Academie jaar

Transcriptie

1 Academie jaar Retrospectieve analyse van het meerlingenrisico na het invoeren van het restrictief terugplaatsingsbeleid voor IVF behandelingen in België en suggesties voor verbetering. Steffie HOORENS Promotor : Prof. Dr. P. De Sutter Co-promotor : Dr. T. Coetsier Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE 1

2 De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum Steffie Hoorens Prof. Dr. P. De Sutter 2

3 VOORWOORD Deze thesis verliep niet zonder hindernissen. Desondanks ben ik blij dit onderzoek gekregen te hebben omdat het een zeer leerrijke ervaring was. Ik heb dankzij deze thesis een beter zicht op de klinische praktijk als op de leefwereld van de patiënt doorheen een infertiliteitsbehandeling. Ik zou daarom graag mijn promotor Prof. Dr. P. De Sutter willen bedanken, voor het aanreiken van een dergelijk onderwerp en het verstrekken van de nodige informatie. Ik wil mijn promotor ook bedanken om mij de kans te geven om nog meer uit mezelf te willen halen. Speciale dank gaat ook uit naar mijn copromotor Dr. T. Coetsier, zonder wiens begeleiding en adviezen deze thesis niet tot stand zou gekomen zijn. Oprechte dank ook voor het vertrouwen en de nodige uitleg, tips en verwijzingen gedurende deze 2 jaar. Ik heb genoten van de kalmte, het geduld en de opgewektheid van mijn begeleider, waardoor elke samenkomst een aangenaam moment was. Vervolgens had ik graag Prof. Dr. G. Van Maele en Dr. I. Delbaere willen bedanken om mij wegwijs te maken in het statistische programma SPSS. In het bijzondere, zou ik Prof. Dr. G. Van Maele van harte willen bedanken voor zijn tijd en alle uitleg bij SPSS, alsook voor de nuttige tips en waarschuwingen voor valkuilen binnen dit programma. Verder had ik graag Mevr. Anneleen Van De Velde bedankt voor alle uitleg over de IVF en ICSI procedure en de taken van de laboranten hierin, alsook voor de informatie over het scoringssysteem van de embryokwaliteit. Ook Stefanie De Gheselle wil ik bedanken voor het nalezen van de eerste versie van mijn introductie. Mijn dank gaat ook uit naar Kelly Tilleman voor de moeite bij het opzoeken van patiënten dossiers aan de hand van gecodeerde gegevens en om de communicatie tussen de betrokken partijen vlot te laten verlopen. Tenslotte wil ik mijn vrienden en familie bedanken voor hun morele steun en luisterend oor in moeilijkere perioden. 3

4 INHOUDSTAFEL 1 ABSTRACT INTRODUCTIE Definitie IVF en ICSI IVF en ICSI procedure Onderdrukking van de hypofyse Stimulatiefase Pick-up en labo-fase Terugplaatsing Complicaties van een IVF/ICSI behandeling: gevolgen van meerlingenzwangerschap Medische gevolgen Socio-familiale gevolgen Financiële gevolgen Terugplaatsingsbeleid Evolutie naar terugplaatsingsadviezen Onenigheid tussen verschillende landen: argumenten pro en contra een restrictief terugplaatsingsbeleid Van adviezen naar een terugplaatsingsbeleid Het huidige terugplaatsingsbeleid Doel van dit onderzoek MATERIALS AND METHODS Literatuur Patiënten selectie en studie design Definities Database Inclusie - exclusie criteria Tabel Analyse RESULTATEN

5 4.1 Descriptieve statistiek Tabel Database Analytische statistiek Database Tabel DISCUSSIE CONCLUSIE REFERENTIES BIJLAGEN

6 1 ABSTRACT Inleiding In vitro-fertilisatie (IVF) en intra-cytoplasmatische sperma injectie (ICSI) zijn zeer hulpvolle reproductie technieken voor koppels die kampen met infertiliteitsproblemen. Vaak worden meerdere embryo s teruggeplaatst om de zwangerschapskans te verhogen. Sinds het gebruik van deze technieken, is het aantal meerlingenzwangerschappen echter sterk gestegen, met alle mogelijke complicaties van dien. Om dit te vermijden, werd in België sinds juli 2003 een restrictief terugplaatsingsbeleid van kracht. Sindsdien heeft elke vrouw jonger dan 43 jaar recht op 6 terugbetaalde IVF/ICSI pogingen, op voorwaarde dat de beperkingen op het aantal te transfereren embryo s gerespecteerd worden. Deze beperkingen zijn afhankelijk van de leeftijd van de patiënte, het aantal ondernomen pogingen en de embryokwaliteit. Het doel van deze studie was de impact van dit beleid op de zwangerschapskans en het meerlingenrisico te onderzoeken, alsook de knelpunten te vinden waar een optimalisatie van dit beleid mogelijk zou zijn. Methode In deze retrospectieve studie, werden de gegevens van het Universitair Ziekenhuis in Gent voor de periode juli 2003 tot juli 2008, geanalyseerd en vergeleken met de cijfers van 2000 tot Zodoende werden de evolutieve zwangerschapskans en het meerlingenrisico vóór en na ingang van het terugplaatsingsbeleid onderzocht. Verder werd een tabel aangemaakt die toelaat om aan de patiënte een zo individueel mogelijk beeld te geven van haar evolutieve zwangerschapskans en meerlingenrisico volgens het aantal en de kwaliteit van de teruggeplaatste embryo s. Resultaten In de studie periode, zijn er in totaal 4869 transfers uitgevoerd waarbij in totaal 6916 embryo s teruggeplaatst zijn bij vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 32,54 (±4,55) jaar. Er waren 1081 evolutieve zwangerschappen na 12 weken amenorroe, waarvan 91 meerlingenzwangerschappen. In de periode vóór de intrede van het terugplaatsingsbeleid, waren er 4011 transfers tussen 2000 en Deze leidden tot 893 evolutieve zwangerschappen waarvan 163 meerlingenzwangerschappen. Het beleid is er dus in geslaagd om het meerlingenrisico te doen dalen van 18,25% tot 8,42%, met behoud van een goede zwangerschapskans van 22,20% per terugplaatsing in plaats van 22,26%. 1

7 De knelpunten waar nog teveel meerlingenzwangerschappen zijn, situeren zich bij de transfers met 2 goede embryo s in de leeftijdscategorie onder de 36 jaar, ongeacht het aantal IVF/ICSI pogingen, evenals bij de patiënten tussen de 36 en 39 jaar die voor hun 1 e of 2 e poging in behandeling zijn. Indien in deze subgroepen slechts 1 embryo was getransfereerd, dan had de totale doorgaande zwangerschapskans 19,98% bedragen per terugplaatsing, waarvan 3,08% meerlingenzwangerschappen. Rekening houdende met het effect van een cryoprogramma had de doorgaande zwangerschapskans 21,63% per cyclus bedragen en het meerlingenrisico 2,85%. Indien enkel bij patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 3 of 4, en patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 of 2, slechts 1 goed embryo was teruggeplaatst geweest, dan had de evolutieve zwangerschapskans 20,19% bedragen per transfer en het meerlingenrisico 4,48%. Wanneer in deze 2 groepen het effect van een cryopgramma wordt meegerekend, dan had de evolutieve zwangerschapskans 21,53% per cyclus bedragen en het meerlingenrisico 4,20%. Op gezondheidseconomisch vlak, kost een IVF/ICSI behandeling met het huidig systeem per kind. Met een eset en een goed cryoprogramma bij patiënten onder de 36 jaar onafhankelijk van hun labo-rank, en patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 of 2, zou de totale kost, inclusief kosten voor de cryo-transfer, per kind bedragen. Wanneer deze aanpassing in het beleid enkel doorgaat voor patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 3 en 4, en voor patiënten tussen de 36 en 39 jaar met laborank 1of 2, zou de totale kost bedragen. Conclusie Het invoeren van een weloverwogen restrictief terugplaatsingsbeleid, leidde niet tot een daling van de evolutieve zwangerschapskans. Het beleid zorgde echter wel voor een drastische daling van het meerlingenrisico. Volgens de berekeningen van deze studie, is een verdere daling van het meerlingenrisico mogelijk, mits een verdere restrictie van het aantal terug te plaatsen embryo s, in de risicogroepen. Het electief terugplaatsen van één embryo in de risicogroepen, valt zeker te overwegen, ook uit gezondheidseconomisch standpunt. De kleine daling en zwangerschapskans die hierdoor vastgesteld wordt, wordt gecompenseerd door het uitvoeren van een cryoprogramma in deze groepen. In hoever de voordelen van een verdere reductie in meerlingenrisico, nog opwegen ten opzichte van een daling in de zwangerschapskans, vergt verder onderzoek en is wellicht ook deels een zaak van klinische beoordeling. 2

