Vulvovaginale candidiasis: Hardnekkige misverstanden

Transcriptie

1 Vulvovaginale candidiasis: Hardnekkige misverstanden Piet Hinoul analyse van een Vlaamse enquête Piet Hinoul 1, Gilbert Donders 2, Michel Stalpaert 3,Annie Vereecken 3, Bernard Schuermans 1,Willem Ombelet 1 KEYWORDS: VAGINA CANDIDIASIS DIAGNOSIS TREATMENT In 2000 werd in Vlaanderen een enquête gehouden bij gynaecologen en huisartsen, omtrent hun voorschrijfgedrag bij vulvovaginale candidiasis. De resultaten van deze enquête worden hier beschreven. Vermits bedoeld voorschrijfgedrag niet altijd optimaal bleek te zijn volgens de huidige wetenschappelijke gegevens, worden in dit artikel eveneens enkele raadgevingen en strategieën voorgesteld ter behandeling van vulvovaginale candidiasis Enquête Eind 2000 werden enquêtes rondgestuurd naar 600 gynaecologen en 500 huisartsen in Vlaanderen. Deze anonieme enquête betreft vier open vragen rond vulvovaginale candidiasis (VVC). De eerste vraag informeert naar het voorschrijfgedrag bij een acute eenmalige Candida vaginitis. De tweede vraag peilt naar wat men voorschrijft bij een bewezen recidiverende vulvovaginale candidiasis, bij een patiënte die reeds algemene preventieve maatregelen in acht neemt. Vraag drie betreft de behandeling van een recidiverende vulvovaginale candidiasis, maar bij een patiënte waar de vaginale cultuur Candida glabrata aantoont. De vierde en laatste vraag evalueert wanneer de arts het nodig acht de partner mee te behandelen. Een totaal van 186 artsen beantwoordden de enquête (16,9%): 80 huisartsen (16,0%) en 106 gynaecologen (17,7%). Acute Candida vaginitis De meeste patiënten zijn eenvoudig te behandelen met de lokale of systemische behandelingen. Orale therapie wordt algemeen verkozen door de meeste vrouwen, maar navragen naar vorige ervaringen van de patiënte zal de compliantie verhogen, net zoals de ééndagstherapie. Neveneffecten bij lokale behandelingen zijn waarschijnlijk ondergerapporteerd, maar uiteraard is er een groter risico op systemische toxiciteit en geneesmiddeleninteractie bij orale toediening van de fungistatica. Bijwerkingen worden vermeld in 6-15% van patiënten (1, 2). Gastro-intestinale bijwerkingen (voornamelijk nausea) staan op de voorgrond, gevolgd door hoofdpijn, vermoeidheid, vaginale 1. Dienst Gynaecologie-Verloskunde, Ziekenhuis Oost Limburg, Genk 2. Dienst Gynaecologie-Verloskunde, Heilig Hart Ziekenhuis, Tienen 3. AML, Antwerpen 111

2 branderigheid en een rash. Ketoconazol en itraconazol worden door de lever gemetaboliseerd. Fluconazol wordt voor 80% ongemetaboliseerd door de nieren geëxcreteerd. Alle preparaten tot op heden zijn fungistatisch en niet fungicide. Dit verklaart waarom 6 weken na therapie 25 tot 40% van de patiënten terug positieve culturen voor de identieke Candida-stam, verantwoordelijk voor de initiële symptomen, zullen vertonen, zonder daarom terug symptomatisch te zijn (3). Dat de overgrote meerderheid van vrouwen met vroege relaps van symptomen of vrouwen waarbij de culturen positief blijven, net gekoloniseerd zijn door zeer azolegevoelige stammen van C albicans onderstreept de beperkingen van de azolen, en dit omwille van hun fungistatisch en niet fungicide karakter (4). Negentig procent van alle patiënten zullen beantwoorden aan al de klassieke therapieën (70-80% beantwoordt aan polyene-crèmes, 80-90% aan lokale azolen en meer dan 90% aan de systemische azolen). Belangrijk om op te merken is wel dat tot 60% van deze vrouwen ook beterschap zouden vermelden indien behandeld met een