Resultaten van in-vitrofertilisatie bij Nederlandse subfertiele paren uitgeweken naar Gent, : geen patiëntengroep met verminderde prognose

Transcriptie

1 Oorspronkelijke stukken Resultaten van in-vitrofertilisatie bij Nederlandse subfertiele paren uitgeweken naar Gent, : geen patiëntengroep met verminderde prognose p.de sutter, j.van der elst en m.dhont De Nederlandse gezondheidszorg is zonder twijfel van uitstekende kwaliteit en sinds jaren een voorbeeld voor de gezondheidszorg in de rest van Europa. In Nederland wordt gemiddeld 2,096 euro per jaar en per hoofd van de bevolking besteed aan gezondheidszorg, terwijl dit bijvoorbeeld in België 1,907 en in Groot-Brittannië 1,309 euro bedraagt. 1 Toch blijkt dat voor veel aandoeningen de zorgcapaciteit meer en meer wordt overschreden, wat leidt tot wachtlijsten, ontevreden behandelaars en export van patiënten. In 1998 werden 5759 Nederlandse patiënten opgenomen in Belgische ziekenhuizen tegenover 3130 in 1996 ( grens.pdf). 2 Daar staat tegenover dat het aantal Belgische patiënten dat in Nederland wordt behandeld niet stijgt, doch eerder daalt. Talrijke Nederlandse zorgverzekeraars hebben met Belgische hulpverleners en ziekenhuizen overeenkomsten afgesloten om Nederlandse patiënten te behandelen. Het lijkt er dus op dat Nederland de onbeantwoorde vraag naar behandeling in de gezondheidszorg naar het zuiden exporteert. Voor het probleem van subfertiliteit is dit niet anders. De beroepsgroep in Nederland is zich goed bewust van deze exodus van patiënten en de redenen hiervoor (Jansen CAM. Regelgeving bij IVF in Nederland en België: zo dichtbij, zo verschillend; Regelgeving_Nederland_Belgie.doc). Sinds 10 jaar, met name sinds de ontwikkeling van de techniek van intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI), worden in het Universitair Ziekenhuis Gent (UZG) jaarlijks een paar honderd Nederlandse paren behandeld. In die 10 jaar is er een duidelijke verschuiving van de indicaties tot behandeling opgetreden. In het begin kwamen er voornamelijk paren met ernstige mannelijke subfertiliteit, die uitstekende kansen op zwangerschap hadden met de ICSI-methode, doch die in Nederland niet terechtkonden omwille van de lange wachtlijsten. Vele Nederlandse fertiliteitscentra zijn immers laat begonnen met het aanbieden van ICSI-behandelingen en het aantal paren dat kon behandeld worden was in het begin strikt beperkt. Nu is dit veranderd en zijn de Nederlandse centra veelal in staat aan de vraag te voldoen. Hierdoor is het profiel van de Nederlandse patiënten die nu in het UZG behandeld worden, veranderd. Zij komen nu naar België, omdat zij in Nederland geweigerd worden, hetzij omwille van de leeftijdsgrens, die in vele centra rond de Universitair Ziekenhuis, Infertiliteitcentrum, De Pintelaan 185, B-9000 Gent, België. Prof.dr.P.De Sutter en prof.dr.m.dhont, gynaecologen; mw.prof.dr.j. Van der Elst, bioloog. Correspondentieadres: prof.dr.p.de Sutter (paul.desutter@ugent.be). samenvatting Doel. Beschrijven van de resultaten van in-vitrofertilisatie (IVF) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) van Nederlandse patiënten die voor behandeling waren uitgeweken naar het Universitair Ziekenhuis Gent (UZG), over de periode Opzet. Retrospectieve gegevenscollectie, beschrijving en analyse. Methode. De Nederlandse en Belgische patiënten werden vergeleken ten aanzien van leeftijd, indicatie voor de behandeling, duur van de infertiliteit, stimulatieschema, aantal ampullen gonadotrofinen, duur van de stimulatie, aantal follikels, aantal eicellen, aantal bevruchte eicellen, aantal teruggeplaatste embryo s, kwaliteit van de teruggeplaatste embryo s, aantal ingevroren embryo s, zwangerschap, verloop van de zwangerschap, duur van de zwangerschap, geslacht en gewicht van het kind of de kinderen. Resultaten. In de periode (10 jaar) werden in het UZG 6099 behandelcycli uitgevoerd bij Belgische en 4801 bij Nederlandse paren. De infertiliteitsduur van de Nederlandse paren was op het moment van de cycli langer dan die van de Belgische, en de Nederlandse vrouwen waren gemiddeld 3 jaar ouder dan de Belgische. Het percentage van mannelijke infertiliteit en de verhouding van ICSI-cycli was hoger bij de Nederlandse dan bij de Belgische paren. In 17% van de cycli