8 2 INTRODUCTIE In-vitrofertilisatie (IVF) werd in 1978 geïntroduceerd in de reproductieve geneeskunde. Sindsdien is dit een zeer hulpvolle methode gebleken voor koppels met fertiliteitproblemen. IVF is ondertussen de belangrijkste behandeling van onvruchtbaarheid. Volgens het rapport van 2005, van de European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), waren 3,48 % van de levend geborenen in België, het resultaat van een IVF behandeling (1). 2.1 Definitie IVF en ICSI Een IVF behandeling bestaat uit het afnemen van meerdere eicellen voor de eisprong en het bevruchten van de eicellen in een IVF laboratorium. De zaadcellen moeten hier op eigen kracht de eicellen bevruchten. Achteraf wordt een bepaald aantal embryo s teruggeplaatst in de baarmoeder. Het is algemeen geweten dat een vrouw met minder functionele eileiders, moeilijk of niet zwanger raakt. De IVF methode werd ontworpen om, onder andere, dergelijke problemen in de eileider te omzeilen. Het probleem van onvruchtbaarheid kan ook bij de spermakwaliteit van de man liggen. Om dit op te vangen, werd vanaf 1992 de intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) methode geïntroduceerd. Hierbij wordt de spermacel in het laboratorium rechtstreeks geïnjecteerd in de eicel. Zo kunnen problemen zoals verminderde motiliteit of capacitatie of afwezige acrosoom reactie omzeild worden. In tegenstelling tot een IVF procedure, wordt de bevruchting van de eicel hier dus gefaciliteerd. Afgezien van de bevruchting zelf is deze techniek identiek aan de IVF procedure. 2.2 IVF en ICSI procedure Een IVF/ICSI procedure verloopt in verschillende fasen : de hypofyse wordt onderdrukt, de ovaria worden gestimuleerd, de rijpe eicellen worden opgezogen en daarna behandeld in het laboratorium om uiteindelijk, na bevruchting met een zaadcel, teruggeplaatst te worden Onderdrukking van de hypofyse Gezien de behandeling tot doel heeft meerdere follikels tot rijping te brengen, wordt met behulp van gonadotrofine releasing hormone analogen (GnRH-agonisten), de fysiologische invloed van de hypofyse op de ovaria uitgeschakeld. Deze GnRH-analogen verhinderen de spontane fysiologische LHpiek waardoor een ovulatie zou ontstaan. Indien de onderdrukking gelijktijdig met de ovariële stimulatie plaatsvindt, worden gedurende 7 dagen subcutane injecties toegediend. Als de stimulatiefase na de 3

9 onderdrukkingsfase komt, wordt meestal gekozen voor een eenmalige injectie van een langdurig product of dagelijks een nasale spray (2) Stimulatiefase De stimulatiefase zelf gebeurt door toediening van follikel stimulerend hormoon (FSH) of humaan menopausaal gonadotrofine (hmg). Deze producten stimuleren de ovaria om meerdere eicellen te doen rijpen. Op echo wordt nadien het aantal en de grootte van de follikels bepaald. Aan de hand van de rijpheid van de follikels, wordt beslist om de ovulatie al dan niet in te leiden. De ovulatie wordt op gang gebracht door een inspuiting van humaan chorion gonadotrofine (hcg, Pregnyl ) (2) Pick-up en labo-fase De aspiratie of pick-up van de eicellen moet gebeuren juist voor de ovulatie van de rijpe follikels. Daarom wordt de pick-up gemiddeld 34 à 35 uur na de inspuiting van hcg gepland (2). De pick-up van eicellen is het aanprikken langs de vagina, onder echogeleide, van elke follikel met een fijne naald waarbij vervolgens het follikelvocht samen met de eicel opgezogen wordt. De dag van de pick-up worden de zaadcellen van de man voorbereid in het laboratorium. De zaadcellen met goede motiliteit worden nadien in een cultuurmedium gebracht, samen met de eicellen (2). Dit cultuurmedium wordt bewaard in condities, die vergelijkbaar zijn met deze van de eileider: zelfde temperatuur, vochtigheid en atmosfeer. Indien het gaat om een ICSI cyclus, wordt de beste zaadcel rechtstreeks geïnjecteerd in de eicel. De volgende dag kan reeds beoordeeld worden of de bevruchting van de eicellen gelukt is. De embryo s delen vervolgens door tot ze 2 of 3 dagen oud zijn. Pas in dit stadium wordt de kwaliteit van de embryo s, aan de hand van verschillende factoren, beoordeeld. Wanneer een bevruchte eicel begint te delen, ontstaan er meerdere cellen, blastomeren genoemd. Onder andere gelijkheid in grootte en de intactheid van de blastomeren, bepalen samen met de delingssnelheid, de morfologische kwaliteit van het embryo (2-3). De embryo s worden in het laboratorium microscopisch beoordeeld. Er wordt hierbij gelet op het aantal blastomeren, meerkernigheid, percentage fragmentatie, delingssnelheid en vorm en grootte van de cellen. Elk embryo krijgt zo een kwalitatieve score. In het laboratorium van het Universitair Ziekenhuis (UZ) te Gent, wordt de kwaliteit bepaald door meerdere factoren zoals de delingssnelheid, aantal en gelijkheid van blastomeren, fragmentatie, meerkernigheid, etc. De kwaliteitsscore zelf wordt in het UZ Gent voorlopig nog opgemaakt op basis van de fragmentatie. Fragmentatie staat voor de verbrokkeling van cellen die kan optreden bij celdeling. Hoe meer fragmentatie, hoe lager de score van het embryo en hoe kleiner de kans op innesteling (2). Een 4

10 embryo met 0% fragmentatie krijgt 5 punten. Een embryo dat een fragmentatie heeft tussen 1 en 10% krijgt 4 punten, tussen 11 en 25% krijgt 3 punten en tussen 25 en 50% krijgt 2 punten. Ten slotte krijgt een embryo met meer dan 50% fragmentatie, maar 1 punt (4). De embryo s kunnen ook, afhankelijk van de fragmentatie, opgesplitst worden in graden. Hierdoor is de indeling in excellent, intermediair en slecht embryo mogelijk. Graad I of I-II is een excellent embryo met 0 tot 10% fragmentatie. Een intermediair embryo is een graad II embryo met 11 tot 20% fragmentatie. Graad II-III en III is een slecht embryo met 21 tot 100% fragmentatie (4). Deze opsplitsing is echter herzien zodat vanaf maart 2007, een graad II embryo gedefinieerd werd als een embryo met 11 tot 25% fragmentatie en een slecht embryo als een embryo met meer dan 25% fragmentatie (4). Zodoende wordt na de bevruchting en vóór de terugplaatsing, aan de hand van deze factoren de kwaliteit van de embryo s bepaald Terugplaatsing De embryokwaliteit, de leeftijd van de patiënte en de rangorde van de IVF poging, zijn bepalend voor het aantal embryo s en welke embryo s teruggeplaatst worden. De terugplaatsing zelf gebeurt door middel van een katheter waarmee de uitgekozen embryo s opgezogen worden en nadien via de vagina, in de baarmoeder worden gebracht. Bij een elective single embryo transfer (eset) wordt het embryo met de beste kwaliteitscore gekozen voor terugplaatsing. Een elective double embryo transfer (edet) is analoog aan een eset maar hier worden de beste twee embryo s teruggeplaatst. Deze methodes contrasteren met de niet electieve methodes, waarbij geen keuze in embryokwaliteit mogelijk is omdat er slechts één of twee embryo s aanwezig waren en bijgevolg enkel die embryo s konden teruggeplaatst worden (respectievelijk SET en DET). Indien nodig kan men ook meer dan twee embryo s terugplaatsen al dan niet electief. Na de transfer delen de embryo s zich verder tot dag 4 of 5 na bevruchting, om zich uiteindelijk in te nestelen in het endometrium waar de celdelingen doorgaan (2, 5). De implantatie- en zwangerschapskans worden voornamelijk bepaald door het aantal en de kwaliteit van de teruggeplaatste embryo s, alsook door de leeftijd van de patiënte. 2.3 Complicaties van een IVF/ICSI behandeling: gevolgen van meerlingenzwangerschap Het succes van een IVF/ICSI behandeling wordt traditioneel gemeten aan het zwangerschapscijfer. Bij een IVF procedure worden vaak meerdere embryo s teruggeplaatst om deze kans te verhogen. Het terugplaatsen van meerdere embryo s, verhoogt echter eveneens de kans op een meerlingenzwangerschap. Meerlingenzwangerschap is de belangrijkste complicatie van een IVF/ICSI behandeling. Er wordt inderdaad een verhoogde morbiditeit en mortaliteit vastgesteld bij meerlingenzwangerschappen, voor 5

11 zowel moeder als kind. Deze complicaties zijn door verschillende studies beschreven. Meerlingenzwangerschappen hebben zowel medische, socio-familiale als financiële repercussies Medische gevolgen De verhoogde morbiditeit en mortaliteit zijn voornamelijk te wijten aan een verhoogde kans op premature geboorte, laag geboortegewicht en complicaties tijdens de zwangerschap zelf (6-8). Een meerlingenzwangerschap heeft een hogere kans op miskraam, anemie, zwangerschapsdiabetes, zwangerschapshypertensie, pre-eclamspie, abruptio placentae, premature arbeid, prematuriteit en abnormale verlossing (6, 9-10). Dit is zowel nadelig voor de vrouw als voor de foetus. Verder is ook de kans op intra-uteriene groeivertraging (IUGR) en intra-uteriene sterfte verhoogd bij meerlingzwangerschappen ten opzichte van eenlingzwangerschappen (10). Bloedingen tijdens de zwangerschap komt vaker voor bij tweelingzwangerschappen. Dit zou kunnen wijzen op een verlies van één van beide foetussen, de zogenaamde vanishing twin. De Sutter et al. (2006) vermoeden dat de iets ongunstigere uitkomsten van eenlingzwangerschappen na IVF ten opzichte van spontane eenlingzwangerschappen, zouden kunnen verklaard worden vanuit dit vanishing twin fenomeen. Het terugplaatsen van meerdere embryo s, met een vanishing twin vroeg in de zwangerschap, zou de reden kunnen zijn van een laag geboortegewicht bij de overlevende foetus (11). In de eerste weken van de zwangerschap is de kans op miskraam het hoogst. Zowel spontane zwangerschappen als zwangerschappen na IVF/ICSI, leiden in 15% tot 20% van de gevallen tot een miskraam (12). Montfoort et al. (2006) stellen dat de lagere kans op miskraam die gezien wordt bij DET ten opzichte van eset, te wijten is aan het fenomeen vanishing twins (12). Een vanishing twin binnen een DET groep, wordt niet herkend als een miskraam, aangezien deze zwangerschap verder evolueert als een eenlingzwangerschap. Deze mors in utero wordt hierdoor dus gemaskeerd en niet in rekening gebracht bij de berekening van het risico op een miskraam. De kans op prematuriteit en eventuele complicaties daaraan verbonden, is tot 10 keer hoger bij een meerlingzwangerschap (13). Meer dan 50% van de tweelingen en 90% van de drielingen zijn vroegtijdig geboren en hebben een laag geboortegewicht (7). Dit kan levenslange gevolgen hebben voor de gezondheid, zowel op fysisch als op mentaal vlak (5). Naar schatting zou 1 op de 13 tweelingzwangerschappen leiden tot een gehandicapt kind. De kans op een gehandicapt kind zou bij drielingen zelf oplopen tot 1 op 5 zwangerschappen (9). Er zijn meer congenitale misvormingen, meer cognitieve ontwikkelingsproblemen, meer hospitalisaties en meer operaties op kinderleeftijd bij meerlingzwangerschappen dan bij eenlingzwangerschappen (7). Bovendien hebben de meerlingen later, 6

