De invloed van de grootte van een ovariumtumor op de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek

Transcriptie

1 De invloed van de grootte van een ovariumtumor op de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek P.M.A.J. Geomini, gynaecoloog, L.D. Zuurendonk, aios gynaecologie*, dr. G.L.M. Bremer, dr. J. de Graaff *, dr. R.F.P.M. Kruitwagen** en dr. B.W.J. Mol, gynaecologen Samenvatting Recent werd door ons aangetoond dat vriescoupeonderzoek bij de diagnostiek van ovariumtumoren een bijna perfecte specificiteit heeft. De sensitiviteit bleek acceptabel maar niet perfect. Het doel van de huidige studie was om te onderzoeken of de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek wordt beïnvloed door de grootte van de ovariumtumor. Vrouwen bij wie vriescoupeonderzoek werd gedaan tijdens een operatie in verband met een ovariumtumor werden geïncludeerd. Voor elke patiënte werden de waarde van het serum CA125, de menopauzale status, de tumorgrootte en de PA-uitslag van zowel het vriescoupeonderzoek als de definitieve uitslag geregistreerd. We berekenden sensitiviteit en specificiteit van de uitslagen van vriescoupeonderzoek, zowel voor tumoren kleiner dan 10 cm als voor tumoren groter dan 10 cm in diameter. Hierbij werd de vriescoupe-uitslag beschouwd als de testparameter en definitieve PA-uitslag als de referentie of Gouden standaard. De onderzoekers includeerden 257 patiënten. Bij de definitieve uitslag bleek er 142 keer sprake te zijn van een benigne tumor, 28 keer een borderline tumor en 87 keer een maligne tumor. Indien het vriescoupeonderzoek een maligniteit liet zien werd dit altijd bevestigd bij de. Bij de 50 vrouwen met een benigne vriescoupe-uitslag en een tumor <10 cm was er één foutnegatieve uitslag, terwijl bij de 97 vrouwen met een tumor 10 cm er 11 keer een foutnegatieve uitslagen was. De likelihood ratio s voor een benigne vriescoupe-uitslag voor de aanwezigheid van maligniteit waren respectievelijk 0,15 voor tumoren 10 cm en 0,03 voor tumoren <10 cm. De betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek is afhankelijk van de tumorgrootte. Bij een tumorgrootte 10 cm, is een benigne vriescoupe-uitslag minder betrouwbaar dan bij een tumorgrootte <10 cm. * Afdeling Obstetrie en Gynaecologie, Sint Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg ** Afdeling Obstetrie en Gynaecologie, Tweesteden Ziekenhuis Tilburg Inleiding Bij de behandeling van patiënten met ovariumtumoren is het belangrijk om de maligne pathologie te differentiëren van de benigne afwijkingen, zowel voorafgaande aan chirurgie als tijdens chirurgie. De preoperatieve inschatting van de aard van de pathologie is belangrijk voor de counseling van patiënte, de preoperatieve voorbereidingen en de keuze voor de optimale chirurgische benadering. Een betrouwbare inschatting tijdens de operatie is belangrijk voor de chirurgische behandeling. Tijdens een operatie kan gebruik gemaakt worden van vriescoupeonderzoek. Recent hebben we een systematische review verricht naar de betrouwbaarheid van het vriescoupeonderzoek bij ovariumtumoren 1. Na analyse van 18 studies bleek de specificiteit hoger dan 99% te zijn, terwijl de sensitiviteit varieerde tussen 65% en 100%. We konden geen verklaring vinden voor de heterogeniteit tussen de gerapporteerde sensitiviteitspercentages. De grootte van een ovariumtumor is mogelijk van invloed op de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek 2,3. In relatief kleine tumoren wordt de maligniteit altijd gezien, terwijl tijdens vriescoupeonderzoek van een grotere tumor de maligniteit gemist kan worden. In onze