Citation for published version (APA): Martens, H. A. (2009). Genetic and prognostic factors in lupus Groningen: s.n.

Transcriptie

1 University of Groningen Genetic and prognostic factors in lupus Martens, Henk Allard IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2009 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Martens, H. A. (2009). Genetic and prognostic factors in lupus Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Nederlandse samenvatting, discussie en toekomstperspectief 125

3 Inleiding Normaal gesproken zorgt ons immuunsysteem voor bescherming tegen infecties. Een deel van deze bescherming bestaat uit het feit dat het lichaam antistoffen aanmaakt tegen ziekteverwekkers. Hierdoor kunnen deze ziekteverwekkers door het lichaam worden verwijderd. Sommige mensen maken antistoffen aan die niet gericht zijn tegen ziekteverwekkers, maar tegen het eigen lichaam. Deze antistoffen worden autoantistoffen (auto=zelf) genoemd. De ziekten die kunnen ontstaan door de productie van deze autoantistoffen heten dan ook auto-immuunziekten. Systemische lupus erythematosus (SLE) is één van deze auto-immuunziekten. SLE komt met name voor bij jonge vrouwen. In Nederland komt SLE bij 1 op de 2,500 personen voor. Bij SLE kan de productie van autoantistoffen uiteindelijk leiden tot een ontstekingsreactie in diverse organen. Eén van de orgaansystemen die aangedaan kan zijn bij SLE zijn de nieren. Ontsteking van de nieren bij SLE wordt lupus nefritis (LN) genoemd. Een groot deel van de SLE patiënten (50-75%) toont tijdens het verloop van de ziekte tekenen van ontsteking van de nieren. Soms betreft het een milde ontsteking, maar er kan ook een ernstige vorm van ontsteking ontstaan. Eén van de ernstige vormen is de zogenaamde proliferatieve LN. Onbehandeld leidt deze proliferatieve LN tot onherstelbare nierbeschadiging, zodat uiteindelijk nierdialyse noodzakelijk is. Gelukkig kan door de tegenwoordige behandelingsmogelijkheden meestal worden voorkomen dat mensen in dialyse komen. Er zijn echter wel sterke afweeronderdrukkende medicijnen nodig om de nierontsteking tot rust te brengen. Genetische factoren bij SLE en LN Genetische factoren spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van SLE. Bij eeneiige tweelingen is de kans 24 tot 58% dat wanneer een helft SLE heeft, de andere helft ook SLE krijgt. Deze kans is dus groot, maar niet 100%, ondanks het feit dat deze eeneiige tweelingen genetisch identiek zijn (dus dezelfde genen hebben). Dit betekent dat andere factoren dan genetische factoren een rol spelen bij het ontstaan van SLE, bijvoorbeeld omgevingsfactoren. Bij het ontstaan van SLE zijn meerdere genen betrokken. Er is dus niet één afzonderlijk gen dat bepaald of iemand SLE krijgt of niet. De afgelopen jaren zijn een groot aantal genen ontdekt die in relatie zijn gebracht met het ontstaan van SLE. Van een 20-tal van deze genen is deze relatie ook bevestigd. De genen die geassocieerd zijn met SLE in het algemeen, zijn ook geassocieerd met LN. 126

