Hidradenitis suppurativa Blok, Janine

Transcriptie

1 Hidradenitis suppurativa Blok, Janine IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2015 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Dickinson-Blok, J. L. (2015). Hidradenitis suppurativa: From pathogenesis to emerging treatment options [Groningen]: University of Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 10 NEDERLANDSE SAMENVATTING J.L. Dickinson-Blok 137

3 Hidradenitis suppurativa (HS) is een chronische huidziekte die gekenmerkt wordt door inflammatoire noduli, nodi en abcessen. Deze ontstekingen zijn met name gelokaliseerd in de plooien van het lichaam, zoals de liezen, oksels en de billen en genezen vaak met littekens. De ziekte komt bij ongeveer 1-4% van de bevolking voor en treft relatief meer vrouwen dan mannen. De primaire afwijking bij patiënten met HS is dat de haarfollikels/haarzakjes verstopt raken (folliculaire plugging) waardoor deze zich geleidelijk gaan vullen met talg en pus. Uiteindelijk barsten de haarfollikels open waardoor de inhoud zich naar het huidoppervlak beweegt, alsmede zich horizontaal verspreidt naar het omliggende weefsel (de dermis ofwel de lederhuid). Als reactie op dit lichaamsvreemde materiaal in de dermis komt een ontstekingsproces op gang die vervolgens verstopping van omliggende haarzakjes en de vorming van zogenaamde fistelgangen stimuleert. Deze fistelgangen vormen onderhuidse verbindingen tussen de ontstekingen en bestaan uit cellen die de oorspronkelijke haarzakjes bekleedden. Dit onderhuidse gangenstelsel staat in open verbinding met de oppervlakte van de huid waardoor ze een relatief eenvoudige toegangsweg voor bacteriën naar het onderhuidse weefsel vormen, wat weer leidt tot verdere ontstekingen. De fistelgangen leveren daardoor een belangrijke bijdrage aan de chroniciteit van de ziekte. De oorzaak van HS is grotendeels onbekend. Genetische aanleg lijkt een rol te spelen aangezien het vaak meerdere mensen binnen een familie treft. Daarnaast blijkt uit onderzoek dat roken en overgewicht belangrijke risicofactoren zijn voor zowel het krijgen van HS als voor een ernstiger verloop van de ziekte. De hormoonhuishouding lijkt ook een rol te spelen aangezien HS meestal na de puberteit ontstaat, bij sommige vrouwen voor de menstruatie opvlamt en de ontstekingsactiviteit af kan nemen door het gebruik van orale anticonceptiva ( de pil ). Acute ontstekingen kunnen zeer pijnlijk zijn waardoor patiënten gehinderd worden in hun dagelijks leven en soms zelfs arbeidsongeschikt raken. De pus die vrijkomt kan een onaangename geur afscheiden wat leidt tot veel schaamte bij patiënten. Daarnaast zijn de littekens cosmetisch storend en kunnen zelfs leiden tot bewegingsbeperkingen. Het is daarom niet verwonderlijk dat HS de kwaliteit van leven vaak ernstig beïnvloedt. HS is momenteel niet te genezen en daarom is de behandeling gericht op bestrijding van acute ontstekingen, het opheffen van chronische ontstekingen en het zoveel mogelijk voorkomen van nieuwe ontstekingen. Deze doelen kunnen bereikt worden met lokale therapie (o.a. antibiotische crème/zalf/lotion, retinoïden of lokale corticosteroiden), systemische therapie (antibiotica of middelen die het immuunsysteem remmen) of chirurgische ingrepen. Vaak worden deze behandelingen gecombineerd om een optimaal resultaat te bereiken. 138