12 een verhoogde kans op gedragsproblemen (8). Verder wordt vastgesteld dat cerebrale verlamming 3 tot 7 keer meer voorkomt bij tweelingen en 10 keer meer bij drielingen, dan bij eenlingen (14). Voor de bevalling van een meerling is de kans groter dat een keizersnede zal nodig zijn en dat er postpartum hemorrhagieën ontstaan (7). Dit geeft aanleiding tot langere hospitalisaties voor de patiënte. Ook de pasgeboren meerling moet vaker en langer geobserveerd worden op de neonatale intensieve zorgen afdeling (7). Ondanks deze intensieve zorgen, blijft de perinatale mortaliteit hoger bij meerlingenzwangerschappen. Deze is volgens Petterson et al. (1993) tot 4 keer hoger bij tweelingen en 6 tot 9 keer hoger bij drielingen (14). Anderzijds stelt Luke et al. (1992) dat de mortaliteit van een tweeling 6 keer zo hoog is dan bij een eenling en dat dit voor een drieling 10 tot 20 keer zo hoog is (9, 14). De verhoogde mortaliteit heeft voornamelijk te maken met het optreden van vroeggeboorte bij meerlingen met alle gevolgen van dien (9) Socio-familiale gevolgen Ouders van meerlingen hebben, door dagdagelijkse problemen, meer emotionele stress die niet zelden psychiatrische hulp behoeft (9, 15). Uit studies blijkt dat de moeders sneller fysisch uitgeput zijn en dat hun band met hun meerlingen zwakker is, uit angst jaloezie op te wekken tussen de kinderen (15-17). Bovendien hebben ouders van meerlingen meer gezondheid- en economische stress (8). Ze hebben vaker relationele en financiële problemen, een gevoel sociaal geïsoleerd te zijn en ze lijden vaak onder surmenage (7, 15-17) Financiële gevolgen Door de hogere kans op complicaties, zijn de kosten voor het monitoren van een meerlingenzwangerschap groter (15). De kosten voor prenatale zorgen en neonatale intensieve zorgen, zijn eveneens veel hoger dan voor eenlingzwangerschappen (9). Deze bedragen volgens Gerris et al. 451 (±957) voor een eenling, ten opzichte van (±8154) voor een tweeling (18). De vrouw zal na de bevalling van een meerling, langer gehospitaliseerd zijn en de pasgeboren worden frequenter en langer op neonatale intensieve zorgen gehouden (7). Naast de kostelijke behandeling, draagt ook de verdere followup mee tot de financiële impact veroorzaakt door een meerlingzwangerschap. Een koppel moet rekening houden met al deze aspecten. Indien ze het risico op een meerlingzwangerschap accepteren, moeten ze ook inzien en aanvaarden dat de eventuele complicaties en 7

13 ermee gepaard gaande kosten, ook groter kunnen zijn. Daarom is het belangrijk dat het koppel adequate informatie krijgt over de voor- en nadelen van een IVF/ICSI behandeling. Ondanks het feit dat meerdere studies verschillende cijfers naar voor schuiven, zijn ze het over een punt eens: een meerlingzwangerschap leidt tot meer complicaties (zowel voor moeder als kind) met meer socio-familiale en financiële gevolgen. Deze complicaties dienen geminimaliseerd te worden. 2.4 Terugplaatsingsbeleid Evolutie naar terugplaatsingsadviezen Het optreden van meerlingzwangerschappen is voornamelijk afhankelijk van het aantal embryo s dat teruggeplaatst wordt en hun kwaliteit (19). Het is algemeen geweten dat een vrouw minder vruchtbaar is naarmate ze ouder wordt. De kwaliteit van de eicellen en dus van de embryo s, daalt met de leeftijd. Ook de implantatiekans daalt met de leeftijd. Sommige IVF centra proberen dit te compenseren door meer embryo s terug te plaatsen, zodat de zwangerschapskans zou stijgen. Dit heeft echter als gevolg dat ook het meerlingenrisico stijgt. De leeftijd van de patiënte en de kwaliteit van de embryo s moeten dus overwogen worden, alvorens te beslissen over het aantal terug te plaatsen embryo s. Doorheen de jaren zijn de medische, sociale en economische risico s verbonden aan meerlingenzwangerschappen, steeds meer beschreven in de literatuur. Hierdoor is men kritischer geworden in verband met het terugplaatsen van meerdere embryo s. Meeste centra verkiezen nu een maximaal aantal gezonde kinderen, ten opzichte van een maximaal aantal zwangerschappen. Geleidelijk aan worden in Europese centra sedert de jaren negentig, twee in plaats van drie embryo s teruggeplaatst: dubbel embryo transfer (DET). Dit heeft een positieve invloed op het hoge aantal drielinggeboortes maar het aantal tweelingzwangerschappen blijft praktisch onveranderd (20-21). Een mogelijke oplossing is het terugplaatsen van slechts één embryo: single embryo transfer of SET. De laatste jaren neemt het belang van het concept elective single embryo transfer of eset toe. Bij eset wordt het beste embryo teruggeplaatst om het koppel de hoogste kans te geven op een succesvolle zwangerschap. Zeker bij vrouwen met een hoog risico op tweelingzwangerschap is eset aan te raden. Meestal betreft het vrouwen onder de jaar met minstens twee beschikbare embryo s van goede kwaliteit (12). Door een eset beleid in te voeren, zijn vele centra erin geslaagd om het meerlingrisico onder de 10% te houden (22). Uit studies blijkt dat de centra die eset toepassen, een vergelijkbare zwangerschapskans behouden ten opzichte van edet, terwijl het meerlingenrisico duidelijk lager was bij een eset (10% of lager) dan bij een edet (20-35%) 8

14 (12). Met eset slaagt men er dus in het meerlingenrisico drastisch te doen dalen en een aanvaardbare kans op zwangerschap te behouden. De kleine daling in zwangerschapskans die vastgesteld wordt bij een eset moet gerelativeerd worden. De embryo s die teruggeplaatst worden bij een edet maar niet bij een eset, worden ingevroren en kunnen op een later tijdstip alsnog voor een zwangerschap zorgen. De kans op een zwangerschap na transfer van een cryo-embryo ligt rond de 13% (23). Deze kans zou moeten meegerekend worden indien de uitkomst van een eset wordt vergelijken met die van een edet. Een goed cryoprogramma compenseert aldus gedeeltelijk de kleine daling in zwangerschapskans bij een de transfer van 1 embryo ten opzichte van de transfer van 2 embryo s Onenigheid tussen verschillende landen: argumenten pro en contra een restrictief terugplaatsingsbeleid Het is moeilijk om eenzelfde beleid in te voeren of tot een consensus te komen in verschillende landen en centra, waar soms verschillende opvattingen gelden. Sommige landen, zoals Groot-Brittannië, transfereren twee embryo s omdat ze hun zwangerschapscijfers, zoals elk fertiliteitcentrum, graag hoog houden. Meerlingenzwangerschap wordt er aanzien als een positieve uitkomst en dus niet als een complicatie die moet vermeden worden (15). Bovendien ligt de focus vaak eerder op het verkrijgen van een positieve zwangerschapstest dan op eventuele verafgelegen obstetrische, peri- en neonatale problemen. In de VSA zijn er geen restrictieve maatregelen en worden meestal 3 tot 5 embryo s teruggeplaatst (15). Dit komt omdat de sociale zekerheid in de VSA minder uitgebreid is dan in België. De kosten voor de behandeling worden niet genoeg gedekt door de ziekteverzekering, waardoor deze hoog oplopen voor de patiënten. Daarom wordt gestreefd naar een maximale zwangerschapskans door meer embryo s terug te plaatsen en zo de nood aan een tweede behandeling te vermijden. Indien de behandeling leidt tot een meerlingenzwangerschap, kunnen de complicaties hiervan omzeild worden door een foetale reductie (15). Dit brengt echter een levensbedreigend risico teweeg voor de overblijvende foetus. Ook de ouders ervaren hier heel wat ethische en psychologische problemen van. Ze blijven namelijk vaak met een langdurig schuldgevoel achter, omdat ze dit als een abortus ervaren. In Europa is men om deze redenen tegenstander van foetale reductie en wordt dit liever vermeden door van in het begin af aan, minder embryo s terug te plaatsen. Volgens de aanbevelingen van de European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE), zou eset daarom voorrang moeten krijgen (10). Voorstanders van eset, zoals Frankrijk en België, opteren liever voor een restrictief terugplaatsingsbeleid waarbij de mogelijke complicaties vermeden worden door minder embryo s terug te 9