4 Nederlandse samenvatting Prognostische factoren bij SLE en LN De levensverwachting van SLE patiënten is de laatste jaren fors verbeterd. De lange termijnprognose van SLE patiënten is echter nog steeds ongunstig. LN was in het verleden een belangrijke oorzaak van ziektelast en overlijden van SLE patiënten. Tegenwoordig zijn hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak van SLE patiënten. Andere prognostische factoren zijn leeftijd, geslacht, ras en sociaaleconomische factoren. Eén van de ernstige uitingen van SLE is nierontsteking, LN. In het verleden gold zeker voor de ernstige, proliferatieve vormen dat deze leidden tot uitvallen van de nierfunctie en uiteindelijk tot het overlijden van de patiënt. Gelukkig zijn er heden ten dage medicijnen beschikbaar waardoor de prognose van LN fors is verbeterd. Desondanks treedt bij 11 tot 33% van de patiënten met proliferatieve LN binnen 5 jaar volledig verlies van nierfunctie op en is dialyse of niertransplantatie noodzakelijk. Net als bij SLE spelen ook bij LN verschillende prognostische factoren een rol. Eén van de sterkste prognostische factoren bij LN is de nierfunctie bij aanvang van de behandeling. Slechte nierfunctie bij aanvang van de behandeling gaat gepaard met een slechtere prognose. Daarnaast is bekend dat aanhoudend verlies van eiwit door de nieren ondanks behandeling, gepaard gaat met een slechtere prognose. In dit proefschrift beschrijven we de resultaten van onderzoek naar genetische en prognostische factoren van LN. De eerste vraag die wij willen beantwoorden is of (functionele) genetische factoren geassocieerd zijn met het optreden/ontstaan van SLE en LN. De tweede vraag is of genetische factoren geassocieerd zijn met ernst van de ziekte en prognose van SLE en LN. Tenslotte wilden we weten of exact nierfunctieonderzoek van prognostische waarde is voor patiënten met proliferatieve LN. Samenvatting Een inleiding wordt gegeven in hoofdstuk 1. Daarna beschrijven we in hoofdstuk 2 de resultaten van een onderzoek bij 103 SLE patiënten uit het Groningse UMCG cohort. Hierbij werd gekeken of SLE geassocieerd is met bepaalde genetische varianten op een gebied op chromosoom 1. In deze regio ligt o.a. het gen dat codeert voor een eiwit (het enzym PARP1) dat betrokken is bij het herstel van DNA. PARP1 speelt mogelijk een rol bij SLE, maar in de literatuur worden tegenstrijdige resultaten gemeld of deze regio inderdaad geassocieerd is met SLE. We toonden aan dat het gen dat codeert voor het PARP1 enzym inderdaad geassocieerd is met SLE in het UMCG cohort. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat SLE geassocieerd is met een pseudogen 127

5 (LOC127086), dat in dezelfde regio ligt als het PARP1 gen. De exacte betekenis van deze associatie is niet geheel duidelijk omdat een pseudogen niet codeert voor een eiwit. In hoofdstuk 3 beschrijven we de resultaten van een analyse van de HLA regio bij dezelfde 103 SLE patiënten. De HLA regio is onderverdeeld in 3 klassen (I, II en III). In andere onderzoeken werd een sterke relatie gevonden tussen SLE en deze regio. Wij konden deze sterke relatie bevestigen. Daarnaast voerden wij een analyse uit zodat we konden bepalen welke klassen m.n. geassocieerd zijn met SLE. Daaruit blijkt dat bij onze patiënten de HLA klassen I en II, maar niet klasse III, onafhankelijk geassocieerd zijn met SLE. In hoofdstuk 4 worden de resultaten beschreven van analyse van het gen dat codeert voor het C1q eiwit. Er bestaat een (zeer zeldzame) erfelijke ziekte waarbij er geen C1q eiwit wordt aangemaakt. Bijna alle mensen met deze erfelijke ziekte krijgen ziekteverschijnselen die sterk lijken op SLE. Of variatie in het C1q gen geassocieerd is met SLE was nog nooit onderzocht. Onderzoek bij 103 SLE patiënten uit het UMCG cohort liet zien dat varianten van het C1q gen geassocieerd zijn met SLE, lagere waarden van het C1q eiwit in het bloed en met een ernstiger beloop van SLE. De C-C chemokine receptor 5 (CCR5) is een belangrijke receptor voor een bepaald type ontstekingseiwitten, de zogenaamde chemokines. Het ontbreken van een stukje DNA (de 32 bp deletie) in het gen dat codeert voor CCR5 leidt tot de productie van een niet functionerende receptor. In reeds gepubliceerde studies wordt gesuggereerd dat deze deletie een beschermend effect heeft op diverse ontstekings- en auto-immuunziekten, bijvoorbeeld reumatoïde artritis (RA). Hoofdstuk 5 geeft een overzicht van de literatuur over de rol van de CCR5 32 bp deletie bij RA en SLE. In hoofdstuk 6 beschrijven we de resultaten van de analyse van de rol van de CCR5 32 bp deletie bij 97 SLE, 113 LN, 405 RA patiënten en 431 gezonde controlepersonen. Naast associatie van deze deletie met de betreffende ziekten keken we ook naar de associatie met de ernst van de ziekten. We vonden geen relatie van de CCR5 32 bp deletie met SLE, LN of RA. We konden evenmin een associatie van deze deletie vinden met ziekte-ernst van SLE, LN of RA. De receptor voor advanced glycation end products (RAGE) speelt een belangrijke rol bij chronische ontsteking. In de literatuur worden diverse varianten beschreven van het gen dat codeert voor deze receptor. In hoofdstuk 7 worden de resultaten beschreven van de analyse van 4 bekende varianten in het gen dat codeert voor RAGE. Wij onderzochten de relatie van deze varianten bij 97 SLE, 114 LN, 408 RA patiënten en 429 gezonde 128

