Pathofysiologische overwegingen bij overgewicht en obesitas

Transcriptie

1 Pathofysiologische overwegingen bij overgewicht en obesitas Afdeling Endocrinologie, diabetologie en metabole ziekten, Universiteit Antwerpen en Universitair Ziekenhuis Antwerpen Samenvatting Binnen de fysiologische context van overgewicht en obesitas werd het de laatste jaren duidelijk dat het vetweefsel meer en meer beschouwd moet worden als een belangrijk endocrien orgaan, misschien wel het grootste van het menselijk lichaam. Dit gegeven houdt zowel verband met de pathofysiologie van het vetweefsel enerzijds als met de verwikkelingen die eraan gekoppeld zijn anderzijds. Wanneer door externe voedings- en omgevingsfactoren, inclusief de klassieke (genen, voeding en beweging) en de minder conventionele triggers (medicatie, de rol van de darm, slaap en endocriene disrupters), het metabool evenwicht verstoord raakt, wordt progressief meer vet opgestapeld in de vetcel en andere doelorganen, zoals de lever en spieren. Dit heeft tot gevolg dat de diameter van de vetcel toeneemt (hypertrofie) en geleidelijk aan majeure obesitas ontstaat. Deze toename van de vetceldiameter veroorzaakt het vrijmaken van een groeifactor, die aanleiding geeft tot het inflammatoire beeld van het vetweefsel via het aantrekken van macrofagen uit de omgeving. Wanneer het vetweefsel eenmaal in een inflammatietoestand is beland, gaan de adipocieten een hele reeks cytokines, hormonen en andere stoffen in overmaat afscheiden die alle betrokken zijn bij de complicaties van obesitas: van insulineresistentie met glucose-intolerantie, endotheeldisfunctie tot de ontwikkeling van bepaalde kankers. BSL - BIJ r2_BIJ 008

2 Pathofysiologische overwegingen bij overgewicht en obesitas 9 Inleiding Er zijn twee grote problemen in de energiehuishouding van de mens met een spiegelbeeld -fenotype: voedselgebrek met verhongering en voedselovervloed met obesitas. Beide extremen van het spectrum gaan gepaard met een toegenomen morbiditeit en mortaliteit, hoewel de onderliggende complicaties en verklaringen verschillen. Het is interessant dat de regelmechanismen die betrokken zijn bij het zo lang mogelijk overleven bij voedselgebrek, ook invloed hebben op de pathofysiologie van overgewicht en obesitas. In de westerse wereld is echter al enkele decennia geen sprake meer van voedselgebrek, maar de tegenovergestelde situatie: een continue en enorme, bijna toxische overdaad aan energiesubstraten in de voeding. Dit heeft in dit deel van de wereld geleid tot een progressieve en dramatische toename van obesitas die epidemische vormen heeft aangenomen. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat de natuur heeft geselecteerd op biologische mechanismen die voedseltekort zo veel mogelijk kunnen weerstaan in plaats van op mechanismen die een teveel aan voedsel kunnen weerstaan. Obesitas wordt veroorzaakt door een overmatige inname van calorieën ten opzichte van het energieverbruik over een lange periode. De tractus digestivus treedt hierbij niet op als een calorische waakhond, doordat het een geweldige overcapaciteit heeft om nutriënten te absorberen zodat niets van de voeding verloren gaat. Uiteindelijk kunnen grote verschillen in hoeveelheid vetmassa optreden door kleine, maar langdurige verschillen tussen energie-inname en calorieën; 5% boven het verbruik kan leiden tot een toename van 5% in de vetmassa na één jaar. Over een periode van dertig jaar kan een overmatige inname van slechts 8 calorieén per dag leiden tot een toename in vetmassa van 10 kg. Vetweefsel als een endocrien orgaan Traditioneel werd vetweefsel gezien als een inert stapelingsorgaan dat diende voor opslag van glucose en vetzuren, afkomstig uit plasmatriglyceriden na voedselinname, en voor afgifte van vetzuren en glycerol in een nuchtere of vastensituatie. Deze heersende opinie werd gewijzigd tot een weefsel dat als een echt (en groot) endocrien orgaan kon worden beschouwd. Deze visie veranderde in 1994, toen leptine werd ontdekt. Vervolgens werd steeds duidelijker dat het vetweefsel ook andere endocriene