15 plaatsen (10). Met dit restrictief terugplaatsingsbeleid zijn in België de drielingzwangerschappen bijna verdwenen. Ook Duitsland en Zwitserland hebben een restrictief beleid. Zij laten echter transfers toe van drie embryo s (24). Zweden heeft een terugplaatsingsbeleid waarin twee embryo s getransfereerd worden (25). Finland daarentegen heeft een eset beleid (22). Ook Nederland is hier voorstander van (24). Tegenstanders van SET gebruiken onder andere het hoge prijskaartje van de procedure en dus de nood aan een zo hoog mogelijk slaagpercentage, als argument. Uit gezondheidseconomische studies blijkt dat de kostprijs per kind, voor een SET dezelfde zijn als deze voor een transfer van twee embryo s, omdat dezelfde IVF procedures nodig zijn in beide gevallen (18, 26). De studie van Gerris et al (2004) heeft aangetoond, dat de totale kosten (kosten voor IVF/ICSI cyclus en kosten voor moeder en kind(eren)) hoger zijn voor een DET dan voor een SET: (±10.004) versus (± 3.239). Deze hogere kost werd volledig veroorzaakt door de grotere neonatale uitgaven bij meerlingen (18). In vergelijking met een dubbel embryo transfer (DET), zijn er bij een SET vaak meerdere cycli nodig om eenzelfde aantal kinderen te bekomen. Lukassen et al (2004) hebben aangetoond dat 2 SET cycli ten opzichte van 1 DET cyclus, tot een vergelijkbare cumulatieve zwangerschapskans (41% versus 36%) en een lager meerlingenrisico (0% versus 37%) leidden (27). De kosten van de behandeling en medische zorgen tot 6 weken na geboorte, waren ook vergelijkbaar ( versus ). Dit komt voornamelijk door de grotere kosten die gepaard gaan met een tweelingenzwangerschap ten opzichte van een eenlingzwangerschap ( versus ) (27). Dezelfde studie toonde ook aan dat, indien de levenslange kosten van een ernstige handicap meegerekend worden, tot per levend geborenen kan bespaard worden door voor een SET eerder dan voor een DET te kiezen (27). Volgens deze gezondheidseconomische studies, worden de kosten van een extra SET cyclus dus meer dan gecompenseerd door de extra kosten dat een meerlingenzwangerschap met zich mee brengt. Ombelet et al (2005) stellen dat met een halvering in het aantal meerlingenzwangerschappen, de uitgespaarde kosten van prematuren (en alle gevolgen hieraan verbonden), goed zijn voor een tal IVF/ICSI cycli terug te betalen (28). De keuze voor een SET eerder dan een DET, is dus financieel voordeliger voor zowel de patiënt als de overheid. Een ander tegenargument is dat SET de kans op zwangerschap zou verlagen in vergelijking met DET. Dit zou het geval zijn indien de beslissing of de patiënte een (e)set of een DET krijgt, willekeurig zou verlopen, onafhankelijk van de leeftijd van de patiënte en de kwaliteit van het embryo. Een RCT studie (RCT=randomised controlled trial), die de patiënten gerandomiseerd heeft tussen een eset-groep en een DET-groep, bevestigt dat de zwangerschapskans lager was in de RCT-eSET ten opzichte van de RCT-DET groep (21,4% versus 40,3%) (12). Het meerlingenrisico was aanzienlijk lager in de RCT-eSET 10

16 groep vergeleken met de RCT-DET groep (0% versus 21%). Dezelfde studie heeft ook de resultaten onderzocht indien deze onderverdeling niet willekeurig verliep. In een geselecteerde patiëntengroep, werd slechts één embryo teruggeplaatst als het van goede kwaliteit was (SP-eSET). In de andere geselecteerde groep werden er 2 embryo s teruggeplaatst (SP-DET). De zwangerschapskans was vergelijkbaar tussen beide groepen (33,0% versus 30,3%) terwijl het meerlingenrisico gedaald was tot 12,9% (12). Andere studies komen aan de hand van eigen cijfers, tot dezelfde vaststelling dat de zwangerschapskans vergelijkbaar is tussen een eset en een DET groep terwijl het tweelingrisico aanzienlijk gedaald is. Volgens Gerris et al. (2004) is de zwangerschapskans bij de eset groep met goede prognose, 40,3% ten opzichte van 40,4% bij de overige patiënten die DET ondergingen (18). Tiitinen et al. (2003) stelt dat de kans op zwangerschap in de eset groep 34% bedraagt en in de DET groep 37% (29). Meerdere studies komen dus tot vergelijkbare conclusies dat een beredeneerd gebruik van eset bij geselecteerde patiënten met een goede prognose, het meerlingrisico opmerkelijk doet dalen terwijl de zwangerschapskans behouden blijft (12, 18, 21, 29-31). Hierdoor wordt het argument dat SET de kans op zwangerschap zou verlagen in een betere context geplaatst. Een aantal studies hebben bovendien bewezen dat het verschil in zwangerschapskans tussen SET en DET kan voorkomen worden door een extra SET cyclus in te voeren (12, 27). Het is opmerkelijk dat meerdere studies, in verschillende landen, gebaseerd zijn op dezelfde soort data en dat de auteurs toch tot uiteenlopende conclusies komen. Deze conclusies zijn pro of contra een beperking van het aantal terug te plaatsen embryo s. Coetsier en Dhont bevestigen dat het niet zozeer de patiënten zijn die moeten overtuigd worden, maar dat het voornamelijk de clinici en de centra zijn die moeten overtuigd worden van het invoeren van een restrictief beleid (15). Deze zijn namelijk moeilijk te overhalen dat het risico op een lagere zwangerschapskans niet opweegt ten opzichte van de voordelen van een verlaagd meerlingenrisico Van adviezen naar een terugplaatsingsbeleid De kans op zwangerschap moet zo hoog mogelijk gehouden worden. Deze kans wordt vooral bepaald door de leeftijd van de patiënte, de oorzaak van infertiliteit, de dikte van het endometrium, het aantal embryo s en hun kwaliteit (19, 32). De kans op meerlingenzwangerschap daarentegen, die zo laag mogelijk moet blijven, wordt voornamelijk bepaald door het aantal en kwaliteit van de teruggeplaatste embryo s (12). Factoren zoals leeftijd, dikte van endometrium, infertiliteit, kunnen niet direct beïnvloed worden. Wat wel mogelijk is, is het aantal teruggeplaatste embryo s bepalen. Het meerlingrisico kan beïnvloed worden door een kleiner aantal (goede) embryo s terug te plaatsen. Het effect hiervan op de 11

17 zwangerschapskans kan onderzocht worden. De embryokwaliteit laat, naast andere factoren zoals leeftijd, aantal pogingen, aantal embryo s, effectief toe om de uitkomst van een IVF behandeling te vermoeden. De klievingstatus van het embryo op dag 3 blijkt een goede indicator te zijn voor de kans op implantatie en zwangerschap (19, 33). Aan de hand van een aantal studies, kan bepaald worden wat per leeftijdscategorie het ideale aantal terug te plaatsen embryo s zou zijn, rekening houdend met de kwaliteit van deze embryo s. Zodoende konden richtlijnen opgesteld worden. Richtlijnen zijn en blijven echter een aanbeveling. Indien deze richtlijnen verplicht worden door een wetgeving, zullen ze ook strikt en systematisch moeten toegepast worden. Daarenboven blijkt de keuze van patiënten om al dan niet eset te ondergaan af te hangen van het bestaan van een terugbetalingssysteem (34). Indien de patiënten zelf instaan voor de kosten van een IVF poging, zullen ze hun kansen willen maximaliseren door meerdere embryo s te laten transfereren en zo de kosten voor een eventuele tweede poging om zwanger te worden, proberen te vermijden. Indien wetmatig kan gesteld worden dat patiënten enkel terugbetaald worden als ze de richtlijn toepassen, zullen de patiënten verplicht zijn die te volgen en zullen ze sneller de transfer van 1 embryo aanvaarden gezien de kosten van een eventuele tweede poging, terugbetaald worden. Bovendien zal door de financiële tegemoetkoming, een IVF/ICSI poging ook sneller (kunnen) ondernomen worden, met als gevolg een toenemende vraag naar behandeling. Met een dergelijk terugbetalingssysteem kan het terugplaatsen van een te hoog aantal embryo s vermeden worden en daalt het aantal meerlingen met de daaraan verbonden risico s. Indien gekozen wordt voor een terugbetalingssysteem dan moet er, zoals gezondheidseconomische studies aangeven, efficiënt worden omgegaan met het beperkte budget. Dit kan enkel door selectieve keuzes te maken betreffende wie een IVF behandeling terugbetaald krijgt, welke embryo s en hoeveel embryo s worden teruggeplaatst Het huidige terugplaatsingsbeleid In België werd op 4 juni 2003 een wet goedgekeurd die een dergelijk terugplaatsingsbeleid mogelijk maakt. Vanaf 1 juli 2003 worden tot zes IVF pogingen terugbetaald indien men een restrictief beleid respecteert zoals weergegeven in tabel 1. 12

