Uw brief van Uw kenmerk Datum 7 juni 2011 Farma september 2011

Transcriptie

1 Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus EJ Den Haag Uw brief van Uw kenmerk Datum 7 juni 2011 Farma september 2011 Ons kenmerk Behandeld door Doorkiesnummer ZA/ mw. J.E. de Boer (020) Onderwerp CFH rapport 11/40 histreline (Vantasse ) Geachte mevrouw Schippers, In uw brief van 7 juni 2011 heeft u het College voor zorgverzekeringen (CVZ) verzocht een beoordeling uit te voeren over de vraag of het middel histreline (Vantasse ) onderling vervangbaar is met een middel dat is opgenomen in het verzekerde pakket. De Commissie Farmaceutisch Hulp (CFH) van het CVZ heeft de inhoudelijke beoordeling inmiddels afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het CFH-rapport 11/ dat als bijlage is toegevoegd. Histreline is een gonadoreline (GnRH)-agonist. Het is geregistreerd voor de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom. Histreline is beschikbaar in de vorm van een implantaat 50 mg voor subcutaan gebruik. De CFH is van oordeel dat histreline een gelijke therapeutische waarde heeft als de overige GnRH-agonisten (busereline, gosereline, leuproreline, triptoreline). Histreline kan als onderling vervangbaar worden beschouwd met de genoemde overige GnRH-agonisten en bij deze middelen worden geplaatst op bijlage 1A in cluster 0L02AEADI V met een standaarddosering van 50 mg per 12 maanden. Hoogachtend, dr. A. Boer Wnd. Voorzitter Raad van Bestuur

2 Rapport CFH-rapport 11/40 histreline (Vantasse ) Vastgesteld in de vergadering van 22 augustus 2011 Uitgave College voor zorgverzekeringen Postbus AH Diemen Fax (020) info@cvz.nl Internet Volgnummer Afdeling Zorg Advies Auteur Dr. M. van der Graaff Doorkiesnummer Tel. (020)

3 Inhoud: pag. Samenvatting 1 1. Inleiding 1 2. Nieuwe chemische verbinding 1 2.a. histreline (Vantasse ) 1 2.a.1. Voorstel fabrikant 1 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS 1 2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid 3 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid 3 2.a.5. Standaarddosis 3 2.a.6. Conclusie plaats in het GVS 3 3. Conclusie Bijlage(n) 1. Farmacotherapeutisch rapport histreline

4 1. Inleiding In de brief van 7 juni 2011 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de voorzitter van het College voor zorgverzekeringen een inhoudelijke toets uit te voeren over histreline (Vantasse ) 2. Nieuwe chemische verbinding Samenstelling Geregistreerde indicatie 2.a. histreline (Vantasse ) Histreline (als acetaat) implantaat 50 mg. Palliatieve behandeling van gevorderde prostaatkanker. 2.a.1. Voorstel fabrikant De fabrikant claimt dat histreline bij de palliatieve behandeling van gevorderde prostaatkanker een gelijkwaardige plaats en therapeutische waarde heeft als de overige GnRH-agonisten. De fabrikant stelt voor histreline te plaatsen in het zelfde cluster als busereline, degarelix, gosereline, leuproreline en triptoreline (0L02AEADI V). 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen moet eerst worden beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen geneesmiddelen. Voor de toetsing van de onderlinge vervangbaarheid komen de GnRH-agonisten busereline, gosereline, leuproreline en triptoreline en de GnRH-antagonist degarelix in aanmerking, die eveneens zijn geregistreerd voor hormoongevoelig prostaatcarcinoom in een gevorderd stadium. De genoemde middelen zijn opgenomen in bijlage 1A in cluster 0L02AEADI V. Gelijksoortig indicatiegebied 2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Histreline is geregistreerd voor de palliatieve behandeling van gevorderde prostaatkanker. De belangrijkste toepassing van busereline, degarelix, gosereline, leuproreline en triptoreline is het behandelen van mannelijke patiënten met een hormoongevoelig prostaatcarcinoom in een vergevorderd stadium. Minder relevant voor de beoordeling op gelijksoortigheid van het indicatiegebied zijn de overige indicaties waarbij de GnRHagonisten worden toegepast. Voor gosereline, triptoreline en leuproreline betreft dit de registratie voor hormonale behandeling van endometriose (gedurende max. 6 maanden) en voor preoperatieve behandeling van myomen. Triptoreline en leuproreline zijn ook geregistreerd voor de Pagina 1 van 3