werd de bevruchting uitgevoerd met chirurgisch verkregen zaad omwille van azoöspermie. Het aantal follikels, eicellen en bevruchte eicellen was significant hoger voor de Belgische dan voor de Nederlandse patiënten. In beide groepen werden evenveel embryo s teruggeplaatst (gemiddeld: 2,24). De doorgaande zwangerschapskans per gestarte cyclus lag bij de Nederlandse patiënten (23,2%) iets lager dan bij de Belgische (25,3%). Het percentage meerlingen was niet verschillend (27,8% voor de Belgische en 25,1% voor de Nederlandse zwangerschappen). De Nederlandse eenlingen werden gemiddeld 6 dagen later geboren dan de Belgische, doch voor de rest waren er geen verschillen tussen de kinderen. Voor de periode bedroeg het percentage van doorgaande zwangerschappen per eerste behandelcyclus voor de Nederlandse paren behandeld in het UZG 23,8%, vergeleken met een Nederlandse gemiddelde over dezelfde periode van 19,4%. Conclusie. De belangrijkste verschillen tussen de Nederlandse patiënten die in het UZG werden behandeld en de Belgische patiënten betroffen een langere infertiliteitsduur en een frequentere voorgeschiedenis van gefaalde behandelingen. Het verschil in zwangerschapsresultaten tussen beide populaties van patiënten was niet klinisch relevant, zeker niet in het licht van de gemiddelde resultaten in Nederland jaar ligt, 3 hetzij omdat zij niet goed meer reageren op de ovariële stimulatie, wat betekent dat zij slechts een gering aantal follikels produceren als antwoord op de hormonale stimulatie. In beide gevallen zijn de kansen op succes verminderd. Ned Tijdschr Geneeskd september;147(36) 1741

2 Eenvolgende categorie van patiënten zijn degenen die in Nederland 3 behandelingen hebben ondergaan zonder succes. Omdat de zorgverzekeraar slechts 3 pogingen vergoedt, gebeuren alle volgende behandelingen op kosten van de patiënten zelf. Omdat sommige Nederlandse klinieken terughoudend zijn om meer dan 3 behandelingen uit te voeren, zoeken sommige patiënten hun heil in het buitenland voor verdere behandeling. Verder zijn er ook nogal wat uitbehandelde (opgegeven) paren, die nergens meer terechtkunnen en die hun heil wensen te zoeken in niet- evidence-based behandelingsmethoden, zoals assisted hatching of preïmplantatiegenetische screening (op aneuploïdie) van embryo s. Assisted hatching bestaat erin dat de zona pellucida mechanisch of met behulp van een laser wordt geopend net voor de terugplaatsing, teneinde het vrijkomen van het embryo te bevorderen. 45 Deze techniek wordt in het UZG voornamelijk op indicatie toegepast. Als gevolg van het Nederlandse moratorium op testiculaire spermaextractie (TESE) en microchirurgische epididymale sperma-aspiratie (MESA) uit 1996 (vastgelegd in het Planningsbesluit IVF uit 1998; law.nl/ pdf), 6 kan in Nederland geen ICSI worden toegepast met chirurgisch verkregen zaad. Sinds 12 december 2000 en in strikte onderzoekssetting kan nu wel MESA worden toegepast in 3 centra ( b.pdf). 7 Dit heeft ervoor gezorgd dat nogal wat paren die voor deze techniek in aanmerking komen (patiënten met azoöspermie op basis van obstructief of testiculair lijden) ook de weg naar de buitenlandse centra hebben gevonden, vaak met goedkeuring van hun zorgverzekeraar. Het zou voor de Nederlandse patiënten prettig zijn als deze exportstroom stilaan opdroogt naarmate MESA en TESE meer in Nederland zullen kunnen worden toegepast. Verder komen ook patiënten uit Zeeuws-Vlaanderen naar Gent, omdat het UZG voor hen het dichtstbijzijnde ziekenhuis is en vermits er een samenwerkingsovereenkomst bestaat met het ziekenfonds en de particuliere zorgverzekeraars van die regio. Tenslotte komen ook nogal wat paren het UZG opzoeken voor anonieme eiceldonatie en spermadonatie, vermits gametendonatie in Nederland minder en minder op anonieme wijze wordt toegepast ( nl/ /d/w23207st.pdf). 