meta-analyse konden we deze hypothese niet toetsen. Daarom hebben we in deze retrospectieve studie onderzocht of de grootte van een ovariumtumor invloed heeft op de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek. Materiaal en methoden De studie werd verricht in Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven, Tweesteden Ziekenhuis in Tilburg en St. Elisabeth Ziekenhuis in Tilburg. Dit zijn drie grote opleidingsziekenhuizen in de Brabantse regio. Alle vrouwen die tussen januari 2000 en december 2003 vriescoupeonderzoek ondergingen in verband met een ovariumtumor werden retrospectief geïncludeerd. Vriescoupeonderzoek werd verricht indien er een verdenking was op maligniteit op basis van het preoperatieve echoscopisch onderzoek, de hoogte van het serum CA125 en/of het gynaecologisch onderzoek. Indien vriescoupeonderzoek werd verricht, werd dit geregistreerd in een databestand met alle chirurgische interventies in de drie deelnemende ziekenhuizen. Alle patiënten die vriescoupeonderzoek ondergingen in verband met ovariële pathologie werden geselecteerd. De ovariumtumor werd tijdens de operatieve ingreep als vers preparaat opgestuurd naar het laboratorium voor pathologie en onderzocht door één van de ervaren pathologen. De meest suspecte delen van de tumor werden geselecteerd voor vriescoupeonderzoek. De patholoog registreerde de tumorgrootte, waarna de grootste diameter werd gebruikt voor de analyse. 75 Medisch Journaal, jaargang 35, no

2 Het definitieve paraffineonderzoek en het vriescoupeonderzoek werden verricht door twee pathologen. Tijdens de analyse van de paraffinecoupes was de patholoog op de hoogte van de uitslag van het vriescoupeonderzoek. De aard van zowel de vriescoupeuitslag als de definitieve uitslag werd geclassificeerd als benigne, borderline of maligne. Van elke casus werden de volgende data geregistreerd: preoperatieve CA125-concentratie in serum, menopauzale status, tumorgrootte tijdens chirurgie, en histologische classificatie ten tijde van vriescoupeonderzoek en de definitieve uitslag. Het serum CA125 werd gemeten met een chemoluminuscentie immunometrische assay (Immulite 2000 OM-MA, DPC, Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, USA). Analyse In een tabel werden de uitslagen van het vriescoupeonderzoek uitgezet tegen de uitslagen van de definitieve uitslag. Sensitiviteit en specificiteit werden berekend op twee manieren. Allereerst werden de borderline tumoren beschouwd als benigne tumoren, in tweede instantie werden de borderline tumoren beschouwd als maligne tumoren. Vervolgens werd de gemiddelde tumorgrootte en het serum CA125 berekend voor elk van de combinaties van vriescoupe-uitslag en definitieve uitslag. Resultaten Tussen januari 2000 en december 2003 werden 257 vriescoupeonderzoeken bij ovariumtumoren verricht. Alle casus werden geïncludeerd. De definitieve uitslag bleek benigne in 142 casus (55%), maligne in 87 casus (34%) en borderline in 28 tumoren (11%). Tweemaal was het niet mogelijk om met behulp van vriescoupeonderzoek een uitspraak te doen over de aard van de tumor en beide gevallen bleken benigne bij de definitieve uitslag. De mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 56 jaar (spreiding jaar). In de groep van 166 postmenopauzale patiënten was er 63 keer sprake van een maligniteit (38%) en 12 keer een borderline maligniteit (8%). Van de 90 premenopauzale vrouwen hadden er 23 (26%) een maligniteit bij de definitieve uitslag en 16 (18%) een borderline tumor. In één casus was de menopauzale status niet bekend. De resultaten van de vriescoupeonderzoeken en de definitieve