effecten had op de rest van het lichaam, door de productie van hormonen en transmitters als resistine, adiponectine, oestrogenen en cytokines als IL-6 en TNFa. Dat deze reeks van vetweefselhormonen nog verre van compleet is, blijkt uit de ontdekking in 2005 van een nieuw hormoon, visfatin, dat door activatie van de insulinereceptor bloedsuikerverlagend zou werken. Deze vetweefselhormonen beïnvloeden de perifere organen op een directe of indirecte wijze. De effecten die de hormonen uit het vetweefsel op de hersenen hebben, kunnen namelijk leiden tot veranderingen in de activiteit van het autonome zenuwstelsel, waardoor de perifere organen anders worden aangestuurd. Het vetweefsel is daarom van eminent belang voor de integratieve fysiologie van het lichaam. Dit blijkt ook uit de complexe ziektebeelden die ontstaan als er stoornissen optreden in de endocriene functie van vetweefsel, zoals bij weliswaar zeldzame leptinemutaties. Bij stoornissen in de energiehuishouding treden veranderingen op in de vorm hypertrofie versus hyperplasie van de adipocyt en functie van het vetweefsel naast veranderingen in de endocriene functie van het vetweefsel. De leptinespiegels zijn bijvoorbeeld verhoogd bij obesitas, terwijl ze juist verlaagd zijn bij verminderde voedselinname. Deze veranderingen in de endocriene functie van vetweefsel bij vermagering en obesitas hebben complexe pathofysiologische effecten op de integratieve lichaamsfuncties, die nog niet helemaal zijn ontrafeld. Ze spelen ook een cruciale rol in een aantal mechanismen die bij de ontwikkeling van diabetes (adiponectine, TNFa en resistine), hart- en vaatziekten (adiponectine, PAI-1, angiotensinogeen) en leversteatose of NAFLD (TNFa, IL-6) betrokken zijn. Eetlust en verbranding Over het algemeen is het lichaamsgewicht van mensen opvallend stabiel. De gemiddelde mens eet ongeveer één miljoen calorieën per jaar. Het gewicht verandert bij veel personen maar weinig en de energiebalans wordt met BSL - BIJ r2_BIJ 009

3 10 een nauwkeurigheid van meer dan 99,5% geregeld. Het is een illusie te denken dat dit bewust kan worden aangestuurd. Er moeten dus endogene mechanismen bestaan die de energiebalans onbewust regelen, zodat er verzadiging optreedt en/of het energiemetabolisme zodanig wordt gemoduleerd dat de energiebalans in evenwicht blijft. Dat is wel bijzonder, omdat een bewuste en nauwkeurige inschatting van de calorische inhoud van een maaltijd vrijwel onmogelijk is. De regulatie van de eetlust is dus een fenomenaal regulatiemechanisme. Vaak wordt de nadruk bij de oorzaken van overgewicht gelegd op de overmatige inname van calorieën in relatie tot energieverbruik. Elk pondje komt door het mondje. Deze gevleugelde uitspraak is evenwel in tegenspraak met de sterke aanwijzingen dat de grote verschillen in lichaamsgewicht die tussen mensen bestaan voor een groot gedeelte (tot 35%) een genetische achtergrond hebben. Bij slechts heel weinig patiënten met vetzucht zijn monogenetische oorzaken gevonden in een klein aantal genen (MC3R en MC4R), maar er zijn in epidemiologische studies honderden genen gevonden waarin variaties en polymorfismen in DNA-sequenties in wisselende mate zijn geassocieerd met fenotypes van obesitas. Het zal daarom een grote uitdaging blijven om de combinaties genen/polymorfismen te vinden die het meest tot humane vetzucht bijdragen. In 1994 werd leptine ontdekt, wat een revolutie betekende in het concept van eetlustregulatie. Leptine is een eiwithormoon dat uitsluitend door vetcellen wordt geproduceerd. In de nucleus arcuatus van de hypothalamus bindt leptine aan de leptinereceptor. Na binding van leptine aan haar receptor treedt activatie van ingewikkelde moleculaire cascaden op die uiteindelijk leiden tot een afname van de eetlust en een stijging van het energiemetabolisme. Deze ontdekking van leptine, en daarna van vele andere moleculaire factoren die inwerken op de eetlust en het energiemetabolisme, heeft duidelijk gemaakt dat er een zeer krachtig systeem is dat met grote precisie de eetlust en het energieverbruik reguleert. Inactiverende