5 behandeling van idiopathische pubertas praecox. Gosereline is verder geïndiceerd als adjuvante hormoontherapie bij bestraling van lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom (stadium T3-T4 volgens TNM-classificatie of stadium C volgens de American Urological Association), voor het slinken van het endometrium voorafgaand aan de verwijdering van het endometrium en, in combinatie met tamoxifen, bij receptorpositief gemetastaseerd mammacarcinoom bij pre- en perimenopauzale vrouwen, bij wie ovariëctomie niet geschikt wordt geacht. Leuproreline is verder geregistreerd als adjuvans behandeling van oestrogeenreceptor gevoelig mammacarcinoom in de premenopauze, wanneer endocriene behandeling aangewezen is. Triptoreline is verder geïndiceerd voor down -regulatie van de hypofyse bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie en, in combinatie met psychotherapie, bij de vermindering van seksuele drift bij volwassen mannen met ernstige seksuele afwijkingen. Conclusie: de middelen hebben een gelijksoortig indicatiegebied. Gelijke toedieningsweg De toedieningsweg van zowel histreline als busereline, degarelix, gosereline, leuproreline en triptoreline is parenteraal. Conclusie: de middelen hebben een gelijke toedieningsweg. Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Prostaatcarcinoom komt vrijwel uitsluitend voor bij volwassen mannen. Conclusie: al deze middelen zijn bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie. Klinische relevante verschillen in eigenschappen Voor een onderbouwing van de klinisch relevante verschillen in eigenschappen wordt verwezen naar het farmacotherapeutisch rapport van histreline. Gunstige effecten. Uit een open-label éénarmige studie en een direct vergelijkende studie bij slechts 59 patiënten kwam naar voren dat het histreline implantaat het serum testosteron effectief verlaagt tot onder 50 ng/dl (castratieniveau). Op basis van deze beperkte direct vergelijkende studies en indirect vergelijkende meta-analyses kan geconcludeerd worden dat histreline een vergelijkbare effectiviteit heeft in het verlagen van serum testosteron als andere GnRH-agonisten. Ongunstige effecten. De aard en frequentie van de meest voorkomende bijwerkingen van het histreline implantaat komen overeen met die van de anderen GnRH-agonisten. Over de veiligheid van histreline op lange termijn is nog onvoldoende bekend. Ervaring. De ervaring met histreline is voldoende en die met de Pagina 2 van 3

6 andere GnRH-agonisten is ruim. Toepasbaarheid. Histreline is even breed toepasbaar als de overige GnRH-agonisten. Gebruiksgemak. Histreline bevindt zich in een niet-biologisch afbreekbaar buisje (implantaat 50 mg) en wordt subcutaan ingebracht aan de binnenkant van de bovenarm. De overige GnRH-agonisten worden toegediend als depotinjectie of door middel van een voorgevulde spuit met een biologisch afbreekbaar implantatiestaafje. De toedieningsfrequentie van histreline is één keer per 12 maanden, die van de overige GnRH-agonisten is maximaal één keer per 3-6 maanden. Conclusie: er zijn geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen. 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid Histreline is onderling vervangbaar met busereline, degarelix, gosereline, leuproreline en triptoreline 2.a.5. Standaarddosis Er is geen DDD vastgesteld voor histreline. De 12 maandelijkse onderhoudsdosering is een implantaat van 50 mg histreline. De standaarddosis wordt gelijkgesteld aan de onderhoudsdosis en wordt 50 mg per 12 maanden. 2.a.6. Conclusie plaats in het GVS Histreline kan samen met busereline, degarelix, gosereline, leuproreline en triptoreline geplaatst worden op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering in cluster 0L02AEADI V. 3. Conclusie Op grond van het bovenstaande overwegingen kan histreline als onderling vervangbaar worden beschouwd met busereline, degarelix, gosereline, leuproreline en triptoreline. Histreline kan daarom in een cluster met deze middelen worden geplaatst op bijlage 1A (groep 0L02AEADI V) met een standaarddosering van 50 mg per 12 maanden. De Voorzitter van de Commissie Farmaceutische Hulp De Secretaris van de Commissie Farmaceutische Hulp Prof. dr. J.H.M. Schellens Dr. M. van der Graaff Pagina 3 van 3