8 Met name voor donorinseminaties blijken lange wachtlijsten te ontstaan en dit is voor veel patiënten reden genoeg om tot een paar honderd kilometer zuidwaarts te trekken. Wij presenteren hier de resultaten van 10 jaar subfertiliteitsbehandeling bij Nederlandse patiënten in het UZG. Deze patiënten maken integraal deel uit van de subfertiele Nederlandse populatie en zij dienen ons inziens dan ook te worden geïncludeerd in de statistieken die jaarlijks door de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) worden gepresenteerd en geanalyseerd ( asp?maingrp=vl.ivfresultaten&statgrp=vl.ivfresultaten. static). patiënten en methoden Uit ons in-vitrofertilisatie(ivf)- en ICSI-databestand van 1 januari december 2002 werden gegevens van alle patiënten woonachtig in Nederland geëxtraheerd en geanalyseerd. In de analyse werden patiënten geïncludeerd die werden behandeld in transportsetting (stimulatiefase en eicelpunctie vinden plaats in een Nederlands centrum), 910 in satellietsetting (de stimulatiefase wordt elders uitgevoerd, maar de eicelpunctie gebeurt in het UZG) en die de gehele behandeling in het UZG kregen aangeboden. De volgende gegevens werden geanalyseerd: leeftijd, stimulatieschema, aantal ampullen gonadotrofinen, duur van de stimulatie, aantal follikels, aantal eicellen, aantal bevruchte eicellen, aantal teruggeplaatste embryo s, kwaliteit van de teruggeplaatste embryo s (afgemeten aan de delingssnelheid en het percentage verbrokkeling), aantal ingevroren embryo s, al dan niet optreden van zwangerschap, verloop van de zwangerschap (doorgaand of niet), en, indien doorgaand, de duur van de zwangerschap, en geslacht en gewicht van het kind, of van de kinderen in geval van meerlingzwangerschap. Statistiek. Vergelijkingen van proporties tussen subgroepen werden uitgevoerd door middel van de χ 2 -toets; continue variabelen werden vergeleken door middel van een t-toets, met Welch-correctie waar aangewezen en eventueel na logaritmische transformatie. Het gekozen significantieniveau was 0,05. Er werd gebruikgemaakt van de volgende statistische software: GraphPad InStat version 3.00 for Windows 95 ( instat3/instat.htm) en S-PLUS 6.1 for Windows (www. insightful.com/products/product.asp?pid=3). resultaten Gedurende het decennium werden in het UZG behandelcycli uitgevoerd. Hiervan was de uitkomst bij bekend. Enkel deze cycli worden hierna besproken. Van deze cycli werden er 6099 bij Belgische paren uitgevoerd, 4801 bij Nederlandse paren en 221 bij paren uit overige landen. Het aantal behandelcycli in het UZG was snel toegenomen vanaf de toepassing van de ICSI-techniek in Daarbij paste ook een toenemend aantal cycli bij Nederlandse patiënten vanaf dat jaar. Sindsdien werd ook een aantal transportovereenkomsten met diverse Nederlandse klinieken gesloten. Behandelcycli bij Nederlandse patiënten. Van de 4801 behandelcycli bij Nederlandse patiënten waren er 680 bij Zeeuwse paren en 815 bij paren expliciet verwezen voor toepassing van MESA of TESE. De overige 3306 cycli werden uitgevoerd om diverse andere redenen, zoals eerder genoemd. Deze verschillende groepen werden niet verder apart beschouwd, teneinde een totaalanalyse van alle in het UZG behandelde Nederlandse paren te kunnen maken. De mediaan (25-75e percentiel) van de duur van de infertiliteit op het moment van een gestarte behandelcyclus bedroeg bij de Nederlandse patiënten 45 (uitersten: 29-66) maanden. Dit was significant langer dan de infertiliteitsduur bij de Belgische patiënten: 36 (24-57); 1742 Ned Tijdschr Geneeskd september;147(36)

3 Kenmerken van behandelcycli wegens in-vitrofertilisatie bij Belgische en Nederlandse patiënten in het Universitair Ziekenhuis Gent, uitgevoerd in de periode kenmerk bij Belgische bij Nederlandse p* paren paren (n = 6 099) (n = 4 801) stimulatieschema ns langdurig met agonist ; n kortdurend met agonist ; n ander; n aantal ampullen HMG of FSH 36 (27-48) 36 (27-48) ns duur van de stimulatie in dagen 14 (12-15) 14 (12-16) ns leeftijd in jaren 31,8 (SD: 4,7) 34,6 (SD: 5,0) 0,0001 gebruik van ICSI (in %) 66,03 (n = 4 027) 87,87 (n = 4 219) 0,0001 aantal follikels 12 (8-17) 11 (7-15,5) 0,0001 aantal eicellen 12 (7-18) 10 (6-15) 0,0001 aantal bevruchte eicellen 8 (4-12) 6 (3-9) 0,0001 aantal teruggeplaatste embryo s 2 (2-3) 2 (2-3) ns aantal ingevroren embryo s 1 (0-4) 0 (0-3) 0,0001 zwangerschap per gestarte cyclus (in %) 33,3 29,6 0,0001 doorgaande zwangerschap per gestarte cyclus (in %) 25,3 23,2 0,05 eenlingzwangerschappen (in %) 72,2 (n = 1114) 74,9 (n = 834) ns HMG = humaan menopauzegonadotrofine; FSH = follikelstimulerend hormoon; ICSI = intracytoplasmatische sperma-injectie. *Waarde van p bij toetsing van het verschil