diagnosen worden vergeleken in tabel 1. Alle 69 maligne vriescoupe-uitslagen werden bevestigd bij de definitieve diagnose. Indien borderline maligniteit bij de definitieve diagnose werd beschouwd als maligne, waren de likelihood ratio s voor benigne, borderline en maligne vriescoupe-uitslagen respectievelijk 0,11, 5,9 en oneindig. Indien borderline maligniteit bij de definitieve diagnose werd beschouwd als benigne waren deze waarden respectievelijk 0,10, 0,70 en oneindig. In tabel 2 staat de gemiddelde tumorgrootte per diagnostische categorie weergegeven. De gemiddelde tumorgrootte van de ovariumtumoren van patiënten met een maligne vriescoupe-uitslag was 12,7 cm (SD 6,8 cm, spreiding 2,0-40 cm). Bij patiënten met een borderline vriescoupe-uitslag waren de ovariumtumoren iets kleiner, maar er waren geen significante verschillen tussen de patiënten met een benigne, maligne of borderline histologie bij de definitieve uitslag. Bij de Tabel 1. Vriescoupe-uitslag versus vriescoupe-uitslag benigne borderline maligne totaal likelihood-ratio* (95% BI # ) benigne ,11 ( 0,1-0,2) borderline ,9 ( 2,8-13,0) maligne (16,0 - ) geen uitspraak gedaan totaal *borderline maligniteit beschouwd als maligne; # BI = betrouwbaarheidsinterval Tabel 2. Gemiddelde tumorgrootte in cm per diagnostische categorie vriescoupe-uitslag benigne borderline maligne significantie Sd 7,2 Sd 3,6 Sd 78,0 benigne 13,1 range ,2 range ,6 range 8-32 P= 0,02 n=133 n=5 n=7 Sd 9,1 Sd 8,2 Sd 7,6 borderline 18,0 range ,9 range ,3 range 6-30 NS # n=7 n=23 n=11 Sd 6,8* maligne nvt n= 0 nvt n=0 12,7 range 2-40 n=69 Sd 10,9 geen uitspraak gedaan 17,5 range 7-28 nvt n=0 nvt n= 0 n=2 *3 ontbrekende waarden; # NS = niet significant Medisch Journaal, jaargang 35, no

3 benigne vriescoupe-uitslagen was er echter een aanzienlijk verschil tussen de tumorgrootte van patiënten met een definitieve benigne, borderline en maligne uitslag, namelijk respectievelijk 13,1, 17,2 en 19,6 cm (P-waarde 0,02). De kleinste tumor van een patiënte met een foutnegatieve vriescoupe-uitslag (dus benigne vriescoupe-uitslag, maligne definitieve uitslag) was 8 cm. Er waren 81 vrouwen met een tumor <10 cm, van wie er 25 (31%) een maligniteit bleken te hebben en zes (7%) een borderline tumor. In deze groep hadden 50 vrouwen een benigne vriescoupe-uitslag, waarvan er één maligne bleek te zijn bij de definitieve uitslag. Bij negen vrouwen was de vriescoupe-uitslag borderline maligniteit. Hiervan werden er zes bevestigd bij de definitieve uitslag, twee bleken maligne en één benigne. De 22 maligne vriescoupe-uitslagen werden bevestigd bij de definitieve uitslag. Bij deze vrouwen met een tumor <10 cm waren de likelihood ratio s voor een benigne, borderline en maligne vriescoupeuitslag respectievelijk 0,03 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,01-0,23%), 12,9 (95%BI 1,7-98,2%) en oneindig (95%BI 7,1%- ). Er waren 173 vrouwen met een tumor 10 cm, van wie er 59 (34%) een maligniteit bleken te hebben en 22 (13%) een borderline tumor. In deze groep waren er 97 benigne vriescoupe-uitslagen, waarvan er vijf borderline en zes maligne bleken te zijn bij de definitieve uitslag. Tweeëndertig vrouwen hadden bij het vriescoupeonderzoek een tumor met borderline maligniteit, waarvan er 17 inderdaad werden bevestigd bij de definitieve uitslag, negen maligne en zes benigne bleken te zijn. De 44 vrouwen met een maligniteit bij vriescoupeonderzoek werden bevestigd bij de definitieve uitslag. Voor vrouwen met een tumor 10 cm waren de likelihood ratio s voor een benigne vriescoupe-uitslag, borderline vriescoupe-uitslag en maligne vriescoupe-uitslag