7 Farmacotherapeutisch rapport histreline (Vantasse ) bij de indicatie 'palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom Geneesmiddel. Histreline implantaat 50 mg Geregistreerde indicatie. Palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom. Dosering. Een implantaat bevat 50 mg histrelineacetaat en wordt subcutaan ingebracht aan de binnenkant van de bovenarm. Gemiddeld wordt dagelijks 50 microgram histrelineacetaat afgegeven. Na een behandeling van 12 maanden kan het implantaat worden verwijderd en kan een nieuw implantaat worden ingebracht. Werkingsmechanisme. Gonadoreline (GnRH-)agonist. Synthetisch analoog van het hypothalamushormoon gonadoreline (LH-RH). Na subcutane implantatie wordt histreline in het weefsel verspreid en zet de hypofyse aan tot productie van LH en FSH. Bij voortgezet gebruik treedt echter suppressie op door uitputting en ongevoelig worden van de gonadotrope hypofysecellen. Hierdoor daalt de testosteronspiegel bij de man na circa één maand tot castratieniveau. Werkingsduur 12 maanden. Bijzonderheden. Histreline is sinds 1991 in de Verenigde Staten beschikbaar als Supprelin dagelijkse subcutane injecties voor de behandeling van kinderen met pubertas praecox (vervroegde puberteit). Samenvatting therapeutische waarde Gunstige effecten. Uit een open-label éénarmige studie en een direct vergelijkende studie bij slechts 59 patiënten kwam naar voren dat het histreline implantaat het serum testosterongehalte effectief verlaagt tot onder 50 ng/dl (castratieniveau). Op basis van deze beperkte direct vergelijkende studies en indirect vergelijkende meta-analyses kan geconcludeerd worden dat histreline een vergelijkbare effectiviteit heeft in het verlagen van het serum testosterongehalte als andere GnRH-agonisten. Ongunstige effecten. De aard en frequentie van de meest voorkomende bijwerkingen van het histreline implantaat komen overeen met die van de anderen GnRH-agonisten. Over de veiligheid van histreline op lange termijn is nog onvoldoende bekend. Ervaring. De ervaring met het histreline implantaat is voldoende en die met de andere GnRHagonisten is ruim. Toepasbaarheid. Histreline is even breed toepasbaar als de overige GnRH-agonisten. Gebruiksgemak. Histreline bevindt zich in een niet-biologisch afbreekbaar buisje (implantaat 50 mg) en wordt subcutaan ingebracht aan de binnenkant van de bovenarm. De overige GnRHagonisten worden toegediend als depotinjectie of door middel van een voorgevulde spuit met een biologisch afbreekbaar implantatiestaafje. De toedieningsfrequentie van histreline is één keer per 12 maanden, die van de overige GnRH-agonisten is maximaal één keer per 3-6 maanden. Eindconclusie. Bij de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom heeft histreline implantaat 50 mg een gelijke therapeutische waarde als de overige GnRH-agonisten leuproreline, busereline, gosereline en triptoreline. Volgnr: Pagina 1 van 12