4 Om tot betere behandelingen te komen is het noodzakelijk dat er meer kennis komt over de ontstaanswijze (pathogenese) van HS en zijn er studies nodig om nieuwe behandelingen te onderzoeken. In dit proefschrift hebben we ons daarom gericht op zowel de pathogenese als op de effectiviteit van bestaande en nieuwe behandelingen voor HS. In hoofdstuk 2 hebben we haarfollikels van patiënten met HS vergeleken met de haarfollikels van gezonde mensen. In deze studie konden wij met periodic acid-schiff (PAS) en immunofluorescentie (IF) kleuringen niet bevestigen dat de basaalmembraan ter hoogte van de overgang van de talgklier naar de haarfollikel bij HS patiënten fragieler is dan bij gezonde mensen. We toonden wel met IF-kleuringen aan dat patiënten met HS een hogere expressie van het eiwit integrine α6β4 langs de basaalmembraan van de talgklieren hebben dan gezonde mensen. Hypothetisch zou deze verhoogde expressie veroorzaakt kunnen worden door veranderingen in de bacteriële samenstelling van de huid bij patiënten, het zogenaamde microbioom. Deze integrines zouden een bijdrage kunnen leveren aan activatie van het immuunsysteem en een rol kunnen spelen bij het vaker voorkomen van plaveiselcelcarcinomen bij patiënten met HS. In hoofdstuk 3 hebben we een hypothese geformuleerd die verklaart waarom HS mogelijk vaker voorkomt bij patiënten met het syndroom van Down. Hierbij staat het enzym γ-secretase centraal. Mutaties in dit enzymcomplex zijn beschreven bij familiare HS en kunnen via verstoring van de zogenaamde Notch signaling pathway leiden tot de vorming van de karakteristieke huidafwijkingen bij HS. Bij patiënten met het syndroom van Down is het mogelijk dat deze Notch signaling pathway verstoord is door een tekort aan γ-secretase. Dit tekort zou bij patiënten met het syndroom van Down kunnen ontstaan doordat het beschikbare γ-secretase verbruikt wordt om de vehoogde hoeveelheid amyloid precursor protein (APP) die bij dit syndroom tot expressie komt te verwerken. Daarnaast kunnen verhoogde concentraties APP folliculaire plugging bevorderen. Tot slot hebben patiënten met het syndroom van Down vaker overgewicht en zijn immunologische stoornissen een bekend verschijnsel bij dit syndroom. Al deze factoren vergroten het risico op de ontwikkeling van HS bij het syndroom van Down. 139

5 Hoofdstuk 4 beschrijft het genetische expressie profiel van HS in zowel de huid als het bloed van patiënten. Met behulp van mrna microarray analyses laten we zien dat in klinisch gezonde HS huid andere genen tot expressie komen dan in de ontstoken HS huid. Zoals verwacht betreft dit met name genen die betrokken zijn bij ontstekingsprocessen. Tevens werd betrokkendheid van atherosclerotische processen aangetoond in de aangedane huid, een bevinding die de associatie tussen HS en het metabool syndroom ondersteunt. Er was geen verschil aantoonbaar tussen genexpressie van HS patiënten en gezonde mensen in het bloed. De resultaten van deze studie suggereren daarom dat de ontstekingscellen die betrokken zijn bij HS zich beperken tot de aangedane huid en niet door het bloed circuleren. Ondanks dat de inflammatie zich lokaal manifesteert zijn systemische middelen belangrijk om te voorkomen dat de ontstekingsactiviteit van HS zich uitbreidt naar andere regio s van het lichaam. Het blijft onduidelijk of de met HS geassocieerde metabole veranderingen secundair aan de chronische inflammatie en ongezonde levensstijl van veel HS patiënten ontstaan, of dat metabole veranderingen primair aanwezig zijn en het risico op het ontwikkelen van HS verhogen. In hoofdstuk 5 wordt in een systematisch review de effectiviteit van alle beschikbare immuunsuppressieve therapieën en retinoïden voor HS onderzocht. We laten zien dat de studies die verricht zijn naar deze behandelingsmogelijkheden vaak van lage kwaliteit zijn. De beste resultaten werden geboekt met de tumor necrosis alpha (TNF-α) remmers adalimumab en inflximab. TNF-α remmers behoren tot de zogeheten biologicals. Biologicals zijn medicijnen die specifieke signaaleiwitten, zoals cytokines of receptoren, die betrokken zijn bij ontstekingsprocessen uitschakelen en zo een ziekteproces gericht kunnen beïnvloeden. Naast de TNF-α remmers werden ook goede resultaten behaald met het orale retinoïd acitretine. De effectiviteit van isotretinoine, een ander soort retinoïd, was echter teleurstellend. Dit kan worden verklaard uit het feit dat het belangrijkste werkingsmechanisme van isotretinoine gericht is op reductie van de acitviteit van talgklieren, terwijl uit eerdere studies en uit onze bevindingen in hoofdstuk 2 blijkt dat de talgklieren bij HS patiënten juist vaak afwezig of verkleind zijn. Ook colchicine, een potente IL-1β en neutrofiele granulocyten remmer, blijkt weinig effectief te zijn. Klinische studies van goede kwaliteit zijn nodig om de effectiviteit van andere immuunsuppressieve middelen, zoals ciclosporine en dapson, alsmede van nieuwe middelen verder te onderzoeken. In eerdere studies werden aanwijzingen gevonden dat betrokkenheid van de IL-23/Th-17 as een belangrijke rol zou kunnen spelen in de ontstekingscascade van HS. In hoofdstuk 6 140