6 Nederlandse samenvatting controlepersonen. Drie van de 4 varianten zijn geassocieerd met SLE en LN. Dezelfde varianten bleken ook geassocieerd te zijn met verminderde nierfunctie en meer eiwitverlies door de nieren bij patiënten met LN. De ene variant die niet geassocieerd is met SLE en LN blijkt juist geassocieerd te zijn met RA. In hoofdstuk 8 beschrijven we de resultaten van onderzoek naar de prognostische waarde van exact nierfunctieonderzoek bij 37 patiënten met proliferatieve LN. De waarden van exact nierfunctieonderzoek waren duidelijk afwijkend bij deze patiënten. Tevens was de nierfunctie voor het starten van de behandeling duidelijk gecorreleerd met de nierfunctie na behandeling. Desalniettemin heeft exact nierfunctieonderzoek geen prognostische waarde voor de individuele patiënt. Discussie en toekomstperspectief In de afgelopen jaren zijn diverse genen ontdekt die geassocieerd zijn met (het ontstaan van) SLE. Diverse methoden kunnen worden gebruikt om deze genen te ontdekken. Methoden die het gehele menselijk DNA screenen worden vaak toegepast op grote groepen (lees: honderden) patiënten. Deze zogenaamde genome-wide association studies zijn een zeer waardevolle methode om genetische factoren bij SLE patiënten te ontdekken. Deze studies hebben echter ook nadelen. De gevonden associaties van genen met SLE hoeven niet altijd oorzakelijk te zijn. Bovendien kunnen zeldzame varianten worden gemist. Het inzoomen op gebieden met kandidaat-genen blijft daarom belangrijk. SLE is een ziekte waarbij verschillende patiënten zeer uiteenlopende ziektemanifestaties kunnen hebben. Het is aannemelijk dat verschillende genetische varianten ten grondslag liggen aan deze uiteenlopende ziektemanifestaties. In de toekomst is het daarom belangrijk om genetische varianten per ziektemanifestatie te onderzoeken. In de inleiding noemden we dat meerdere genen betrokken zijn bij het ontstaan van SLE. Het is een uitdaging om deze genen te koppelen aan onderliggende ziekteprocessen. Van sommige genetische varianten is al bekend aan welke ziekteprocessen ze gekoppeld zijn, van andere niet. Wat betreft de associaties die we vonden voor het RAGE gen, bijvoorbeeld, bestaat de volgende stap uit het aantonen of de gevonden varianten geassocieerd zijn met verhoogde expressie van RAGE op celniveau. Er is meer onderzoek nodig om te bepalen wat goede en bruikbare prognostische factoren zijn voor SLE en LN. Prospectief vergaarde gegevens zijn van grote waarde. Samenwerking tussen meerdere centra en internationale 129

7 samenwerking zijn hierbij van groot belang. Daarnaast is het belangrijk dat uniforme criteria voor respons op behandeling en uitkomst op lange termijn worden gehanteerd. Met betere prognostische markers is een therapie op maat haalbaar voor de individuele patiënt. 130