tussen Belgische en Nederlandse paren; ns = niet-significant: p 0,05. Gonadotropine- releasing -hormoon(gnrh)-analoga. Cijfers zijn mediaan (25-75e percentiel). p 0,0001. Gemiddeld hadden de Nederlandse paren (n = 2637 in 10 jaar) 2 behandelingen in eigen land achter de rug (mediaan 2 (uitersten: 0-6)) voor zij in het UZG terechtkwamen. Er waren 2637 eerste behandelcycli in ons centrum (55%), 1161 tweede (24%), 530 derde (11%), 234 vierde (5%), 104 vijfde (2%) en 50 zesde (1%); bij 72 cycli (1,5%) had het paar reeds meer dan 6 voorgaande behandelingen in het UZG ondergaan en van 13 cycli was het aantal niet bekend. Deze distributie verschilde niet van die bij de Belgische patiënten. In 1994 behandelcycli werden overtallige embryo s ingevroren en bij 286 cycli werd assisted hatching toegepast. Mannelijke infertiliteit. De belangrijkste indicatie voor de in het UZG behandelde Nederlandse paren was de zuiver mannelijke infertiliteit (3361/4801; 70%). Dit percentage was significant hoger dan bij de Belgische paren (2928/6099; 48%). Het aantal van behandelcycli waarin een semendeficiëntie (mede) aan de oorzaak van het onvruchtbaarheidsprobleem lag, bedroeg voor de Nederlandse patiënten zelfs 81% (3889/4801); voor de Belgische patiënten was dit 67% (4086/6099). Van de 4801 in het UZG uitgevoerde behandelcycli bij Nederlandse patiënten werd er in 17% (n = 815) van de gevallen chirurgisch verkregen zaad gebruikt omwille van azoöspermie (166 MESA-procedures, 597 TESE-ingrepen en 52 cycli waarbij beide werden uitgevoerd). De andrologische indicaties tot deze ingrepen werden niet apart geregistreerd in het databestand. In de tabel staan enkele bijkomende gegevens betreffende de Nederlandse en Belgische patiënten, geregistreerd op het moment van de behandelcycli. Nederlandse vrouwen waren gemiddeld 3 jaar ouder dan de Belgische. In totaal werden over de onderzochte periode 656 behandelcycli uitgevoerd bij Nederlandse vrouwen van boven de 40 jaar in het UZG (op een totaal van 4801 is dit 13,7%) versus 260 bij Belgische (op een totaal van 6099 (4,3%)). Het gemiddeld aantal embryo s dat werd teruggeplaatst bedroeg in beide groepen exact hetzelfde (2,24). In de loop van de 10 onderzochte jaren daalde dit gemiddeld aantal van 2,60 tot 2,04, vooral door de introductie van de electieve terugplaatsing van één embryo bij patiënten met een goede prognose De totaalscore (een relatieve maat voor de morfologische kwaliteit) van de teruggeplaatste embryo s bij Nederlandse patiënten bedroeg 7,25 (SD: 2,64) en dit was significant hoger dan de gemiddelde kwaliteit van de bij Belgische patiënten teruggeplaatste embryo s (7,02 (SD: 2,98)). Gemiddeld werden ook meer overtallige embryo s ingevroren bij Belgische dan bij Nederlandse patiënten. Zwangerschapskans. De zwangerschapskans per gestarte cyclus en per terugplaatsing lag voor de Nederlandse patiënten iets lager dan voor de Belgische (zie de tabel). Het percentage van eenlingzwangerschappen was niet significant verschillend tussen beide groepen. Van de 815 behandelcycli met heelkundig verkregen zaad leidden er 257 tot zwangerschap (31,5% per cyclus), waarvan 190 doorgaand waren (23,3% doorgaande zwangerschap per gestarte cyclus). Dit resultaat verschilde niet van dat van de behandelcycli met geëjaculeerd sperma. De zwangerschapsresultaten van de groep Nederlandse patiënten die de gehele behandeling in het UZG ondergingen, van de groep die enkel de eicelpunctie onderging (satellietsetting) en van de groep die in de transportsetting werd behandeld, verschilden niet van elkaar. De gemiddelde zwangerschapsduur verschilde voor de tweelingen niet tussen de Nederlandse en de Belgische patiënten, doch de Nederlandse eenlingen werden gemiddeld 6 dagen later geboren (39,2 (SD: 4,3) weken) dan de Belgische (38,4 (SD: 3,3) weken). Zowel voor de eenlingen als voor de tweelingen was het geboortegewicht niet statistisch significant verschillend tussen de Belgische (eenlingen: 3179 (SD: 547) g (n = 657 kinderen) en tweelingen 2388 (SD: 491) g (n = 496 kinderen)) en de Nederlandse kinderen (eenlingen: 3232 (SD: 658) g (n = 463 kinderen) en tweelingen 2410 (SD: 570) g (n = 285 kinderen)). Er werd ook geen verschil gevonden in zwangerschapsduur en geboortegewicht tussen zwangerschappen ontstaan na IVF of ICSI enerzijds, en na ICSI met geëjaculeerd dan wel met heelkundig verkregen zaad anderzijds. Hoewel 48,3% (690/1429) van de Belgische kinderen (eenlingen en tweelingen samen) jongetjes was, in tegenstelling tot 50,7% (530/- Ned Tijdschr Geneeskd september;147(36) 1743