6 onderzoeken wij in een open label studie of remming van deze IL-23/Th-17 as met de biological ustekinumab leidt tot klinische verbetering van HS in 17 patiënten. Bij 83% van de patiënten verbeterde de belangrijkste klinische score, de zogenaamde modified Sartorius score (mss), met 25-50%. Het primaire eindpunt van 50% afname van de score werd gehaald in 35% van de patiënten. Ustekinumab zou dus een potentiële behandelingsoptie voor HS kunnen zijn. De effectiviteit zou vergroot kunnen worden door intensievere doseringsschema s toe te passen bij HS. Uiteraard zijn gerandomniseerde dubbelblinde studies nodig om de effectiviteit van ustekinumab te bevestigen. In dezelfde studie werd middels microarray analyses op serum geen diagnostische biomarker voor HS geïdentificeerd, noch werd er een biomarker gevonden die de activiteit van de ziekte reflecteert. Een trend werd echter waargenomen dat patiënten met een goede respons op ustekinumab relatief lagere concentraties van leukotriene A4-hydrolase, een enzym dat betrokken is bij ontstekingsprocessen, in het serum tot expressie brachten en dat ze klinisch minder ernstige HS hadden dan patiënten met een slechte respons op ustekinumab. Derhalve zouden lage concentraties van leukotriene A4-hydrolase in combinatie met een relatief milde klinische ziekteactiviteit voorspellend kunnen zijn voor een goede respons op ustekinumab. Chirurgie is een belangrijk onderdeel bij de behandeling van HS, met name bij de ernstige gevallen waar zich reeds fistelgangen hebben gevormd. Het doel van chirurgie is om al het aangedane weefsel te verwijderen aangezien dit een bron van terugkerende ontstekingen is. Verschillende chirurgische technieken zijn beschreven bij HS, waarvan ruime excisie de meest bekende techniek is. Een nadeel is dat hierbij ook relatief veel gezond weefsel wordt weggehaald. Chirurgische behandelingen kunnen, afhankelijk van de uitgebreidheid van het ziektebeeld, zowel onder lokale als algehele anesthesie worden uitgevoerd. In hoofdstuk 7 wordt een nieuwe chirurgische techniek beschreven voor matige tot ernstige HS, de zogenaamde Skin Tissue-sparing Excision with Electrosurgical Peeling (STEEP) procedure. Deze chirurgische techniek heeft als doel al het aangedane weefsel te verwijderen, waarbij tegelijkertijd zoveel mogelijk gezond weefsel wordt gespaard. Er worden opeenvolgende horizontale excisies verricht die steeds dieper het weefsel ingaan totdat gezond weefsel te voorschijn komt. Door met een sonde de wondranden nauwkeurig te checken op resterende ontstekingen en fistelgangen, wordt het risico op resterend ziek weefsel beperkt tot een minimum. Doordat de wondoppervlaktes zo klein mogelijk worden gehouden is het risico op complicaties minder groot dan bij ruime excisies. De wonden worden na de operatie open gelaten zodat er mogelijkheid is tot continue drainage van het wondbed. 141

7 De langetermijn resultaten van de STEEP procedure worden in hoofdstuk 8 beschreven. Tussen 1999 en 2013 werden er op de afdeling Dermatologie in het UMCG 113 mensen een of meerdere keren behandeld middels deze techniek, waarbij in totaal 482 operaties werden uitgevoerd. Na een mediane follow-up van 43 maanden werd natuurlijke progressie van de ziekte buiten het geopereerde gebied in 34% van de patiënten gezien. Daadwerkelijke recidieven na een operatie traden uiteindelijk op in 29% van de patiënten. Toekomstige studies zijn nodig om te bepalen of gelijktijdig gebruik van ontstekingsremmende of immuunsuppressieve middelen de kans op het terugkeren van de ziekte na een operatie verlagen. Daarnaast moet er meer duidelijkheid komen of de effectiviteit van weefselsparende operaties gelijk is aan die van ruime excisies. 142

8 Conclusies De oorzaak van HS blijft grotendeels onduidelijk, wat de ontwikkeling van nieuwe behandelingsstrategieën bemoeilijkt. De rol van hormonen, genetische aanleg en omgevingsfactoren dient nader onderzocht te worden. Het is belangrijk om consensus te bereiken over de te gebruiken uitkomstmaten in toekomstige studies zodat verschillende behandelingen beter met elkaar vergeleken kunnen worden. Het ultieme doel is om geïndividualiseerde behandelingsstrategieën voor HS te ontwikkelen. 143

9