placebo (5). Bij gecompliceerde gevallen zal slechts 50% een gunstige respons kennen op de klassieke behandelingen. De pruritus verbetert pas na 12 tot 24 uur bij een orale behandeling. Bij lokale behandeling geeft het vehikel vaak dadelijke beterschap, maar deze is niet zelden de onderhoudende oorzaak van contactdermatitis (cf. infra). Zitbadjes met baksoda (NaCO 3 ) (1 soeplepel per centimeter water) geven dadelijke verlichting alsook het aanbrengen van (afgekoelde) natte theebuiltjes of olijfolie. Applicatie van sterk potente corticoïden kan initieel leiden tot een verergering van het branderige gevoel. Indien aangewezen dienen milde corticoïden gebruikt te worden. Het schilderen van de vulva en schede met gentiaanviolet bij ernstige pruritus, komt enkel in noodsituaties in aanmerking. Polyvidon jood en waterstofperoxyde helpen niet en gezien hun irriterend vermogen zijn ze gecontra-indiceerd. Figuur 1: Algemeen voorschrijfgedrag bij eenvoudige VVC (%) ,4 Combinatietherapie Orale monotherapie Lokale monotherapie 37,6 Bij acute Candida vaginitis schrijven 72% van de artsen een monotherapie voor. Enkel een lokale behandeling wordt voorgeschreven door 37,6% (n = 70), terwijl 34,4% (n = 64) de acute vaginitis behandelt met een orale monotherapie. Daarentegen verkiezen 28% (n = 52) steeds een combinatietherapie voor te schrijven, de huisarts frequenter dan de gynaecoloog, namelijk in 35% (n = 28) en 22,6% (n = 24) van de gevallen respectievelijk (Figuur 1). In de literatuur treft men nochtans geen enkele studie aan die de eventuele therapeutische meerwaarde van een combinatietherapie aantoont. Recidiverende candidiasis Tegen de leeftijd van 25 jaar hebben 55% van de vrouwelijke studenten een vulvovaginale candidiasis doorgemaakt die door een arts werd gediagnosticeerd (6). Bij ondervraagde vrouwen rapporteert 72% minstens één episode te hebben doorgemaakt. VVC is eerder zeldzaam vóór de menarche, meestal ligt een gemengde bacteriële infectie, onvoldoende hygiëne en atrofie aan de basis van vulvovaginitis bij deze patiënten (7). Ook lichen sclerosus is niet onfrequent bij deze jonge patiëntenpopulatie. De incidentie van VVC stijgt tijdens de tweede decade met een piek tussen 20 en 40 jaar. De incidentie bij menopausale vrouwen is niet gekend maar een verhoogde incidentie wordt waargenomen in de groep van patiënten die met exogene oestrogenen worden behandeld (3, 8). Ongeveer 5% van alle vrouwen heeft klachten van chronische Candida vulvovaginitis (9). Bij recidiverende klachten kan het belang van een correcte diagnosestelling niet voldoende onderstreept worden. In eerste instantie moet uitgemaakt worden of het bij recidiverende vaginitis wel degelijk om een schimmelinfectie gaat. Anamnestische gegevens zijn van bijzonder belang. Het feit dat een recente studie in Vlaanderen 112

3 aantoonde dat 24% van de patiënten die consulteren wegens vaginitis een recidiverende ( 4/jaar) VVC zou hebben, wijst niet op een hogere prevalentie in Vlaanderen (zelfs niet in een verwezen populatie) dan wel op een onnauwkeurige diagnostiek. In de studie bleken trouwens 24% van de culturen negatief voor Candida te zijn (10). De meest frequente oorzaak van cultuur-negatieve vaginitis is contact-dermatitis. Oorzaken zijn: zepen, deodorants, ondergoed, detergent, inlegkruisjes, maandverband, spermicide-creme, vaginale douches (o.a. polyvidon jood) of lubricantia. Ook de lokale applicatie van azolen leidt niet zelden tot irritatie. Propyleenglycol, methylparabeen, gebutyleerd