respectievelijk 0,15 (95%BI 0,08-0,25%), 4,9 (95%BI 2,1-11,4%) en oneindig (95%BI 9,7- ). In tabel 3 staat de histologische classificatie weergegeven. Negen van de 12 foutnegatieve vriescoupeuitslagen bleken mucineuze cystadenomen. Eén casus betrof een Krukenberg-tumor. Deze casus liet bij vriescoupe-uitslag een benigne fibrothecoom zien, bij de definitieve uitslag bleken er zegelringcellen te zijn die passen bij een Krukenberg-tumor. Een andere casus betrof een metastase van en maligne melanoom. Vriescoupeonderzoek liet een maligniteit zien, niet nader gespecificeerd. Er waren 72 mucineuze tumoren en 185 niet-mucineuze tumoren. De sensitiviteit en specificiteit voor mucineuze tumoren (n=72) waren 73% (95%BI 55-87%) en 95% (95%BI %). De sensitiviteit en specificiteit van niet-mucineuze tumoren (n=185) waren 96% (95%BI %) en 95% (95%BI 89-98%). Na stratificatie voor tumorgrootte konden we een sensitiviteit van 69% (95%BI 49-85%) berekenen voor mucineuze tumoren 10 cm (n= 63) met een specificiteit van 94% (95%BI 80-99%). In tabel 4 staat de gemiddelde waarde van het serum CA125 per diagnostische categorie weergegeven. Het gemiddelde serum CA125 bij patiënten met een definitieve maligne uitslag bedroeg 778 ku/l (SD 2086 ku/l, spreiding ku/l). Bij vrouwen met een Tabel 3. Histologische classificatie aantal vriescoupe-uitslag benigne n=142 benigne borderline maligne mucineus cystadenoom sereus cystadenoom 39 *36 3 endometrioom dermoïdcyste 8 8 fibroom 23 *21 2 luteale cyste 3 3 benigne Brennertumor 1 1 thecoom 5 5 ontsteking 4 4 benigne, niet gespecificeerd 6 6 borderline n=28 benigne borderline maligne mucineus cystadenoom sereus cystadenoom borderline, niet gespecificeerd 2 2 maligne n=87 benigne borderline maligne mucineus cystadenocarcinoom sereus cystadenocarcinoom clearcell adenocarcinoom endometrioïd adenocarcinoom niet gedifferentieerd carcinoom 6 6 maligne Brennertumor 2 2 carcinosarcoom 1 1 Sertoli Leydig cel tumor 1 1 Krukenberg-tumor 1 1 melanoom 1 1 * inclusief één vriescoupe waarvan de uitslag niet bekend is definitieve benigne en borderline uitslag waren de gemiddelde CA125 uitslagen respectievelijk 59 en 57 ku/l. Bij vrouwen met een benigne vriescoupe-uitslag waren er geen verschillen tussen de hoogtes van het serum CA125 tussen patiënten met een benigne histologie, borderline maligniteit en invasieve maligniteit, namelijk respectievelijk 58, 84 and 22 U/L (Pwaarde 0,70). Bij vrouwen met een borderline diagnose waren er eveneens geen statistisch significante verschillen tussen benigne, borderline en maligne histologie (P-waarde 0,13). Discussie Betrouwbaar differentiëren tussen maligne en benigne ovariumtumoren is belangrijk voor de chirurgische behandeling. Vriescoupeonderzoek is een waardevol onderzoek om maligne tumoren te onderscheiden van benigne afwijkingen tijdens chirurgische behandeling. Uit een recent uitgevoerde meta-analyse betreffende de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek bleek de sensitiviteit van vriescoupeonderzoek goed maar niet optimaal te zijn 1. Het doel van de huidige studie was om te onderzoeken of de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek beïnvloed wordt door de grootte van ovariumtumoren. In deze retrospectieve studie werd maligniteit bij vriescoupeonderzoek altijd bevestigd bij de definitieve uitslag. Bij vrouwen met een tumor kleiner dan 10 cm was er maar één foutnegatieve uitslag van de Medisch Journaal, jaargang 35, no