4 1046) van de Nederlandse kinderen, was deze geslachtsverdeling niet significant verschillend. beschouwing Tussen de Belgische en Nederlandse patiënten die in het UZG werden behandeld waren er duidelijke verschillen. De Nederlandse vrouwen waren op het moment van de behandelcycli enkele jaren ouder en de paren waren ook gemiddeld langer infertiel dan de Belgische patiënten. De gemiddelde leeftijd van de Nederlandse vrouwen behandeld in het UZG was ruim een jaar hoger dan de gemiddelde IVF-patiënte behandeld in Nederland (33,3 jaar). 13 Beide groepen vertegenwoordigden dus duidelijk niet dezelfde infertiele populatie. Behalve de paren die voor MESA en TESE het UZG opzochten, waren de meeste Nederlandse paren vooraf vaak reeds enige malen behandeld in Nederland. Slechts nadat zij geweigerd waren of nadat alle hoop voor hen was opgegeven, zochten zij hun heil elders, waarbij kennelijk noch de afstand noch de kostprijs hen tegenhield. De verdeling van het rangnummer van de behandelcyclus (in het UZG) verschilde niet tussen Belgische en Nederlandse patiënten. Dit betekende dat het aantal patiënten dat afhaakte na een mislukte poging niet wezenlijk verschilde tussen beide populaties. Eenmaal een behandeling was gestart, gingen de Nederlandse koppels even lang door als de Belgische. Dit is opmerkelijk, vermits de Nederlandse koppels die in het UZG worden behandeld doorgaans geen enkele vergoeding van hun behandeling genieten, met uitzondering van de Zeeuwse paren of degenen die voor een TESE- of MESA-behandeling (partiële) vergoeding kregen van de zorgverzekeraar. Het aantal van behandelcycli waarin een semendeficiëntie (mede) een rol speelde bij de onvruchtbaarheid, was beduidend groter voor de Nederlandse dan voor de Belgische paren. Dit wijst erop dat het UZG als verwijzingscentrum dienst doet voor gevallen van ernstige mannelijke infertiliteit, en dit nog in meerdere mate voor de Nederlandse dan voor de Belgische patiënten. Inderdaad is het aandeel van mannelijke infertiliteit in de Nederlandse populatie dat met IVF of ICSI wordt behandeld in Nederland gemiddeld slechts 38%. 14 Dat mannelijke infertiliteit bij de Nederlandse paren een belangrijker indicatie vormt dan voor de Belgische, is niet verwonderlijk. In de beginperiode werden veel patiënten verwezen omdat de ICSI-techniek in België vroeger dan in Nederland werd toegepast, en nog steeds worden behandelingen met chirurgisch verkregen zaad in Nederland enkel mondjesmaat uitgevoerd. Hierdoor lag het percentage van cycli waarin ICSI werd toegepast hoger bij Nederlandse dan bij Belgische paren (zie de tabel). Behalve voor de transportcycli werd het stimulatieprotocol van de in Nederland gevolgde patiënten door het UZG bepaald. Dit verklaart waarom er geen verschillen werden gezien tussen de wijze van stimuleren van de Belgische en de Nederlandse patiënten. Uit onze gegevens bleek dat het rendement van de eicelpunctie (het aantal eicellen gedeeld door het aantal follikels) significant lager lag bij de Nederlandse patiënten dan bij de Belgische. Ook na correctie voor de leeftijd van de vrouwen werden daardoor bij de Nederlandse patiënten gemiddeld iets minder eicellen bekomen en bevrucht, en iets minder embryo s ingevroren (het aantal teruggeplaatste embryo s was niet verschillend). Het verschil in aantal eicellen was voornamelijk opvallend voor de transport- en de satellietpatiënten, en dit kan verklaard worden niet alleen door verschillen in punctietechniek, maar vooral door verschillen in het tijdstip van toediening van het humaan choriongonadotrofine (HCG; de inspuiting die de finale eicelrijping in gang zet, voorafgaand aan de eicelpunctie). Doorgaans wordt door de meeste Nederlandse centra HCG toegediend van zodra de grootste follikels 18 mm diameter hebben bereikt, terwijl dit in het UZG slechts gebeurt wanneer de helft van alle rijpe follikels een gemiddelde diameter van 20 tot 22 mm heeft bereikt. Uit vroeger onderzoek is namelijk gebleken dat HCG-toediening bij grotere follikeldiameters betere fertilisatie oplevert dan bij kleinere. 