hydroxyanisol, cetylalcohol, sodium laurylsulfaat, en parfums zijn veel voorkomende onderdelen van deze crèmes die de vagina en vulva kunnen irriteren. Therapie bestaat uit het vermijden van verder contact met deze stoffen, hydratatie van de vulva met olie en het behandelen van eventuele secundaire schimmelinfecties via orale weg. Het trachten elimineren van predisponerende factoren kan nuttig zijn. Heel wat onderhoudende factoren werden in het verleden geïdentificeerd, doch de ware toedracht blijft vaak omstreden. Volledigheidshalve vernoemen we: mineur lokaal trauma (coïtus, tampongebruik), antibioticagebruik, intieme hygiëne, ongecontroleerde diabetes mellitus, immunosuppressie, gestoorde glucose-tolerantie (11), obesitas, nauwsluitende kleding, en orale contraceptie. Indien de aanpassing van levensstijl om de zogenaamde risicofactor te elimineren niet het gewenste effect kent, moet de patiënte niet nodeloos dit advies blijven opvolgen. Bij positieve culturen voor Candida dient men er steeds van bewust te zijn dat dit ook het geval is in 10-15% van asymptomatische vrouwen, zodat Candida in deze gevallen niet meer is dan een commensaal (the innocent bystander ). Bij recidiverende candidiasis bestaat er in Vlaanderen een duidelijke voorkeur voor de orale azoletherapie, die door 159 (85%) van de artsen wordt voorgeschreven. 65 (35%) prefereren itraconazole en 94 (50,5%) fluconazole. Slechts een minderheid (14,5%) van de artsen zal hiervoor een lokale (5,4%) of een combinatie (9,1%) therapie verkiezen. De voorgeschreven dosis azolen, die momenteel door de Vlaamse artsen gehanteerd wordt is echter zeer variabel. Tweeëntwintig procent (n = 41) van de artsen starten de behandeling van een recidiverende candidiasis met een inductietherapie (i.e. een hogere en langere startdosis). De onderhoudsbehandeling zelf varieert van 200 tot 1.600mg (gemiddeld 553mg) per maand voor itraconazole en van 50 tot 1.500mg (gemiddeld 420mg) per maand voor fluconazole. Deze variatie in dosering duidt op de nood naar een evidence based advies bij deze gevallen. De dosage van orale azolen (in regressieve doses) bij recidiverende vulvovaginale candidiasis is momenteel het onderwerp van een multicentrische studie in Vlaanderen (Donders G, et al). De meerderheid van deze patiënten zijn te behandelen door een onderhoudstherapie (150mg fluconazole of 400mg itraconazole per maand, best midcylisch) nadat klinische remissie (en negatieve vaginale culturen) wordt bewerkstelligd door een inductietherapie (2 weken orale azoles, b.v. fluconazole 1x 150mg/3d/9d (12, 16)). Na zes maanden kan de behandeling stopgezet worden. Men moet er zich van bewust zijn dat dit in de helft van de gevallen zal leiden tot een hervatten van de problematiek. In deze groep patiënten dient de therapie dan ook minstens 12 maanden verdergezet te worden (12). Doorbraak infectie tijdens de behandeling vereist een bevestiging van de schimmelinfectie door middel van microscopie en/of cultuur. Indien de patiënte therapietrouw is kan vaginale therapie met boorzuur 600mg per dag (13), flucytosine (1g) of amphotericine B (100mg) gedurende 14 dagen de oplossing bieden. Slechts in zeer uitzonderlijke gevallen dient een sensitiviteitsonderzoek uitgevoerd te worden (3, 12) (Sensitiviteitsbepalingen kan men in Vlaanderen laten geschieden in o.a. het Instituut Pasteur te Brussel en het Tropisch Instituut te Antwerpen). Bij ernstige recidiverende vulvovaginitis werd recent aangetoond dat een langere initiële therapie met fluconazole een betere klinische en mycologische respons bewerkstelligt. Voor milde recidiverende Candida vaginitis levert een langere initiële therapie geen bijkomstig nuteffect (14). 113