mutaties van het leptinegen of van het gen van de leptinereceptor leiden tot een complex ziektebeeld van overmatige eetlust en verminderde energiestofwisseling bij mensen en bij muizen, hetgeen gepaard gaat met extreme obesitas. Leptine is in feite een mechanisme waarmee het lichaam de instelling van de energiebalans, of de discrepantie tussen inname en verbruik van energie, signaleert. Recent is vast komen te staan dat toediening van recombinant leptine bij patiënten met een relatieve leptinedeficiëntie en een hypothalamische amenorroe een verbetering veroorzaakt in de reproductieve, de schildklier- en de groeihormoonassen. Dit suggereert dat leptine tevens een rol speelt bij reproductieve en neuro-endocriene functies. Gewichtstoename leidt tot een duidelijke stijging van de leptinespiegels. Desondanks treedt bij obesitas kennelijk geen feedbackremming op van de eetlust. Dit heeft geleid tot het concept van leptineresistentie bij obesitas. De moleculaire pathofysiologie hiervan is nog niet duidelijk, ook omdat de regelsystemen die betrokken zijn bij leptinesignalering in de hypothalamus zeer complex zijn. Leptine stimuleert neuronen die pro-opiomelanocortine (POMC) tot expressie brengen. Een splitproduct van POMC is a-msh. In de hersenen stimuleert a-msh de melanocortine-4- of MC-4-receptor, wat de eetlust onderdrukt. Leptine remt daarentegen neuronen, die neuropeptide Y (NPY) en agouti-related protein (AgrP) tot expressie brengen. Deze neuronen stimuleren de eetlust. Mutaties in dit neurale circuit in de genen die de eetlust beïnvloeden, zijn oorzaken van monogenetische vormen van obesitas: leptine, leptinereceptor, POMC, de MC-4-receptor. Mutaties in het gen dat codeert voor de MC-4- receptor liggen ten grondslag aan ongeveer 5% van de patiënten met morbide obesitas. Er zijn nog vele andere moleculen betrokken bij hypothalame cascades die betrokken zijn bij de regulatie van de eetlust en de stofwisseling. Deze omvatten de cannaboïdreceptoren, receptoren voor ghrelin en andere. Dergelijke moleculen vormen interessante targets voor medicijnen gericht op behandeling van obesitas. Andere oorzaken van obesitas Buiten de complexe gegevens die eetlust en energiehuishouding regelen, via de interacties tussen vetcel enerzijds en hypothalame signalering anderzijds, zijn de afgelopen jaren een reeks nieuwe elementen voorgesteld die ten dele zouden kunnen bijdragen aan het BSL - BIJ r2_BIJ 010

4 Pathofysiologische overwegingen bij overgewicht en obesitas 11 nen. De microbiota van obese proefdieren zijn in staat te coderen voor enzymen die moeilijk tot niet-verteerbare voedingspolysachariden kunnen afbreken. Deze zouden dan leiden tot functionele gevolgen wat betreft energie-efficiëntie. Bacteriën van het obese proefdier of de mens zouden er dus aan kunnen bijdragen om extra calorieën efficiënt op te nemen uit het geconsumeerde voedsel. Ook hier zal de weg nog lang zijn om na te gaan of het moduleren van de gastro-intestinale flora positief met gunstige effecten op het metabolisme kan worden beïnvloed. Andere minder voor de hand liggende, maar toch interessante nieuwe onderzoeksroutes voor obesitas hebben betrekking op de opwarming van de aarde en de endocriene ontwrichting in onze zogenaamde toxische levensomgeving. leptinereceptoren hypothalamus POMC PC1 α-msh circulatie MC4R leptine vetweefsel eetlust & voedselinname Figuur 1 Complexe interacties in de leptine pathway verantwoordelijk voor eetgedrag en verbranding. ontrafelen van de mechanismen die gewichtstoename kunnen verklaren. Slaapstoornissen, een gebrek aan slaap in het bijzonder, werd voorgesteld als mogelijke factor die het ontstaan van obesitas verklaart. Aangetoond werd dat door de invloed van slaapgebrek op het bioritme vrijwilligers die jarenlang minder slapen gemakkelijker obesitas zouden ontwikkelen. Wellicht spelen hormonale factoren en hun bioritmen hierin een belangrijke rol. Of dit ook consequenties voor de klinische praktijk heeft, blijft vooralsnog onbekend. Een andere mogelijke speler in het pathofysiologische ontstaansmechanisme van obesitas is de darm en zijn microfloraal gedrag. Zo werd recent duidelijk dat de intestinale bacteriële flora bij obese individuen duidelijk verschilt van die bij magere controleperso- BSL - BIJ r2_BIJ 011

