofecoxib utilization. Ann Pharmacother. 2005; 39: Florentinus SR, Nielsen MW, Dijk L van, Leufkens HG, Hansen EH, Heerdink ER. Patient characteristics associated with prescribing of a newly introduced drug: the case of rofecoxib. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61: Wieringa NF, Vos R, Werf GT van der, Veen WJ van der, Graeff PA de. Co-morbidity of clinical trial versus real-world patients using cardiovascular drugs. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2000;9: Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004;364: Wolfe F, Flowers N, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Increase in lifetime adverse drug reactions, service utilization, and disease severity among patients who will start COX-2 specific inhibitors: quantitative assessment of channeling bias and confounding by indication in 6689 patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. J Rheumatol. 2002;29: Leufkens HG, Urquhart J. Variability in patterns of drug usage. J Pharm Pharmacol. 1994;46(Suppl 1): Petri H, Urquhart J. Channeling bias in the interpretation of drug effects. Stat Med. 1991;10: Abstract Use of rofecoxib in family practice in the North of Netherlands, : background and consequences Objective. To gain insight into the trends in the prescription of rofecoxib, the medication and disease histories of rofecoxib users, and the occurrence of cardiac complications during the follow-up. Design. Longitudinal comparative study in family practice. Method. Based on the data from family practices (17 family physicians) affiliated with the Registration Network Groningen, a network with about 30,000 patients in the northern part of the Netherlands, the incidence and prevalence of rofecoxib use were determined per 1000 patients at risk for every quarter during the period Data on duration, dosage and indications were taken from the rofecoxib prescriptions. Differences in morbidity between rofecoxib users and the users of traditional NSAIDs were compared using logistic regression, and differences between the two groups in the occurrence of cardiac complications were assessed by means of Cox regression analysis. Results. During the period investigated, rofecoxib was prescribed with increasing frequency in family practice; there was a total of 1784 prescriptions for 509 patients. The drug was used increasingly for short durations and for a growing number of indications. Rofecoxib was selectively prescribed to former users of traditional NSAIDs. The occurrence of acute myocardial infarction, stroke or transient ischaemic attack in the follow-up period was associated especially with pre-existing cardiovascular disease, but these complications were also seen more often among patients without pre-existing cardiovascular disease who used rofecoxib than among those who used the traditional NSAIDs (the difference was not significant). Conclusion. The observations indicate that, via a process of channelling, rofecoxib was prescribed to a highly-specific population of patients who, paradoxically, were at a higher risk of developing the same cardiac complications with which rofecoxib had been shown to be associated in randomised clinical trials. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(18) 1021