4 Tabel 1: Differentiaaldiagnose bij vaginitis (22, 23). Normaal VVC Bacteriële Aërobe Trichomonas Atrofe Vaginose Vaginitis vaginitis (anaërobe vaginitis) Symptomen Geen, weinig Pruritus, pijn, fluor, Onwelriekende visgeur, Overvloedige gelige Onwelriekende, Dyspareunie, dyspareunie geen dyspareunie fluor, offensieve purulente fluor, vaginale droogte, (rottende) geur dyspareunie vestibulair/vaginaal (in 20%), dyspareunie dun epitheel Onderzoek - Vulvair erytheem, Adherente, Gelige afscheiding, Waterdun Vestibulair en oedeem, fissuren, pasteuse afscheiding rode geïnflammeerde schuimende vaginaal dun epitheel brokkelige afscheiding vagina afscheiding, vulvovaginaal erytheem ph 4,0-4,5 4,0-4,5 > 4,5 > 6,0 5-6,0 6,0 Amine test - Pseudohyphae (70%) + (70-80%) Vaak % KOH Wet mount WBC:EC < 1, WBC:EC < 1, WBC:EC < 1, WBC++, WBC+++, WBC+ tot ++, Lactobacillen, Lactobacillen afname lactobacillen, geen clue cells, gemengde flora, afname lactobacillen, squameuze domineren, toename coccobacillen, parabasaal cellen ++, beweeglijke toename cocci cellen ++ squameuse cellen ++ clue cells (> 90%) enterobacteria tricho s (60%) en coliformen, Pseudohyphae 40% parabasaal cellen Nota - Cultuur zo microscopie Cultuur niet zinvol GBS, E coli, Klebsiella Cultuur - negatief en S aureus zo microscopie negatief Differentiaal- - Contact dermatitis, Aërobe vaginitis Bacterial vaginosis, Purulente vaginitis, - diagnose focale vulvitis Trichomonas, desquamatieve (vulvodynie) desquamatieve inflammatoire vaginitis, vaginitis atrofe vaginitis met surinfectie, erosieve lichen planus VVC:Vulvovaginale candidiasis,wbc: witte bloedcellen, EC:Vaginale epitheelcellen, GBS: Groep B Streptococcus 114

5 Candida glabrata Er werd reeds heel wat gepubliceerd over de toegenomen incidentie van vaginitis te wijten aan non-albicans Candida species, voornamelijk de C glabrata. Mogelijke hypotheses voor de toename berusten op de toegenomen zelfmedicatie (korte duur therapieën) en de verlengde overleving van immuungecompromiteerde patiënten die intense en langdurige azole-kuren ondergaan. Prevalentie in Vlaanderen schommelt waarschijnlijk rond de 10%: 7,5-10,4% volgens de Candichrom studie (Janssen Cilag, persoonlijke communicatie), 8% C glabrata volgens de Vagiscan studie (10). C glabrata infecties lijken eerder voor te komen bij oudere vrouwen, vaak met onderliggende aandoeningen zoals diabetes. C glabrata wordt vaker aangetroffen bij veelvuldig gebruik van vaginale douches en bij bacteriële vaginosis, vermoedelijk omdat C glabrata meer weerstandig is aan een alkalische ph. Er is bijna steeds een geschiedenis van recent azolen-gebruik. Klinisch kan het beeld niet echt onderscheiden worden van C albicans, doch kent de vaginitis eerder een sluimerend, chronisch karakter. De branderigheid eerder dan jeuk is de voornaamste klacht. De afscheiding is vaak waterachtig of afwezig door het ontbreken van hyphae. Niet zelden ontbreekt de klacht van dyspareunie. Op microscopie worden enkel sporen (budding yeasts) gezien die gemakkelijk gemist of als artefact kunnen geïnterpreteerd worden; ze zijn eveneens kleiner (1-4µm) dan de blastoconidia van C albicans (4-6µm). C glabrata kent algemeen een (± 100x) verminderde vatbaarheid voor alle azolen in vergelijking met C albicans. Desalniettemin zijn de minimaal inhibitorische concentraties (MIC) nog steeds lager dan de concentraties die bereikt worden in de schede met topische of orale azolen (15). MIC waarden (in bloed) voor C glabrata zijn voor fluconazole 32µg/ml, voor itraconazole 1µg/ml, voor ketoconazole 1µg/ml, voor voriconazole 0,03µg/ml, voor amfotericine 0,5µg/ml, voor flucytosine 0,03µg/ml (15). Belangrijk is dat men de beoordelingsbreekpunten van deze MIC-waarden voor ogen houdt bij de klinische interpretatie ervan. Figuur 2: Behandeling van de partner in Vlaanderen bij VVC (%). 