18 Tabel 1: het restrictief terugplaatsingsbeleid volgens de wet van 4 juni Maximum aantal terug te plaatsen embryo s 1e poging 2e poging 3e tot 6e poging < 36 jaar 1 1 (2 indien geen excellente embryo s beschikbaar) 2 36 jaar - 39 jaar > 39 jaar - < 43 jaar geen grenzen geen grenzen geen grenzen Vrouwen die 35 jaar zijn of jonger, krijgen voor hun eerste poging een SET. Voor hun tweede poging krijgen ze een eset als er een of meerdere top embryo s beschikbaar zijn, zo niet mag een DET verricht worden. Voor hun derde tot zesde poging, mogen maximum twee embryo s getransfereerd worden. Bij vrouwen van 36 tot en met 39 jaar, mogen voor de twee eerste pogingen maximum twee embryo s getransfereerd worden. Voor hun derde tot zesde poging, mogen maximum drie embryo s teruggeplaatst worden. Vrouwen die ouder zijn dan 39 jaar kunnen tot en met hun 42e nog genieten van het terugbetalingssysteem. Hier wordt echter geen maximum opgelegd voor het aantal te transfereren embryo s. Zodoende wordt per leeftijd van de moeder, aantal pogingen en de kwaliteit van de embryo s een maximaal aantal terug te plaatsen embryo s opgelegd. Dit beleid tracht het meerlingenrisico zo laag mogelijk te houden zonder dat de zwangerschapskans in gedrang komt. Een studie van het Middelheim ziekenhuis in Antwerpen, onderzocht de uitkomst van patiënten die tussen 1 juli 2003 en 30 juni 2004 een IVF/ICSI behandeling onderging. Het meerlingenrisico van 24,4% in 2002, werd herleid tot 8,5% met behoud van een zwangerschapskans van 42,2% en evolutieve zwangerschapskans van 29,7% (35). Een vergelijkende studie van IVF behandelingen in Leuven (2002 versus 2004), toont aan dat door het invoeren van dit beleid, het meerlingrisico inderdaad sterk gedaald is terwijl de zwangerschapskans relatief stabiel gebleven is. De kans op innesteling van het embryo bleef stabiel op 26%. De klinische zwangerschapskans is gedaald van 37,5% tot 32,5%, wat niet significant was. Het meerlingenrisico per zwangerschap daarentegen, is drastisch gedaald tot 8% in plaats van 25,9% (36). 2.5 Doel van dit onderzoek Het doel van deze studie is de resultaten van de IVF behandelingen van medio 2003 tot medio 2008 te analyseren, om de impact van het terugbetalingsbeleid op de zwangerschapskans en meerlingenrisico te evalueren, specifiek voor het UZ Gent. De resultaten van deze studie werden onderling vergeleken voor verschillende subgroepen en vergeleken met de resultaten van het UZ Gent vóór de introductie van het beleid. Verder werd een tabel opgemaakt, die individueel schetst wat een koppel van de behandeling mag 13

19 verwachten. Dit laat het UZ Gent toe om voor elke patiënte de kans op zwangerschap of meerlingenzwangerschap te voorspellen en te bepalen wat voor haar de optimale begeleiding is. Ten slotte worden eventuele verfijningen van dit beleid geformuleerd. 3 MATERIALS AND METHODS 3.1 Literatuur De literatuur (voornamelijk clinical trials, randomised clinical trials en reviews ) werd opgezocht in centrale databanken zoals Pubmed, Pubmed Central, ISI Web of Science... Verder werd gebruik gemaakt van tijdschriften van de biomedische bibliotheek van het UZ Gent en van jaarverslagen van het UZ Gent en het AZ Sint-Lucas in Gent. Meer informatie over de IVF procedure en embryokwaliteit, werd verkregen via een interview met het IVF labo van het UZ Gent en door informatiebrochures van het UZ Gent en het gynaecologisch centrum in Gent. Bij het opzoeken van artikelen werd gebruik gemaakt van sleutelwoorden zoals: IVF, ICSI, embryo quality, pregnancy outcome, number of embryo s to transfer, embryo transfer, (e)set, (e)det, pregnancy rate, multiple pregnancies, reducing multiple pregnancies... Deze kernwoorden werden onderling gecombineerd om de gewenste artikelen te vinden. De artikelen werden voornamelijk geselecteerd op basis van titel, abstract, jaar van publicatie, studie design, gerandomiseerd of niet, peer review, aantal citaten, inhoud van het artikel zelf, conclusies Patiënten selectie en studie design Om het effect van het terugplaatsingsbeleid te onderzoeken, werden de IVF/ICSI gegevens over de laatste 5 jaar (juli juli 2008) geanalyseerd. In deze retrospectieve studie, is de data gebaseerd op de patiëntengegevens van het Universitair Ziekenhuis van Gent en het Gynaecologisch Centrum van Gent. Patiënten van het UZ Gent werden voor de volledige cyclus behandeld in het UZ. Patiënten van het Gynaecologisch Centrum werden enkel voor de embryotransfer behandeld in het UZ Gent, de stimulatiefase en de follow-up gebeurde in het gynaecologisch centrum. Voor alle patiënten die een IVF/ICSI behandeling gestart zijn tussen 1 juli 2003 en 20 juli 2008, werd aan de hand van hun elektronisch dossier, een database opgemaakt. Hierin werden alle gegevens met betrekking tot de procedure en follow-up van de behandeling verzameld. Op basis van deze database werd een samenvattende tabel opgemaakt. 14

20 De persoonlijke gegevens van de patiënten werden gecodeerd zodat hun privacy gerespecteerd werd en de studie volledig anoniem kon verlopen. Deze studie werd goedgekeurd door het Ethisch Comité van het UZ Gent. 3.3 Definities Van de database, waarop de analyse voor deze studie gebaseerd is, zijn een aantal begrippen belangrijk. De labo-rank van een patiënte is de rangorde van de IVF/ICSI poging. De zwangerschapsrank geeft weer voor het hoeveelste kind dat de poging ondernomen wordt. Een zwangerschap wordt vastgesteld aan de hand van een HCG test op serum of urine, vanaf respectievelijk 9 of 13 dagen na conceptie. Bij een biochemische zwangerschap stijgt de HCG concentratie om nadien terug te dalen. Er wordt geen vruchtzak gevonden op echografie. Een klinische zwangerschap wordt gediagnosticeerd indien door middel van transvaginale echografie, een vruchtzak gevonden wordt in de uterus. Hierbij blijft de HCG concentratie stijgen. Indien bij echografie een vruchtzak wordt gevonden elders dan in de uterus, is dit een ectopische implantatie en wordt dit beschouwd als een extra-uteriene zwangerschap. Een klinische zwangerschap loopt soms mis en eindigt in een miskraam. Indien de patiënte na 12 weken nog steeds zwanger is, wordt dit aanzien als een doorgaande zwangerschap. Bij de opmaak van de tabel, werd een zwangerschap gedefinieerd als doorgaande zwangerschap. De zwangerschapskans werd dus berekend aan de hand van de status op week 12 na conceptie. Indien meer dan één vruchtzak aanwezig is op echografie, is er sprake van een meerlingzwangerschap. Bij het berekenen van het meerlingenrisico in de tabel, werd een meelingenzwangerschap gedefinieerd als een doorgaande zwangerschap waar echografisch, meer dan één vruchtzak gedetecteerd werd. De embryokwaliteit werd bepaald aan de hand van het fragmentatie percentage. De totale implantatie ratio wordt gedefinieerd als het aantal geïmplanteerde embryo s per getransfereerd embryo. De doorgaande embryo implantatie ratio is het aantal echografisch gedetecteerde intra-uteriene vruchtzakken met hartactiviteit na 12 weken zwangerschap, per getransfereerd embryo. Het geboortecijfer werd gedefinieerd als het aantal bevallingen over het totaal aantal uitgevoerde transfers. De zwangerschapskans werd gedefinieerd als het aantal doorgaande zwangerschappen over het totaal aantal uitgevoerde transfers. Het meerlingenrisico werd omschreven als het aantal doorgaande zwangerschappen met meerdere vruchtzakken op echografie, over het totaal aantal doorgaande zwangerschappen. 15