8 1. Aandoening Ontstaanswijze. Het precieze ontstaansmechanisme van prostaatcarcinoom is nog onbekend. Leeftijd is in ieder geval een belangrijke risicofactor. 1 Ook is een positieve familie anamnese voor prostaatcarcinoom een belangrijke risicofactor. 2 Symptomen. Prostaatcarcinoom is in een vroeg stadium vrijwel altijd asymptomatisch. Een klein gedeelte van de patiënten heeft symptomen van de lage urinewegen gerelateerd aan obstructie (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS). Hematurie en hematospermie komen zelden voor bij patiënten met een prostaatcarcinoom. Bij de meeste mannen wordt de diagnose prostaatcarcinoom dan ook vermoed op basis van een verhoogd prostaat specifiek antigeen (PSA) en/of afwijkend rectaal toucher. 2 Symptomen gerelateerd aan metastasen kunnen zijn botpijn, gewichtsverlies, anemie, lymfoedeem of neurologische symptomen. 2 Prevalentie/incidentie. Een prostaatcarcinoom is initieel bijna altijd een hormoon (testosteron) gevoelige tumor. In 2009 was de incidentie van prostaatcarcinoom 102 op de mannen in Nederland. 3 De incidentie neemt toe met de leeftijd en was in 2008 ongeveer 4 op de bij mannen 49 jaar en jonger en ongeveer 1355 op de bij mannen 95 jaar en ouder. In 2008 werden volgens de integrale kankercentra nieuwe patiënten gediagnosticeerd. Ernst. In 2007 overleden mannen met prostaatkanker als primaire doodsoorzaak (29,9 per mannen). 3 Van de verschillende soorten kanker is prostaatcarcinoom doodsoorzaak nummer 5 onder Europeanen. 4 Behandeling. De aangewezen behandelingen voor patiënten met prostaatcarcinoom zijn o.a. chirurgische behandeling, radiotherapie (met inbegrip van brachytherapie), hormonale therapie en chemotherapie. De keuze van de behandeling is afhankelijk van het stadium (TNM-classificatie), de gradering (Gleason gradering) en de hormoonreceptorgevoeligheid van het prostaatcarcinoom en ook de levensverwachting en eventuele comorbiditeit van de patiënt. 2,5 Histreline is geregistreerd voor de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom. Patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom kunnen niet meer genezen worden en de behandeling is dus palliatief. Hormonale therapie is bij deze patiënten de meest effectieve therapie en daarmee de behandeling van eerste keuze. 2 De belangrijkste vormen van hormonale behandeling zijn bilaterale orchidectomie, toepassing van gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-agonist of GnRH-antagonist 5 of een parenteraal oestrogeen. 2,5,6 Er bestaat geen consensus over welke hormonale behandeling bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom de voorkeur verdient. 2 Chirurgische castratie (bilaterale orchidectomie) reduceert de circulerende testosteronspiegels met 95%. 2 De hoeveelheid serumtestosteron dat overblijft wordt het castratieniveau genoemd ( 50 ng/dl). 5 Uit een inventarisatie in 2000 bleek dat in Nederland orchidectomie bij 5% van de patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom werd toegepast. De overige 95% werden behandeld met een GnRH-agonist al dan niet gecombineerd met een anti-androgeen. 2 Uiteindelijk verdwijnt de hormoongevoeligheid bij een hormoondeprivatietherapie bij patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom na mediaan 2 jaar. 2 Op individuele basis wordt besloten wanneer gestart wordt met hormonale therapie, direct na diagnose van een gemetastaseerd prostaatcarcinoom of op het moment van progressie. 2 De streefwaarde voor het verlagen van het serumtestosteron is 50 ng/dl, 5 al is er discussie in de literatuur om dit niveau te verlagen naar 20 ng/dl Beoordelingsmethode 2a Keuze vergelijkende behandeling Bij de indicatie palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom is de standaardbehandeling een depotpreparaat van een GnRH-agonist 2 of een GnRH-antagonist. 5 In de Europese richtlijnen wordt de voorkeur gegeven aan de GnRH-agonisten, omdat eventuele voordelen van de GnRH-antagonisten (degarelix en abarelix) ten opzichte van de GnRH-agonisten niet bewezen zijn. Bovendien zijn gegevens over de overleving en lange termijn veiligheid van antagonisten nog niet beschikbaar. 5 Bij GnRH-agonisten treedt veelal een testosteron flare op bij de start van de behandeling. Bij de meeste patiënten die behandeld worden met GnRH-agonisten Volgnr: Pagina 2 van 12