4 vrouwen met een benigne vriescoupe-uitslag, terwijl er 11 foutnegatieve uitslagen waren bij de 97 vrouwen met een tumor 10 cm. De bijbehorende likelihood ratio s voor een benigne uitslag bij aanwezigheid van maligniteit waren 0,15 voor tumoren 10 cm respectievelijk 0,03 voor tumoren <10 cm. Deze bevindingen hebben consequenties voor het klinische beleid. Indien een tumor een diameter groter dan 10 cm heeft en de vriescoupe-uitslag is benigne, blijkt bij 11% (11/97) van de vrouwen toch sprake te zijn van een maligne of borderline tumor. Dit betekent dat één op de negen patiënten met een tumor groter dan 10 cm verdere chirurgie moet ondergaan ondanks een benigne vriescoupe-uitslag. Andere studies bevestigen de invloed van tumorgrootte op de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek. In een onderzoek van Tangjitgamol e.a. waarbij 212 vriescoupe-uitslagen werden gereviseerd (35,9% maligne tumoren), vonden de auteurs in 18 casus een discordante uitslag. Geen enkele incorrecte vriescoupe-uitslag werd gevonden bij tumoren kleiner dan 10 cm, terwijl 47,6% van de incorrecte uitslagen voorkwam in de groep tumoren van 20 cm of groter 2. Vergelijkbaar rapporteerden Puls e.a. daling van de sensitiviteit naarmate de tumorgrootte toenam. Bij tumoren zwaarder dan 1360 gram nam de sensitiviteit af tot 69% 3. De invloed van tumorgrootte op de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek kan worden verklaard door de procedure van vriescoupeonderzoek. Eén van de grote problemen van vriescoupeonderzoek is het probleem van sampling. Omdat vriescoupeonderzoek bedoeld is als een snelle procedure tijdens chirurgie en de uitslag zo snel mogelijk bekend moet zijn is er onvoldoende tijd om uitgebreid coupes te snijden zoals wel gedaan kan worden bij een paraffineprocedure. Wang e.a. rapporteerden 792 opeenvolgende gynaecologische vriescoupe-uitslagen en vonden een correlatie tussen het aantal vriescoupes per tumor en de compatibiliteit van de diagnoses in mucineuze ovariumtumoren 4. Deze auteurs adviseren tenminste één vriescoupe voor elke 10 cm in diameter van mucineuze ovariumtumoren. Helaas bevat onze dataset geen gegevens betreffende het aantal vriescoupes per ovariumtumor waardoor we geen verband kunnen aantonen tussen aantal vriescoupes per tumor, tumorgrootte en de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek. Waarschijnlijk wordt de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek ook bepaald door de ervaring van de patholoog. Ook de kwaliteit van het vriescoupeonderzoek zal invloed hebben op de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek. Onze data zijn echter niet geschikt om deze invloeden te onderzoeken. Behalve tumorgrootte kan ook het histologisch type tumor een probleem vormen voor vriescoupeonderzoek. In deze studie vonden we 12 foutnegatieve vriescoupe-uitslagen. In negen van deze 12 foutnegatieve vriescoupe-uitslagen ging het om mucineuze cystadenomen. De sensitiviteit voor alle mucineuze tumoren (n=72) bleek 73%. Echter de sensitiviteit daalde naar 69% voor mucineuze tumoren 10 cm (n= 63). Eenenveertig mucineuze tumoren 10 cm lieten een benigne vriescoupe-uitslag zien waarvan er negen foutnegatief bleken. Dit betekent dat in geval van een mucineuze tumor 10 cm, het risico op een foutnegatief testresultaat 23% is met als gevolg een tweede operatie. Mucineuze tumoren behoren tot de grotere ovariumtumoren. In deze studie bleken 93% (63/68) van de mucineuze tumoren >10 cm. Mucineuze tumoren zijn multiloculair cysteuze tumoren die dik mucineus materiaal bevatten. Microscopisch is de cystenwand bedekt met een enkele laag cellen die mucinehoudend cytoplasma bevatten en kleine, basaal gelegen kernen. Borderline mucineuze tumoren worden gekarakteriseerd door papillaire