21,4 28,6 Nooit Altijd Bij recidief Bij MIC-waarden van 8µg/ml voor fluconazole en 0,125µg/ml voor itraconazole zijn de schimmels gevoelig. Stammen met MIC-waarden gelegen tussen en 0,25-0,5µg/ml voor fluconazole en itraconazole respectievelijk worden als intermediair gevoelig beschouwd. Praktisch komt dit erop neer dat maximalisatie van dosering en biologische beschikbaarheid van het azole, in deze intermediair gevoelige 50 groep van schimmels, mee het therapeutisch succes zullen bepalen (= susceptible-dose/delivery-dependent). MIC-waarden groter dan 32µg/ml voor fluconazole en groter dan 0,5µg/ml voor itraconazole wijzen op resistentie (16). Omdat de beoordelingsbreekpunten intermediair zijn voor C glabrata, zijn korte, laag gedoseerde azoleregimes af te raden. Indien de patiënte geen recente behandeling onderging met azolen vormen hoog gedoseerde azolen (15) de eerstekeuzetherapie, maar dan wel gedurende een lange periode. Indien echter een recidief optreedt bij een patiënte waarbij recent een voldoende hooggedoseerde azolekuur werd voorgeschreven, is herhaling ervan niet meer aangewezen. Veranderen van azole is vaak niet zinvol door het ontstaan van kruisresistentie. In 70% van deze patiënten kan dan genezing bekomen worden met boorzuur 600mg 2 maal per dag, vaginaal aan te brengen, gedurende 14 dagen (13). Flucytosine (1g) en amphotericine B (100mg) in gelvorm gedurende 14 dagen kan genezing brengen (klinisch en microbiologisch) in mogelijk nog een groter aantal patiënten dan boorzuur (17). Een onderhoudsbehandeling na de acute episode is meestal niet geïndiceerd, tenzij een herval zich binnen de 3 maanden zou voordoen. Boorzuur en flucytosine mogen niet voor lange tijd gebruikt worden gezien hun sterk irriterend karakter. Als onderhoudsbehandeling kan zo nodig wel nystatine ( E/d/p.v.) gebruikt worden. Enkel in zeer uitzonderlijke gevallen zal de behandeling door sensitiviteitstesting dienen bepaald te worden (3). 115

6 Figuur 3: Behandelingstrategie bij vulvovaginale candidiasis. Symptomatische vaginitis Klinisch onderzoek consistent met Candida vaginitis De meeste andere non-albicans Candida stammen beantwoorden aan conventionele therapie. C krusei echter is intrinsiek resistent aan fluconazole, maar is gevoelig aan alle andere therapeutica. Saccharomyces cerevisiae is erg vergelijkbaar met C glabrata en beantwoordt aan boorzuur of flucytosine (18). Positief voor schimmel Geen cultuur vereist ph < 4,5 Geen overmaat WBC Behandel met antimycoticum Microscopie (evt + 10% KOH) ph ph > 4,5 Overmaat WBC Behandel met antimycoticum Beschouw R/ menginfectie Negatief voor schimmel Cultuur inzetten Enkel antimycoticum starten bij ernstige symptomen Behandel volgens resultaat cultuur Figuur 4: Algoritme bij recidiverende Candida vulvovaginitis. Recidief symptomen De aanpak van een chronische VVC veroorzaakt door C glabrata lijkt een probleem voor de meeste Vlaamse artsen. Terwijl 8,5% van hen bekent het antwoord niet te weten, zou 3,6% het beleid van een sensitiviteitsbepaling laten afhangen. De