15 De vrees dat premature luteïnisatie en zelfs ovulatie zouden optreden indien follikels de 20 mm overschrijden, is sinds het gebruik van de gonadotropine- releasing -hormoon(gnrh)-analoga niet langer gegrond. Enkel bij patiënten die een risico op het ovarieel hyperstimulatiesyndroom vertonen, kan vroegtijdig toedienen van HCG te verdedigen zijn, hoewel wij bij deze patiënten eerder verkiezen over te gaan tot stopzetting van de toediening van gonadotrofinen ( coasting ) eens de follikels volgroeid zijn. 16 Waardoor bij Nederlandse patiënten een iets betere embryokwaliteit werd bekomen (zoals af te leiden uit de iets hogere kwaliteitsscore van de getransfereerde embryo s), is niet duidelijk. Vanwege de bijdrage van de transportcycli aan de cijfers, zou men eerder het omgekeerde verwachten. In het verleden toonden wij immers in een kleine prospectieve gerandomiseerde studie aan dat de kwaliteit van de embryo s na transport van eicellen lager was dan bij controleomstandigheden. 10 Onze huidige gegevens spreken deze conclusie tegen. De zwangerschapspercentages waren immers identiek voor transport- en voor satellietpatiënten. Eiceltransport heeft blijkbaar geen negatieve invloed op de uitkomst van de behandeling. Men kan slechts speculeren over de oorzaken waardoor de zwangerschapskansen bij de Nederlandse patiënten lager waren dan bij de Belgische patiënten behandeld in het UZG. De hogere leeftijd van de vrouw en het feit dat vele koppels reeds vooraf een aantal gefaalde behandelingen achter de rug hadden, zijn hiervoor de meest logische verklaring. Maar ook stellen wij vast dat de TESE-/MESA-patiënten, die meestal geen voorgeschiedenis van gefaalde behandelingen hadden en bij wie de vrouw meestal jonger was, dezelfde kans op doorgaande zwangerschap per gestarte cyclus hadden (23,3%) als de totale Nederlandse groep (23,2%). Misschien speelden derhalve nog andere factoren een rol in het vastgestelde verschil. Hoe dan ook is het opvallend dat de Nederlandse populatie als groep in het UZG een heel redelijke kans op slagen van de behan Ned Tijdschr Geneeskd september;147(36)

5 deling kon verwachten. Hoewel het doorgaand zwangerschapspercentage significant lager ligt dan dat van de Belgische patiënten (23,2 versus 25,3%; zie de tabel), achten wij dit verschil klinisch niet erg relevant. Als aanvulling op de recente publicatie door Kremer et al. van de Nederlandse IVF-resultaten, , 17 namen wij de gegevens van de 2707 behandelcycli (in dezelfde 5-jaarsperiode) bij de in het UZG behandelde Nederlandse patiënten op in de figuur uit het desbetreffende artikel (figuur); wij voegden het UZG als 14e Nederlands centrum toe. Volgens Kremer et al. behoort het UZG tot de middenmoot van de Nederlandse centra, die 500 tot 1000 cycli per jaar uitvoeren (in het UZG was dit voor de periode voor Nederlandse paren gemiddeld 541 per jaar, de cryotransfers niet meegerekend). In die periode bedroeg het percentage van doorgaande zwangerschappen per gestarte eerste behandelcyclus voor de Nederlandse patiënten in het UZG 24,8% (95%-BI: 23,3-26,5); dit is het cijfer dat in de figuur staat aangegeven. Dit cijfer kan niet helemaal worden vergeleken met de resultaten van de andere Nederlandse centra, omdat de transportpatiënten slechts naar het UZG worden verwezen als er eicellen werden bekomen bij de eicelpunctie, wat inhoudt dat stopgezette stimulatiecycli niet in de noemer zijn begrepen. Indien men aanneemt dat tot maximaal 10% van de transportcycli niet doorgaat en na het hiervoor uitvoeren van een sensitiviteitsanalyse, wordt het percentage van doorgaande zwangerschappen per gestarte eerste behandelcyclus voor de Nederlandse patiënten in het UZG 23,8% (95%-BI: 22,2-25,4). Vermits in de gepubliceerde Nederlandse resultaten geen verdere klinische en patiëntgegevens (zoals leeftijd en indicatie tot IVF/ICSI) werden opgenomen, is het niet mogelijk de reeks van het UZG met de in Nederland behandelde patiënten in detail te vergelijken. Overigens werd in de figuur voor de Gentse cijfers geen rekening gehouden met de zwangerschappen ontstaan na terugplaatsing van ingevroren en ontdooide embryo s uit de eerste behandelcyclus. Het