21 3.4 Database De patiëntengegevens werden samengebracht in een Excel database voor analyse. Een aantal belangrijke variabelen zijn : labo-rank, aantal eicellen na pick-up, aantal en kwaliteit van de embryo s na bevruchting, IVF of ICSI procedure, aantal en kwaliteit van de embryo s gebruikt voor transfer, vers(e) of bevroren (cryo-) embryo( s), datum van pick-up en transfer, uitkomst van de hcg test, aantal doorgaande zwangerschappen, aantal intra-uteriene vruchtzakken, hartactiviteit en zwangerschap uitkomst (aantal geboorten, miskramen...). Verder zijn er ook een aantal variabelen die elke embryo en elke transfer specifiek beschrijven zoals: aantal blastomeren, meerkernigheid en fragmentatie van het embryo, complicaties bij de transfer... Bij elke zwangerschap werd genoteerd of het al dan niet om een meerlingenzwangerschap ging en of er al dan niet complicaties waren tijdens de zwangerschap. Tenslotte werden een aantal variabelen berekend en toegevoegd aan de database. Door het verschil te maken tussen de datum van de pick-up en de geboortedatum, werd de leeftijd van de patiënte berekend. Verder werd aan de hand van de datum van de terugplaatsing en pick-up, de leeftijd van het embryo berekend op moment van de transfer (dag 2 of dag 3 transfers). De database was zo opgemaakt dat één rij overeenstemde met één embryo. Het aantal teruggeplaatste embryo s per cyclus bepaalde hierdoor het aantal rijen dat beschreven werd voor die cyclus. Door de som te maken van alle rijen met hetzelfde cyclus nummer, kon het aantal teruggeplaatste embryo s berekend worden. Later is deze opmaak veranderd. Deze vorm van database belemmerde namelijk de opmaak van de tabel en de analyse van de gegevens. In de nieuwe database kwam één rij overeen met één cyclus, waardoor per transfer, de gegevens geanalyseerd en geclassificeerd konden worden in de tabel. 3.5 Inclusie - exclusie criteria De studieperiode loopt van 1 juli 2003 tot 20 juli Bijgevolg werden 309 cycli, uitgevoerd voor 1 juli 2003, verwijderd. In deze studie werd enkel rekening gehouden met verse embryo transfers op dag 2 en 3. Om de impact van het beleid te onderzoeken, werden alleen de cycli, die de voorwaarden van het terugplaatsingsbeleid respecteren, opgenomen in deze studie. De patiënte moest jonger zijn dan 43 jaar en mocht niet meer dan 6 IVF/ICSI pogingen ondergaan hebben (63 cycli geëxcludeerd). Alle transfers waarbij de andere elementen van het terugplaatsingsbeleid niet gerespecteerd werden, met andere woorden 420 cycli, werden niet aanvaard tot het onderzoek. De patiënte moest in België verzekerd zijn. Buitenlandse patiënten, waarvan het aantal pogingen niet op betrouwbare wijze kan achterhaald worden, werden aldus geëxcludeerd. Hierdoor werden 2687 cycli verwijderd uit de database. 16

22 Eiceldonatiecycli, pre-implantatie genetische diagnostiek en cycli met sequentiële transfer werden eveneens niet opgenomen in deze studie. Na de data cleaning, bevatte de database een totaal van 4869 cycli voor 2523 patiënten. Sommige patiënten zijn dus voor meerdere cycli in behandeling geweest in het UZ Gent tussen juli 2003 en juli In die periode werden in totaal 6916 embryo s getransfereerd. 3.6 Tabel De samenvattende tabellen met de zwangerschapskans en het meerlingrisico werd met Excel samengesteld. In een eerste tabel werden alle patiënten jonger dan 36 jaar opgenomen. Een tweede tabel bevatte alle patiënten vanaf 36 jaar tot en met 39 jaar. Een derde tabel omvatte alle patiënten ouder dan 39 jaar en jonger dan 43 jaar. Voor elke tabel werd een tweede grote indeling gemaakt op basis van de laborank. Zo werden 3 subgroepen gemaakt per leeftijdscategorie: poging 1 en 2, poging 3 en 4, en poging 5 en 6. Deze drie subcategorieën werden uiteindelijk nog eens opgesplitst in functie van het aantal teruggeplaatste embryo s en hun kwaliteit. Aldus werd voor elke subgroep de zwangerschapskans en het meerlingenrisico weergegeven. De clinici kunnen deze tabellen gebruiken als hulpmiddel om de zwangerschapskans en meerlingenrisico van de patiënte in te schatten, rekening houdende met haar leeftijd, het aantal vroegere pogingen, het aantal teruggeplaatste embryo s en hun kwaliteit. Deze opdeling in subgroepen, laat toe de resultaten van de IVF/ICSI behandelingen, onderling te vergelijken. 3.7 Analyse Voor de analyse van de database werd gebruik gemaakt van het statistisch programma SPSS. Aangezien de Fisher s exact test altijd geldig is en betrouwbaardere p-waarden weergeeft dan de Chikwadraat test, werd bij de analyse van de database voorkeur gegeven aan de Fisher exact p-waarden tenzij anders vermeld. Bij de analyse van de tabel werd gebruik gemaakt van een software programma Epi Info waarmee de Chi-kwadraat testen werden uitgevoerd. Bij de weergave van deze resultaten werd standaard de Chi-kwadraat p-waarde gebruikt tenzij anders vermeld. Het statistisch significantie niveau werd gesteld op α=0,05. De resultaten van de statistische testen zijn weergegeven met de p-waarde en de odds ratio (OR). De invloed van leeftijd, aantal pogingen, dag 2 of dag 3 transfer, aantal teruggeplaatste embryo s en embryokwaliteit, op de zwangerschapskans en het meerlingenrisico werd onderzocht. Er werd getoetst of er statistisch significante verschillen aanwezig waren tussen verschillende subgroepen. Uit de tabellen werden grotere groepen (n>20) vergeleken met 17

23 elkaar voor wat betreft zwangerschapskans en meerlingenrisico. Niet alle subgroepen konden geanalyseerd worden gezien sommige te klein waren om betrouwbare conclusies uit te trekken. 4 RESULTATEN 4.1 Descriptieve statistiek Tabel Zoals bijlage 1,2 en 3 aantonen, verschilt de uitkomst van een IVF/ICSI behandeling qua zwangerschapskans en meerlingenrisico, niet zozeer tussen transfers met excellente of intermediaire embryo s maar eerder tussen excellente en intermediaire embryo s enerzijds en slechte embryo s anderzijds. Zoals bijlage 4 weergeeft, waren de verschillen in evolutieve zwangerschapskans en meerlingenrisico, tussen de excellente en intermediaire embryo transfers, in overgrote meerderheid inderdaad niet significant. Hierdoor konden de excellente en intermediaire embryo s als één groep goede embryo s beschouwd worden. In nieuwe tabellen (tabel 2, 3 en 4) werden deze groep van goede embryo s vergeleken met de slechte embryo s voor wat betreft doorgaande zwangerschapskans en meerlingenrisico. Deze tabellen bevatten in totaal 4869 cycli. Tabel 4 geeft ook de som weer van de subtotalen van elke leeftijdscategorie. Tabel 2: leeftijd 35 jaar (<36j) Poging 1 & 2 Poging 3 & 4 Poging 5 & 6 ET Zw / ET % 2ling / Zw % Zw / ET % 2ling / Zw % Zw / ET % 2ling / Zw % 1 goed 648 / ,99 7 / 648 1,08 13 / 95 13,68 1 / 13 7,69 1 / 11 9,09 0 / 1 0,00 1 slecht 3 / 29 10,34 0 / 3 0,00 0 / 7 0,00 0 / 0-0 / 0-0 / 0 - Totaal 1 ET 651 / ,83 7 / 651 1,08 13 / ,75 1 / 13 7,69 1 / 11 9,09 0 / 1 0,00 2 goede 18 / 60 30,00 6 / 18 33, / ,65 39 / ,35 22 / ,25 8 / 22 36,36 1goed+1slecht 4 / 12 33,33 0 / 4 0,00 8 / 43 18,60 0 / 8 0,00 1 / 7 14,29 0 / 1 0,00 2 slechte 1 / 8 12,50 0 / 1 0,00 1 / 10 10,00 0 / 1 0,00 0 / 5 0,00 0 / 0 - Totaal 2 ET 23 / 80 28,75 6 / 23 26, / ,19 40 / ,73 23 / ,92 8 / 23 34,78 Totaal < 36j 674 / ,94 13 / 674 1, / ,95 41 / ,69 24 / ,70 8 / 24 33,33 18

24 Tabel 3: leeftijd > 35 en 39 jaar (36-39j) Poging 1 & 2 Poging 3 & 4 Poging 5 & 6 ET Zw / ET % 2ling / Zw % Zw / ET % 2ling / Zw % Zw / ET % 2ling / Zw % 1 goed 29 / ,18 1 / 29 3,45 2 / 21 9,52 0 / 2 0,00 4 / 6 66,67 0 / 4 0,00 1 slecht 0 / 9 0,00 0 / 0-0 / 1 0,00 0 / 0-0 / 0-0 / 0 - Totaal 1 ET 29 / ,50 1 / 29 3,45 2 / 22 9,09 0 / 2 0,00 4 / 6 66,67 0 / 4 0,00 2 goede 73 / ,83 17 / 73 23,29 24 / 95 25,26 4 / 24 16,67 3 / 22 13,64 0 / 3 0,00 1goed+1slecht 3 / 19 15,79 0 / 3 0,00 1 / 9 11,11 0 / 1 0,00 0 / 3 0,00 0 / 0-2 slechte 1 / 6 16,67 0 / 1 0,00 0 / 1 0,00 0 / 0-0 / 1 0,00 0 / 0 - Totaal 2 ET 77 / ,14 17 / 77 22,08 25 / ,81 4 / 25 16,00 3 / 26 11,54 0 / 3 0,00 3 goede 0 / 0-0 / 0-2 / 41 4,88 1 / 2 50,00 6 / 28 21,43 2 / 6 33,33 2goede+1slecht 0 / 0-0 / 0-1 / 5 20,00 0 / 1 0,00 0 / 0-0 / 0-1goed+2slechte 0 / 0-0 / 0-0 / 2 0,00 0 / 0-0 / 2 0,00 0 / 0-3 slechte 0 / 0-0 / 0-0 / 0-0 / 0-0 / 2 0,00 0 / 0 - Totaal 3 ET 0 / 0-0 / 0-3 / 48 6,25 1 / 3 33,33 6 / 32 18,75 2 / 6 33,33 Totaal 36-39j 106 / ,42 18 / ,98 30 / ,14 5 / 30 16,67 13 / 64 20,31 2 / 13 15,38 Tabel 4: leeftijd > 39 en 42 jaar (>39j) Poging 1 & 2 Poging 3 & 4 Poging 5 & 6 ET Zw / ET % 2ling / Zw Zw / ET % 2ling / Zw Zw / ET % 2ling / Zw 1 goed 2 / 58 3,45 0 / 2 0,00 1 / 19 5,26 0 / 1 0,00 0 / 3 0,00 0 / 0-1 slecht 0 / 2 0,00 0 / 0-0 / 3 0,00 0 / 0-0 / 0-0 / 0 - Totaal 1 ET 2 / 60 3,33 0 / 2 0,00 1 / 22 4,55 0 / 1 0,00 0 / 3 0,00 0 / 0-2 goede 26 / ,42 3 / 26 11,54 0 / 26 0,00 0 / 0-0 / 8 0,00 0 / 0-1goed+1slecht 1 / 6 16,67 0 / 1 0,00 0 / 0-0 / 0-0 / 0-0 / 0-2 slechte 0 / 1 0,00 0 / 0-0 / 1 0,00 0 / 0-0 / 0-0 / 0 - Totaal 2 ET 27 / ,88 3 / 27 11,11 0 / 27 0,00 0 / 0-0 / 8 0,00 0 / 0-3 goede 1 / 28 3,57 0 / 1 0,00 4 / 29 13,79 0 / 4 0,00 2 / 22 9,09 1 / 2 50,00 2goede+1slecht 2 / 5 40,00 0 / 2 0,00 1 / 7 14, ,00 0 / 1 0,00 0 / 0-1goed+2slechte 0 / 2 0,00 0 / 0-0 / 3 0, / 0-0 / 0-3 slechte 0 / 1 0,00 0 / 0-0 / 0-0 / 0-0 / 0-0 / 0 - Totaal 3 ET 3 / 36 8,33 0 / 3 0,00 5 / 39 12,82 0 / 5 0,00 2 / 23 8,70 1 / 2 50,00 Totaal 4 ET 2 / 3 66,67 0 / 2 0,00 2 / 9 22,22 0 / 2 0,00 1 / 9 11,11 0 / 1 0,00 Totaal 5 ET 0 / 0-0 / 0-0 / 0-0 / 0-0 / 2 0,00 0 / 0 - Totaal > 39j 34 / ,67 3 / 34 8,82 8 / 97 8,25 0 / 8 0,00 3 / 45 6,67 1 / 3 33,33 TOTAAL 814 / ,68 34 / 814 4, / ,04 46 / ,26 40 / ,42 11 / 40 27,50 19