overgrote meerderheid (52,7%) zou dezelfde behandeling hanteren als voor chronische C albicans vaginitis. Dit is een correct antwoord bij patiënten die recent geen (voldoende hoog gedoseerde) azoletherapie ondergingen. Niemand van de artsen die de enquête beantwoordde liet zijn beleid echter beïnvloeden door recente behandelingen. De voorgeschreven azole-dosis was in ongeveer alle gevallen ontoereikend. Van de artsen hopen 35% dat een verandering van azole-preparaat de oplossing zal bieden, zonder ook hier aandacht te schenken aan de dosis. Slechts één van de artsen (0,05%) die de enquête beantwoordde apprecieert het nut van boorzuur bij deze pathologie. Slechts zeven artsen (3,8%) opteren voor een polyenenkuur in plaats van azolen. C albicans C glabrata Verdere inductietherapie Opdrijven dosis Onderhoudsbehandeling met azoles p.o. Bevestig diagnose Controleer therapietrouw Specifieer schimmel op cultuur Therapiefalen Resistente stam In uitzonderlijke gevallen : sensitiviteitsbepaling Algemene maatregelen Saccharomyces cerevisiae Boorzuur p.v. Flucytosine p.v. Amfotericine B p.v. Onderhoudsbehandeling met nystatine ovules p.v. Behandeling van de partner In tegenstelling tot klassieke seksueel overdraagbare aandoeningen kan Candida ook voorkomen zonder seksuele activiteit. Candida-infecties zijn ook niet gecorreleerd met het aantal partners. Er bestaat echter wel een verband met vulvovaginale candidiasis en de coïtusfrequentie met één enkele partner. Coïtus veroorzaakt trauma aan het epitheel (vooral na langdurige abstinentie) en draagt zo bij tot verhoogde vatbaarheid voor het ontwikkelen van vulvovaginale candidiasis. Orale of anale seks zouden een predisponerende factor zijn (19). Het behandelen van de partner is (in tegenstelling tot de klassieke SOA s) meestal overbodig. Verscheidene studies toonden geen reductie in het aantal recidieven bij het behandelen van de partner (20). Spinillo et al toonden evenwel aan dat bij behandeling van de partner, indien bij deze een positieve cultuur wordt 116

7 Een ijzersterke start bekomen, wèl een daling van de incidentie van recidieven optreedt. De waarde van deze studie is echter beperkt, gezien ze geen placebo gecontroleerde groep omvatte (21). 21,4% van de artsen behandelt steeds de partner en 28,6% zal de partner alleen behandelen bij een probleem van recidiverende vulvovaginale candidiasis. Waarschijnlijk is in geen van beide groepen therapie van de partner zinvol (Figuur 2). Besluit vóór de conceptie en tijdens de zwangerschap: bio-ijzer foliumzuur & ijzer oxo-proline voor de optimale ontwikkeling van het kind. De respons op deze enquête is relatief beperkt. Toch tonen de cijfers op voldoende overtuigende manier aan dat, hoe banaal vulvovaginale candidiasis ook lijkt, er nood is aan een overzicht omtrent de huidige diagnostiek en therapie ervan. Dit overzicht tracht daar toe bij te dragen. Weldra zal een werkgroep van de VVOG en de GGOLFB een consensus tekstboek publiceren over de behandeling van gynaecologische infecties. Ook richtlijnen omtrent de behandeling van vulvovaginale candidiasis zullen hierin worden geformuleerd. De auteurs wensen hun dank te betuigen aan Wim Van Vossole (Pfizer) voor de logistieke steun bij de voorbereiding van dit manuscript. bio-ijzer nutridoses De doeltreffendheid van goed geabsorbeerd en goed getolereerd ijzer. Een synergetische associatie met optimale ijzerdosering. Een capsule bevat: IJzer-5-oxoproline 14 mg ijzer per capsule onder de vorm van een aminozuur (5-oxoproline) voor