formaties met celstratificatie en milde tot matige atypie; stromainvasie is afwezig. Vanwege de heterogeniteit van deze tumoren is uitgebreide sampling noodzakelijk om invasieve groei uit te sluiten. Mucineus carcinoom kan aanwezig zijn als een focaal solide gebied in een cyste met verder een benigne of borderline aspect 5. De histologische karakteristieken van mucineuze tumoren maken dit type tumoren minder geschikt voor vriescoupeonderzoek. Het probleem van de foutnegatieve vriescoupe-uitslag bij mucineuze tumoren wordt herhaaldelijk beschreven in de literatuur. Wang e.a. onderzochten 23 borderline ovariumtumoren en vonden een lagere sensitiviteit voor vriescoupeonderzoek in mucineuze tumoren in vergelijking met niet mucineuze tumoren 4. Pulls e.a. beschrijven eveneens de Tabel 4. Gemiddeld CA125 in ku/l per diagnostische categorie vriescoupe-uitslag benigne borderline maligne Sd 156 # Sd 133 Sd 15 benigne 58 range range range 9-55 n=133 n=5 n=7 Sd 0 Sd 43 Sd 278 borderline 55* range range range n=7 n=23 n=11 Sd 2086* maligne nvt n=0 nvt n=0 778 range n=69 Sd 49 geen uitspraak gedaan 141 range nvt n=0 nvt n=0 n=2 # 4 ontbrekende waarden; * 1 ontbrekende waarde Medisch Journaal, jaargang 35, no

5 laagste betrouwbaarheid en sensitiviteit in patiënten met grote mucineuze tumoren (n=34) 3. Rose e.a. vinden een sensitiviteit voor borderline sereuze tumoren van 64,3% en een sensitiviteit van 30,8% voor borderline mucineuze tumoren 6. In een Nederlandse studie van Twaalfhoven e.a. werden 176 vriescoupe-uitslagen vergeleken met de definitieve uitslag en werden er 12 foutnegatieve uitslagen beschreven. In negen van deze 12 foutnegatieve uitslagen bleek er sprake te zijn van een mucineus celtype. Tien van de 12 foutnegatieve uitslagen bleken tumoren te betreffen met een diameter groter dan 10 cm 7. Onze studieresultaten komen hiermee overeen. In dit onderzoek hebben we ook gekeken of de hoogte van het CA125 invloed heeft op de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek. CA125 is een antigeen dat karakteristiek is voor foetaal coeloom. Het CA125 wordt vaak gebruikt als diagnosticum voor epitheliaal ovariumcarcinoom, echter de sensitiviteit van deze test is laag. CA125 lijkt meer geschikt voor de followup van ovariumcarcinoom na chirurgie en/of chemotherapie. Zoals te verwachten vonden we een hoog gemiddeld CA125 in de correct positieve vriescoupeuitslagen (gemiddeld 7778 ku/l). In acht fout-negatieve vriescoupe-uitslagen waarbij de tumor maligne bleek te zijn bij de definitieve uitslag was het gemiddeld CA125 veel lager (gemiddeld 22 ku/l). De acht fout-negatieve vriescoupe-uitslagen betrof vijfmaal een mucineus adenocarcinoom, twee niet nader gespecificeerde ovariumcarcinomen en één Krukenbergtumor. Het is bekend dat het mucineuze type ovariumcarcinoom een lagere expressie heeft van het CA125 antigen waardoor het lagere gemiddelde CA125 wordt verklaard. In de literatuur wordt de invloed van de hoogte van het CA125 op de betrouwbaarheid van vriescoupeonderzoek niet beschreven. Vriescoupeonderzoek blijkt een betrouwbare procedure om te differentiëren tussen maligne en benigne ovariumtumoren. De grootte van de tumor beïnvloedt de betrouwbaarheid van het vriescoupeonderzoek. Bij ovariumtumoren groter 10 cm is een benigne uitslag van vriescoupeonderzoek minder betrouwbaar dan bij tumoren <10 cm. Mucineuze tumoren kunnen een probleem vormen gezien hun grootte en de histologische karakteristieken. De hoogte van het serum CA125 helpt niet bij de differentiatie tussen benigne en maligne tumoren, gezien de lage expressie van CA125 antigeen in mucineuze