5 12 Meer praktijkgericht en met een onmiddellijke klinische toepassing is de medicatiegeïnduceerde obesitas. Buiten de klassiekers, zoals orale antidiabetica, corticoïden en hormonen, zijn recent een reeks andere in de dagelijkse praktijk toegepaste middelen op het lijstje van obesogene stoffen terechtgekomen. Hierin vinden we de anti-epileptica terug, de recent ontwikkelde atypische neuroleptica of psychofarmaca voor de behandeling van schizofrenie of psychose, en de krachtige HAART, hiv- of aidsremmers. Deze stoffen leiden niet alleen tot de ontwikkeling van viscerale obesitas en metabool syndroom, ze geven ook aanleiding tot ernstige dyslipidemie en type-2-diabetes. Vanuit een kritisch klinisch oogpunt zal dus de keuze voor een juiste medicatie bij een risicopatiënt mee kunnen bepalen of zich al dan niet snelle en soms ernstige (tot + 20 kg) gewichtstoename ontwikkelt. Lichaamssamenstelling In de praktijk wordt de mate van vetzucht uitgedrukt in body-mass index (BMI). De BMI wordt berekend door het gewicht (in kg) te delen door het kwadraat van de lengte (in meters). Er is een sterke curvilineaire relatie tussen BMI en de relatieve vetmassa. De huidige praktische definities van obesitas zijn echter meer gebaseerd op de relatie tussen BMI en gezondheidsstatus, dan op de relatie tussen BMI en vetmassa. Grote epidemiologische studies hebben namelijk vastgesteld dat er een sterke relatie is tussen BMI en mortaliteit. Overgewicht wordt bij mannen en vrouwen gedefinieerd als een BMI tussen 25,0 en 29,9 kg/m 2. Vetzucht of obesitas wordt gedefinieerd als een BMI > 30 kg/m 2. Patiënten met obesitas hebben een veel hoger risico op complicaties dan personen met overgewicht. Maar deze criteria vormen afkapwaarden van een continuüm van de relatie tussen BMI en mortaliteit/morbiditeit. Dit continuüm begint al bij BMI-waarden lager dan 25 kg/m 2. Uit observationele studies is gebleken dat de kans op het ontwikkelen van type-2-diabetes bij vrouwen met een BMI van 25 kg/m 2 al enkele malen verhoogd is ten opzichte van deze kans bij vrouwen met een BMI van 21 kg/m 2. De laatste tijd evenwel werd meer en meer duidelijk dat niet zozeer de totale vetmassa of BMI geassocieerd is met verhoogde morbiditeit en mortaliteit, maar dat vetverdeling een uiting van diep intra-abdominaal vet geassocieerd is met een verhoogd risico voor de klassieke met obesitas geassocieerde pathologie. De hypertrofie van de intra-abdominale vetcel en een cascade van metabole gevolgen met het vrijkomen van cytokines en de eerder beschreven peptiden en hormonen, vormen wellicht de pathofysiologische achtergrond voor het atherogene, metabole gedrag van deze grote vetcellen. Bovendien zijn deze vetcellen insuline-ongevoelig en dragen aldus bij tot het ontstaan van een flinke reeks complicaties zoals: glucose-intolerantie, insulineresistentie en type-2-diabetes; coronair ischemisch hartlijden; hypertensie, TIA en CVA; slaapapneusyndroom; bepaalde vormen van carcinomen (endometrium, borst en colon). Het klinisch gegeven van het atherogene intra-abdominale vet past meer en meer in het kader van het cardiometabole risicoconcept van ectopisch vet. Opstapeling van vet op plaatsen waar het niet thuishoort, zoals de intra-abdominale regio, lever, spier, hart en b-cel, maakt het globale cardiometabole risico uit en is momenteel het voornaamste object voor management en therapie. Literatuur 1 Park AJ. et al. Neuroendocrine control of food intake. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21(2): Van Gaal L. et al. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 2006; 444(7121): Zhang Y. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372(6505): Dirinck E. et al. Obesity and persistent organic pollutants: possible obesogenic effect of organochlorine pesticides and polychlorinated biphenyls. Obesity 2010; June 17 (epub). BSL - BIJ r2_BIJ 012