werkelijke percentage zal dus nog 1 à 2% per cyclus hoger liggen dan hierboven berekend. Uit de figuur blijkt verder dat dit zwangerschapspercentage helemaal niet laag is in vergelijking met het Nederlandse gemiddelde (20,5%, waarvan 19,4% na een eerste behandeling en 1,1% na cryotransfer). Het argument dat het hier dus om een prognostisch ongunstige populatie gaat, waarvan het economisch niet verantwoord is om ze verder te behandelen, lijkt ons dan ook onjuist. Op grond van deze gegevens zou men kunnen stellen dat er vanuit een gezondheidseconomisch oogpunt geen reden is om slechts 3 behandelcycli in Nederland te vergoeden, vermits de kansen op succes na de derde cyclus nog zeer reëel zijn. Wat betreft het verloop van de zwangerschappen en de kinderen waren onze gegevens niet volledig. Uit de geanalyseerde cijfers bleek echter dat het aantal eenlingzwangerschappen niet significant verschilde tussen de Belgische en de Nederlandse patiënten. Allicht kan men verwachten dat dit percentage in de komende jaren nog zal stijgen, naarmate de electieve terugplaatsing van één enkel embryo meer wordt toegepast. Het feit dat de Nederlandse eenlingen later geboren werden dan de Belgische, weerspiegelde waarschijnlijk de Nederlandse verloskundige praktijk om, in tegenstelling tot de Belgische, minder electief in leiden. Onze retrospectieve analyse liet niet toe om uitspraken te doen over de incidentie van chromosomale of niet-chromosomale congenitale malformaties, vermits dit het onderwerp moet zijn van methodologisch correct uitgevoerd prospectief onderzoek percentage AMC AZG AZM EMC CZE IKZ LUMC RDGG SEZT SMCG UMCN UMCU VUMC NL UZG Het percentage doorgaande zwangerschappen na in-vitrofertilisatie (IVF), intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) en zogenaamde cryotransfer per gestarte eerste behandelcyclus in de 13 Nederlandse centra, en voor heel Nederland (NL), uit een eerdere publicatie. 17 Rechts zijn hieraan toegevoegd de resultaten (exclusief cryotransfer) van het Universitair Ziekenhuis Gent (UZG) over dezelfde periode. Ned Tijdschr Geneeskd september;147(36) 1745

6 conclusie Uit onze gegevens blijkt dat de Nederlandse patiënten die in het UZG behandeld werden wegens subfertiliteit als groep niet bepaald een ongunstige prognose hebben en dat het dus zowel vanuit medisch, ethisch als gezondheidseconomisch perspectief verdedigbaar is hen te behandelen. De redenen waarom zij naar het buitenland trekken zijn heel uiteenlopend, doch hun exodus illustreert dat het (nochtans intrinsiek kwalitatief hoogstaande) Nederlandse gezondheidszorgsysteem, op dat vlak althans, tekortschiet. Net zoals de National Health Service in het Verenigd Koninkrijk kan de Nederlandse zorg niet voldoen aan de vraag naar behandeling van de infertiele Nederlandse koppels. Voor de wachtlijsten en strenge criteria voor behandeling (en weigering) in vele Nederlandse centra zijn ons inziens geen medischinhoudelijke gronden aanwezig. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Results of in vitro fertilization in Dutch subfertile couples in Ghent, Belgium, : no patient group with decreased prognosis Objective. To describe the results of in vitro fertilization (IVF) and intracytoplasmic sperm injection (ICSI) of Dutch patients who came to Ghent University Hospital (GHU), Belgium, for treatment, during the period Design. Retrospective data collection, description and analysis. Method. Dutch and Belgian patients were compared with respect to: age, indication for treatment, duration of infertility, stimulation protocol, number of ampoules of gonadotrophins, duration of stimulation, number of follicles, number of oocytes, number of fertilized oocytes, number of transferred embryos, quality of transferred embryos, number of frozen embryos, pregnancy, outcome of pregnancy, duration of pregnancy, sex and weight of the child or children. Results. In the period (10 years), 6099 treatment cycles were carried out in Belgian and 4801 in Dutch couples in the GHU. The duration of infertility was longer for the Dutch than for the Belgian couples and the Dutch women were on average three years older than the Belgian. The male infertility rate and proportion of ICSI cycles was higher for the Dutch than for the Belgian couples. In 