25 4.1.2 Database De totale database bevatte 4869 cycli. Bij elke beschreven cyclus is er werkelijk een transfer uitgevoerd : er zijn dus 4869 embryotransfers uitgevoerd in de studie periode. Van de 4869 cycli, hadden 1496 (30,72%) cycli een positieve zwangerschapstest. Hiervan zijn er 1081 (72,26%) met een doorgaande zwangerschap waarvan 91 (8,42%) tweelingenzwangerschappen. Uiteindelijk leidden 968 (89,55%) cycli van de doorgaande zwangerschappen tot een bevalling. De totale implantatie ratio bedroeg 20,01%, de doorgaande implantatie kans was 16,84% en het geboortecijfer bedroeg 19,88% Leeftijd De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 32,54 (± 4,55) jaar en de mediaanwaarde viel op 32,19 jaar. Met een bereik van 23,86 jaar, was de jongste patiënte 19,13 jaar en de oudste 42,99 jaar. De leeftijd werd onderverdeeld in 3 groepen: leeftijd onder de 36 jaar, tussen 36 en 39 jaar en ouder dan 39 jaar tot en met 42 jaar. Deze 3 groepen bevatten respectievelijk 3752 (77,06%), 758 (15,57%) en 359 (7,37%) cycli. De groep onder de 36 jaar bevatte 887 (23,64%) doorgaande zwangerschappen waarvan 62 (6,99%) tweelingzwangerschappen. Bij de patiënten tussen de 36 en 39 jaar waren er 149 (19,66%) doorgaande zwangerschappen waaronder 25 (16,78%) tweelingzwangerschappen. De groep ouder dan 39 jaar telde 45 (12,53%) doorgaande zwangerschappen waarvan 4 (8,89%) tweelingzwangerschappen. Figuur 1: Frequentieverdeling en uitkomst volgens leeftijdscategorie In 82,05% van de doorgaande zwangerschappen, was de patiënte jonger dan 36 jaar, in 13,78% tussen 36 en 39 jaar en in 4,16% ouder dan 39 jaar. De leeftijd van de patiënten met een 20

26 tweelingzwangerschap, was in 68,13% van de gevallen, onder de 36 jaar, in 27,47% tussen de 36 en 39 jaar en in 4,40% ouder dan 39 jaar Labo-rank Het aantal IVF/ICSI pogingen (labo-rank) bedroeg maximaal 6 zoals toegelaten volgens het terugplaatsingsbeleid. Het gemiddeld aantal pogingen lag op 2,02 (± 1,28) met een mediaan van 2,00 pogingen. De frequentie van transfers daalt met stijgende labo-rank: bij 2414 cycli (49,58%) was het de 1 e poging, bij 1024 cycli (21,03%) de 2 e poging en bij 757 cycli (15,55%) de 3 e poging. Labo-rank 4, 5 en 6 kwam overeen met respectievelijk 376 cycli (7,72%), 208 cycli (4,27%) en 90 cycli (1,85%). Figuur 2: Frequentieverdeling en uitkomst volgens labo-rank. Ook de variabele labo-rank werd opgedeeld in 3 groepen : 3438 cycli (70,61%) met labo-rank 1 of 2, 1133 cycli (23,27%) met labo-rank 3 of 4 en 298 cycli (6,12%) met labo-rank 5 of 6. Tabel 5: frequentie verdelingen van de labo-rank in functie van leeftijd < 36 % % % % > 39 % % jaar (poging) * (lft) ** jaar (poging) * (lft) ** jaar (poging) * (lft) ** Totaal labo-rank 1 of ,59 72, ,10 68, ,31 60, labo-rank 3 of ,99 22, ,45 23, ,56 27, labo-rank 5 of ,42 5, ,48 8, ,10 12, Totaal ,06 100, ,57 100, ,37 100, * percent van totaal aantal transfers met zelfde labo-rank * percent van totaal aantal transfers binnen zelfde leeftijdscategorie 21

27 De groep labo-rank 1 en 2 bevatte 814 (23,68%) doorgaande zwangerschappen waarvan 34 (4,18%) tweelingzwangerschappen. Van de 1133 cycli met labo-rank 3 en 4, waren er 227 (20,04%) doorgaande zwangerschappen waaronder 46 (20,26%) tweelingzwangerschappen. Bij de laatste groep met labo-rank 5 en 6 waren er 40 (13,42%) doorgaande zwangerschappen waarvan 11 (27,50%) tweelingzwangerschappen IVF of ICSI en dag 2 of dag 3 transfers Tussen 1 juli 2003 en 20 juli 2008, zijn er 6916 embryo s getransfereerd in totaal (24,49%) embryo s zijn verkregen na IVF behandeling en 5225 (75,55%) door middel van een ICSI procedure. Bij 14 (0,20%) embryo s waren de gegevens over het type van procedure niet aanwezig. Van de 4869 transfers waren er 1257 (25,82%) met enkel IVF embryo s, 3561 (73,14%) met enkel ICSI embryo s en 37 (0,76%) met zowel IVF als ICSI embryo s. Bij 14 transfers (0,29%) waren de gegevens hieromtrent niet volledig beschikbaar. Van de 1257 puur IVF transfers, waren er 284 (22,59%) evolutieve zwangerschappen, waarvan 24 (8,45%) meerlingenzwangerschappen. Van de 3561 puur ICSI transfers, waren er 786 (22,07%) doorgaande zwangerschappen, waarvan 65 (8,27%) meerlingenzwangerschappen. Van de 37 gemend IVF en ICSI transfers, waren er 8 (21,62%) doorgaande zwangerschappen, waarvan 2 (25,00%) meerlingenzwangerschappen. Bij 2533 (52,02%) cycli werden de embryo s getransfereerd op dag 2 en 2336 (47,98%) cycli op dag 3 na bevruchting. Van de 2533 dag 2 transfers, waren er 519 (20,49%) evolutieve zwangerschappen waarvan 47 (9,06%) meerlingenzwangerschappen. Van de 2336 dag 3 transfers, evolueerden 562 (24,06%) tot een doorgaande zwangerschap, waarvan 44 (7,83%) tot meerlingenzwangerschappen Aantal en kwaliteit van de getransfereerde embryo s Van de 6916 embryo s die getransfereerd zijn, waren er 4407 (63,72%) embryo s van excellente kwaliteit, 2243 (32,43%) van intermediaire kwaliteit en 266 (3,85%) van slechte kwaliteit. Van de 3010 transfers met enkel excellente embryo s, evolueerden er 702 (23,32%) naar een doorgaande zwangerschap, waarvan 48 (6,84%) tot meerlingenzwangerschappen. Van de 1137 cycli met pure intermediaire embryo transfers, waren er 248 (21,81%) evolutieve zwangerschappen, waarvan 23 (9,27%) meerlingenzwangerschappen. Van de 87 transfers met enkel slechte embryo s, leidden er 6 (6,90%) tot een doorgaande zwangerschap en geen enkele tot meerlingenzwangerschap. Van de 635 transfer waar embryo s van gemengde kwaliteit werden teruggeplaatst, waren er 125 (19,69%) evolutieve zwangerschappen, waarvan 20 (16,00%) meerlingenzwangerschappen. 22