tumoren. Het zou zinvol zijn als de patholoog de mucineuze tumoren kan onderscheiden van andere tumoren tijdens vriescoupeonderzoek, aangezien een benigne vriescoupe-uitslag bij mucineuze tumoren minder betrouwbaar is. Literatuur 1. Geomini P, Bremer G, Kruitwagen R, Mol BW. Diagnostic accuracy of frozen section diagnosis of the adnexal mass: a metaanalysis. Gynecol Oncol. accepted 2. Tangjitgamol S, Jesadapatrakul S, Manusirivithaya S, Sheanakul C. Accuracy of frozen section in diagnosis of ovarian mass. Int J Gynecol Cancer 2004; 14: Puls L, Heidtman E, Hunter JE, Crane M, Stafford J. The accuracy of frozen section by tumor weight for ovarian epithelial neoplasms. Gynecol Oncol. 1997; 67: Wang KG, Chen TC, Wang TY, Yang YC, Su TH. Accuracy of frozen section diagnosis in gynecology. Review. Gynecol Oncol. 1998; 70: Berek JS, Hacker NF. Section 1: General principles in Practical Gynecologic Oncology. Third edition. Lippincott, Wiliams & Wilkins. Philadelphia USA. 2000; Rose PG, Rubin RB, Nelson BE, Hunter RE, Reale FR. Accuracy of frozen-section (intraoperative consultation) diagnosis of ovarian tumours. Am J Obstet Gynecol. 1994; 171: Twaalfhoven FC, Peters AA, Trimbos JB, Hermans J, Fleuren GJ. The accuracy of frozen section diagnosis of ovarian tumors. Gynecol Oncol. 1991; 41: Literatuur Het foetale elektrocardiogram tijdens de baring: een nieuwe bewakingsmethode. Auteur: dr. M.M. Porath, gynaecoloog / fellow-perinatologie (pagina 74). 1. Blix E, Oian P. Interobserver agreements in assessing 549 labor admission tests after a standardized training program. Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 84: Figueras F, Albela S, Bonino S, Palacio M, Barrau E, Hernandez S, Casellas C, Coll O, Cararach V. Visual analysis of antepartum fetal heart rate tracings: inter- and intra-observer agreement and impact of knowledge of neonatal outcome. J Perinat Med 2005; 33: Chawla R, deppe G, Ahart S, Gleicher N. Hemorrhage after fetal scalp blood sampling. Am J Obs Gyn 1984; 149: Balfour HH, Bowe ET, James LS. Scalp abscesses following fetal blood sampling or monitoring. J Pediatr 1971; 79: Westgate J, Harris M, Curnow JS, Greene KR. Plymouth randomized controlled trial of cardiotocogram only versus ST-waveform plus cardiotocogram for intrapartum monitoring in 2400 cases. Am J Ob Gyn 1993; 169: Amer-Wahlin I, Hellsten C, Noren H, Hagberg H, Herbst A, Kellemr I, Lilja H, Lindoff C, Mansson M, Martensson L, Olofsson P, Sundstrom, Marsal K. Cardiotocography only versus cardiotocography plus ST-analysis for intrapartum fetal monitoring: a Swedish randomized controlled trial. Lancet 2001; 358: Noren H, Amer-Wahlin I, Hagberg H, Herbst A, Kjellmer I, Marsal K, Olofsson P, Rosen KG. Fetal electrocardiography in labor and neonatal outcome: data from the Swedish randomized controlled trial on intrapartum fetal monitoring. Am J Ob Gyn 2003; 188: Luttkus AK, Noren H, Stupin JH, Blad S, Arulkumaran S, Erkkola R, Hagberg H, Lenstrup C, Visser GH, Tamazian O, Yli B, Rosen KG, Dudenhausen JW. Fetal scalp ph and ST analysis of the fetal ECG as an adjunct to CTG. A multi-center, observational study. J Perinat Med 2004: 32: Amer-Wahlin I, Bordahl P, Eikeland T, Hellsten C, Noren H, Sornes T, Rosen KG. ST analysis of the fetal electrocardiogram during labor: Nordic observational multicenter study. J Mat Fet Neonat Med 2002; 12: Kwee A, van der Hoorn-van den Beld CW, Veerman J, Dekkers AH, Visser GH. STAN S21 fetal heart monitor for fetal surveillance during labor: an observational study in 637 patients. J Mat Fet Neonat Med 2004; 15: Medisch Journaal, jaargang 35, no