17% of the cycles surgically retrieved sperm was used because of azoospermia. The numbers of follicles, oocytes retrieved, as well as the number of fertilized oocytes were all larger for the Belgian than for the Dutch patients. An equal number of embryos was transferred in both groups (2.24). The ongoing pregnancy rate per cycle was a little lower for the Dutch (23.2%) than for the Belgian couples (25.3%). The percentage multiple pregnancies was not different (27.8% for the Belgian and 25.1% for the Dutch patients). The Dutch singleton babies were born six days later than the Belgian, but the children differed in no other way. From 1996 to 2000 the ongoing pregnancy rate was 23.8% per first cycle for Dutch patients treated in the UHG, as compared to 19.4% in the Netherlands. Conclusion. Dutch patients treated in the GHU differed from Belgian patients in that they had a longer duration of infertility and a longer history of previously failed treatments. Although the pregnancy results were slightly lower for Dutch than for Belgian patients, this does not seem to be clinically very relevant, especially not in view of the overall Dutch national results. literatuur 1 Winckelmans W. Nederlanders zijn wachten beu. De Standaard, 14 mei p Baeten R. Patiëntenmobiliteit en grensoverschrijdende zorg. In: De gevolgen van de Europese eenmaking voor de organisatie en de verstrekking van de gezondheidszorgen in België. Studie in opdracht van het Federale Ministerie van Volksgezondheid. Observatoire social européen; p Indicaties voor IVF. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie(NVOG)-richtlijn nr 09. NVOG: Utrecht; p Hellebaut S, De Sutter P, Dozortsev D, Onghena A, Qian C, Dhont M. Does assisted hatching improve implantation rates after in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection in all patients? A prospective randomized study. J Assist Reprod Genet 1996;13: Hsieh YY, Huang CC, Cheng TC, Chang CC, Tsai HD, Lee MS. Laser-assisted hatching of embryos is better than the chemical method for enhancing the pregnancy rate in women with advanced age. Fertil Steril 2002;78: Planningsbesluit in-vitrofertilisatie. Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Besluit van 1 april Staatscourant 1998;95: CSZ/ZT Regeling van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport van november 2000, CSZ/ZT , houdende wijziging van het Planningsbesluit in-vitrofertilisatie. 8 Wet van 25 april 2002, houdende regels voor de bewaring, het beheer en de verstrekking van gegevens van donoren bij kunstmatige donorbevruchting (Wet donorgegevens kunstmatige bevruchting). Staatsblad van het Koninkrijk der Nederlanden 2002; De Sutter P, Dozortsev D, Verhoeff A, Coetsier T, Jansen CA, Van Os HC, et al. Transport intracytoplasmic sperm injection (ICSI): a cost-effective alternative. J Assist Reprod Genet 1996;13: Coetsier T, Verhoeff A, De Sutter P, Roest J, Dhont M. Transportin-vitro fertilization/intracellular sperm injection: a prospective randomized study. Hum Reprod 1997;12: Dhont M. Single-embryo transfer. Semin Reprod Med 2001;19: De Sutter P, Van der Elst J, Coetsier T, Dhont M. Single embryo transfer and multiple pregnancy rate reduction in IVF/ICSI: a 5 year appraisal. Reprod Biomed Online 2003;6: Anthony S, Buitendijk SE, Dorrepaal CA, Lindner K, Braat DD, Ouden AL den. Congenital malformations in 4224 children conceived after IVF. Hum Reprod 2002;17: Stolwijk AM, Wetzels AM, Braat DD. Cumulative probability of achieving an ongoing pregnancy after in-vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection according to a woman s age, subfertility diagnosis and primary or secondary subfertility. Hum Reprod 2000;15: Dubey AK, Wang HA, Duffy P, Penzias AS. The correlation between follicular measurements, oocyte morphology, and fertilization rates in an in vitro fertilization program. Fertil Steril 1995;64: Van der Straeten F, De Sutter P, Dhont M. Prevention of threatening ovarian hyperstimulation by coasting. Assist Reprod Rev 1998; 8: Kremer JAM, Beekhuizen W, Bots RSGM, Braat DDM, Dop PA van, Jansen CAM, et al. Resultaten van in-vitrofertilisatie in Nederland, Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146: Aanvaard op 2 juni Ned Tijdschr Geneeskd september;147(36)