28 Figuur 3: Frequentieverdeling en uitkomst van transfers met embryo s van eenzelfde kwaliteit. In de onderzochte studieperiode, werden per cyclus 1 tot 5 embryo s getransfereerd. Bij 3048 cycli (62,60%) werd 1 embryo teruggeplaatst en bij 1620 cycli (33,27%) werden 2 embryo s getransfereerd. Drie, vier en vijf embryo transfers kwamen minder frequent voor: respectievelijk bij 178 (3,66%), 21 (0,43%) en 2 (0,04%) cycli van de 4869 transfers. Hierbij lag het gemiddelde op 1,42 (± 0,59) getransfereerde embryo s en de mediaan op 1,00. Tabel... toont aan dat de meerderheid van de 1 embryo transfers, bij patiënten onder de 36 jaar uitgevoerd werden. Transfers met 2 embryo s gebeurde proportioneel vaker bij patiënten tussen de 36 en 39 jaar terwijl transfers met 3 embryo s vaker bij patiënten ouder dan 39 jaar uitgevoerd werd. Figuur 4: Frequentieverdeling en uitkomst volgens aantal getransfereerde embryo s. 23

29 Tabel 6: frequentie verdeling aantal getransfereerde embryo s in functie van leeftijd < 36 jaar % (ET) * % (lft) ** jaar % (ET) * % (lft) ** > 39 jaar % (ET) * % (lft) ** Totaal 1 embryo transfer ,73 72, ,48 30, ,79 23, embryo transfer ,78 27, ,78 59, ,44 42, embryo transfer 0 0,00 0, ,94 10, ,06 27, embryo transfer 0 0,00 0,00 0 0,00 0, ,00 5, embryo transfer 0 0,00 0,00 0 0,00 0, ,00 0,56 2 Totaal ,06 100, ,57 100, ,37 100, * percent van totaal aantal transfers binnen categorie met zelfde aantal getransfereerde embryo s (ET=embryotransfer) ** percent van totaal aantal transfers binnen zelfde leeftijdscategorie (lft=leeftijd) Van de 3048 cycli waarbij 1 embryo getransfereerd is, zijn er 703 cycli (23,06%) die tot een doorgaande zwangerschap geleid hebben, waarvan 9 (1,28%) tweelingzwangerschappen. Van de 1620 cycli met 2 getransfereerde embryo s, waren er 354 (21,85%) doorgaande zwangerschappen, waaronder 78 (22,03%) tweelingzwangerschappen. Van de 178 cycli met 3 getransfereerde embryo s, waren er 19 (10,67%) doorgaande zwangerschappen waarvan 4 (21,05%) tweelingzwangerschappen. Van de 21 cycli waar er 5 embryo s teruggeplaatst zijn, waren er 5 (23,81%) die tot een doorgaande zwangerschap geleid hebben, maar geen enkele tot een tweelingzwangerschap. Er waren slechts 2 cycli met een transfer van 5 embryo s. Deze cycli leidden niet tot een zwangerschap Verloop van de behandeling na terugplaatsing Van de 4869 cycli, zijn er 1496 cycli (30,72%) met een positieve echografie. Bij 1184 cycli (24,32%) werd op echografie 1 vruchtzak gediagnosticeerd en bij 100 cycli (2,05%) 2 vruchtzakken. Een echografische scan detecteerde één en twee foetussen met hartactiviteit bij respectievelijk 1119 (22,98%) en 89 (1,83%) cycli. Verder werd bij 31 cycli (0,64%) een extra-uteriene zwangerschap vastgesteld. Twaalf weken na de transfer, bleken bij 1004 cycli (20,62%) 1 foetus aanwezig te zijn en bij 77 cycli (1,58%) 2 foetussen. Van de 4869 cycli, werden er dus 1081 (22,20%) beschouwd als doorgaande zwangerschappen. Na 25 weken zwangerschap, werden nog 1057 (21,71%) weerhouden als evolutieve zwangerschap: 983 cycli (20,19%) met 1 foetus en 74 cycli (1,52%) met 2 foetussen. De uiteindelijke uitkomst van een IVF/ICSI poging werd voor elke transfer bijgehouden (zie figuur 5). Van de 4869 cycli, leidden er 968 (19,88%) tot een bevalling en 95 cycli (1,95%) werden geregistreerd als doorgaande zwangerschap. Bij 5 cycli werd een abortus geïnduceerd en 212 cycli resulteerden in een miskraam. Bij 31 cycli (0,64%) werd een extra-uteriene zwangerschap vastgesteld. Bij 175 (3,59%) cycli werd een biochemische zwangerschap gediagnosticeerd en bij 3373 (69,28%) cycli was 24

30 de hcg test negatief. Van 10 cycli is de uitkomst van de IVF/ICSI behandeling onbekend ( loss of follow-up ). De incongruenties tussen de uitkomst van een behandeling en het aantal intra-uteriene vruchtzakken kunnen verklaard worden door het vanishing twin fenomeen. Het aantal miskramen in de groep met 1 intra-uteriene vruchtzak bedroeg 196 op 1184 cycli (16,55%). In de groep met 2 intrauteriene vruchtzakken was dit slechts 9 op 100 cycli (9,00%). In deze laatste groep waren er wel 16 (16,00%) vanishing twins. Figuur 5: Uitkomst van IVF/ICSI behandeling 4.2 Analytische statistiek Database Invloed van dag 2 of 3 transfers op doorgaande zwangerschap en meerlingenrisico Figuur 6: Verdeling van dag 2 of 3 transfers volgens doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap 25

31 Dag 3 embryo transfers leidden significant vaker tot een doorgaande zwangerschap dan dag 2 embryo transfers (24,06% versus 20,49%; p=0,003; OR=1,23). Wat betreft het meerlingenrisico was er geen significant verschil tussen beide groepen (7,83% versus 9,06%; p=0,511; OR=0,85) Invloed van leeftijd of doorgaande zwangerschap en meerlingenrisico Figuur 7: Leeftijdsverdeling volgens doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap Leeftijd < 36 jaar versus leeftijd tussen 36 en 39 jaar Patiënten onder de 36 jaar hadden een significante betere doorgaande zwangerschapskans dan patiënten tussen de 36 en 39 jaar (23,64% versus 19,66%; p=0,018; OR=1,27). Ook voor het meerlingenrisico was er een significant verschil tussen beide groepen (6,99% versus 16,78%; p<0,001; OR=0,37) Leeftijd < 36 jaar versus leeftijd > 39 jaar De vergelijking tussen patiënten jonger dan 36 jaar en patiënten ouder dan 39 jaar, leverde een significant verschil in doorgaande zwangerschapkans op (23,64% versus 12,53%; p<0,001; OR=2,16). Er werd echter geen significant verschil gevonden voor het meerlingenrisico (6,99% versus 8,89%; p=0,552; OR=0,77). 26

32 Leeftijd tussen 36 en 39 jaar versus leeftijd > 39 jaar IVF/ICSI cycli bij patiënten tussen 36 en 39 jaar, leidde significant vaker tot een doorgaande zwangerschap dan bij patiënten ouder dan 39 jaar (19,66% versus 12,53%; p=0,003; OR=1,71). Dit verschil bleek niet significant te zijn voor wat betreft het meerlingenrisico (16,78% versus 8,89%; p=0,239; OR=2,07) Invloed van labo-rank op doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap Figuur 8: Verdeling van de labo-rank volgens doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap Poging 1 en 2 versus poging 3 en 4 De vergelijking van de groep labo-rank 1 en 2 ten opzichte van de groep labo-rank 3 en 4 leverde een significant verschil op voor wat betreft de doorgaande zwangerschapskans (23,68% versus 20,04%; p=0,011; OR=1,24). Dit was ook het geval voor de vergelijking qua meerlingenrisico (4,18% versus 20,26%; p<0,001; OR=0,17) Poging 1 en 2 versus poging 5 en 6 Patiënten die voor hun eerste of tweede poging in behandeling waren voor IVF/ICSI, hadden een hogere doorgaande zwangerschap dan patiënten die voor hun 5 e of 6 e poging in behandeling waren. Dit verschil was significant (23,68% versus 13,42%; p<0,001; OR=2,00). Ook voor de uitkomst meerlingenzwangerschap werd een significant verschil gevonden (4,18% versus 27,50%; p<0,001; OR=0,11). 27

33 Poging 3 en 4 versus poging 5 en 6 Tussen de groep van patiënten die voor hun 3 e of 4 e poging in behandeling waren en de groep van patiënten met labo-rank 5 of 6, werd een significant verschil in evolutieve doorgaande zwangerschapskans gevonden (20,04% versus 13,42%; p=0,009; OR=1,62). Er werd echter geen significant verschil gevonden wat betreft het meerlingenrisico (20,26% versus 27,50%; p=0,301; OR=0,67) Invloed van het aantal getransfereerde embryo s op doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap Figuur 9: Verdeling van aantal getransfereerde embryo s volgens doorgaande zwangerschap Cycli met 1 versus 2 embryo transfers De vergelijking tussen cycli waar 1 embryo getransfereerd werd en cycli waar 2 embryo s getransfereerd werden, leidde niet tot een significant resultaat wat betreft doorgaande zwangerschapskans (23,06% versus 21,85%; p=0,359; OR=1,07). Logischerwijze werd er wel een groot verschil gevonden wat betreft meerlingenrisico (1,28% versus 22,03%; p<0,001; OR=0,05) Cycli met 1 versus 3 embryo transfers Tussen de groep cycli waar 1 en waar 3 embryo s getransfereerd zijn, werd een significant verschil gevonden qua aantal doorgaande zwangerschappen (23,06% versus 10,67%; p<0,001; OR=2,51). Ook 28