een optimale ijzerassimilatie. Vitamine C 25 mg per capsule, potentialiseert de ijzerresorptie. Foliumzuur 400 µg per capsule, vult de anti-anemische werking volledig aan. ADH IJzer: 100 % Vitamine B9: 200 % Vitamine C: 42 % Referenties 1. Ringdahl E.Treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis.am Fam Physician 2000;61: de los Reyes C, Edelman DE, De Bruyn MF. Clinical experience with single-dose fluconazole in vaginal candidiasis.a review of the worldwide database. Int J Gynecol Obstet 1992;37(Suppl): Sobel JD, Faro S, Force RW, et al.vulvovaginal candidiasis: Epidemiologic, diagnostic, and therapeutic considerations.am J Obstet Gynecol 1998;178: Sobel JD, Zervos M, Reed B, et al. Fluconazole susceptibility of vaginal isolates obtained from women with complicated candida vaginitis: clinical implications.antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47: Sobel JD.A comprehensive strategy for managing recurrent vulvovaginal candidiasis. OBG Management 1998;Aug(suppl): Geiger AM, Foxman B, Gillespie BW.The epidemiology of vulvovaginal candidiasis among university students.am J Public Health 1995;85(8 Pt 1); Jones R. Childhood vulvovaginitis and vaginal discharge in general practice. Fam Pract 1996;13(4): Bauters TG, Dhondt MA,Temmerman MI, Nelis HJ. Prevalence of vulvovaginal candidiasis and susceptibility to fluconazole in women.am J Obstet Gynecol 2002;187: Geiger AM, Foxman B, Sobel JD. Chronic vulvovaginal candidiasis: characteristics of women with Candida Albicans, C glabrata and no Candida. Genitourin Med 1995;71(5): Dhondt M, Parent D.Vagiscan Een onderzoek bij patiënten met klinische tekens en symptomen van vaginale candidose. Gunaïkeia 2001;6(6). 11. Donders GG, Prenen H,Verbeke G, Reybrouck R. Impaired tolerance for glucose in women with recurrent vaginal candidiasis.am J Obstet Gynecol 2002;187: Bingham JS.What to do with the patient with recurrent vulvovaginal candidiasis. Sex Transm Inf 1999;75; Sobel JD, Chaim W.Treatment of Torulopsis glabrata vaginitis: a retrospective review of boric acid therapy. Clin Infect Dis 1997;24(4): Sobel JD. Epidemiology and pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis.am J Obstet Gynecol 1985; 152: Czaika V,Tietz HJ, Schmalreck A, Sterry W, Schultze W.Antifungal susceptibility testing in chronically recurrent vaginal candidosis as basis for effective therapy. Mycoses 2000;43(Suppl 2): Rex JH,Walsh TJ, Sobel JD, et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2000;30: White DJ, Habib AR,Vanthuyne A, Langford S, Symonds M. Combined topical flucytosine and amphotericin B for refractory vaginal Candida glabrata infections. Sex Transm Infect 2001;77(3): Sobel JD.Vulvovaginitis - When candida becomes a problem. Dermatologic Clinics 1998;vol 16(nr 4): Geiger AM, Foxman B. Risk factors for vulvovaginal candidiasis: a case-control study among university students. Epidemiology 1996;7(2): Fong I.The value of treating the sexual partners of women with recurrent vaginal candidiasis with ketoconazole. Genitourin Med 1992;68: Spinillo A, Capuzzo E, Gulminetti R, Marone P, Colonna L, Piazzi G. Prevalence and risk factors for fungal vaginitis caused by non-albicans species.am J Obstet Gynecol 1997;176: Sobel JD.Vaginitis. N Eng J Med 1997;337: Donders GG,Vereecken A, Bosmans E, Dekeersmaecker A, Salembier G, Spitz B. Definition of a type of abnormal vaginal flora that is distinct from bacterial vaginosis: aerobic vaginitis. Br J Obstet Gynaecol 2002;109: Afdeling oligotherapie UNDA Nut. 246/5