9 kan dit verminderd worden door combinatie met een anti-androgeen aan het begin van de behandeling. Om bovenstaande redenen wordt voor het bepalen van de therapeutische waarde de GnRH-agonist histreline vergeleken met de andere GnRH-agonisten. In Nederland wordt de GnRH-agonist gosereline het meest voorgeschreven. Daarnaast zijn de GnRH-agonisten busereline, leuproreline en triptoreline geregistreerd voor de behandeling van prostaatcarcinoom. Histreline zal vergeleken worden met gosereline en de andere GnRH-agonisten. 2b Verantwoording literatuuronderzoek Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de 1B-tekst van het registratiedossier, de EPAR en van onderzoeken die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften. Een literatuuronderzoek werd uitgevoerd in de bestanden van Medline, Embase en Cochrane op 12 juli De volgende zoektermen werden gebruikt: histrelin implant, histrelin, prostate cancer AND GnRH-agonist, histrelin AND goserelin, histrelin AND leuprorelin. Er werden geen relevante trials gevonden die niet in het dossier aanwezig waren. Tabellen 1-3 geven weer welke van de gevonden studies en andere bronnen zijn gebruikt. Tabel 1. Klinische studies van histreline die zijn betrokken in de beoordeling 1 e auteur Onderzoeksopzet patiënten Interventie Duur primaire en en jaar van publicatie (level of evidence) N kenmerken en controle secundaire uitkomst-maten Schlegel, (studie 301) [ITT, PP] Eénarmige open label studie (C) 138 Mannen met gevorderd prostaat carcinoom, > 45 jr, AJCC stadium III/IV adenocarcinoom of therapie falen door progressieve toename PSA, serum testosteron > 150 ng/dl* histrelineacetaat 50 mg implantaat; 2e implantaat na 52 weken. 60 wk Primair:Testosterondaling tot onder castratieniveau 50 ng/dl; aantal non-responders > 50 ng/dl. Secundair: serum LH en PSA, QOL, veiligheid Kans op bias Ja a Studie 301E, 9 Vervolg studie op 301 (Niet gepubl.)** Idem (C) 104 Idem (zie 301 studie); Responders op week 60 werden ingesloten in de vervolgstudie Idem 104 wk idem Ja a 301L Substudie 10 (Niet gepubl.)** Eénarmige open label studie (C) 16 Idem (zie 301 studie) leuproreline (leuprolide) injectie 22,5 mg 1x/ 3mnd 60 wk idem Ja a 302 studie 11 (Niet gepubl.)** Open label, gerandomiseerde vergelijkende studie (B) [ITT] 59 Mannen met gemetastaseerd prostaatcarcinoom > 45 jr., TNM stadium M1 (metastasen) of therapie falen door progressieve toename PSA, histrelineacetaat 50 mg implantaat 1x/jaar of gosereline injectie 0,8 mg 1x/ 3 mnd 60 wk Primair:Testosterondaling tot onder castratieniveau 50 ng/dl; aantal non-responders > 50 ng/dl. Secundair: serum LH en PSA, QOL, veiligheid Ja b Volgnr: Pagina 3 van 12

10 AJCC = Amerikaanse Joint Committee on Cancer, Stadium III of C = buiten de capsule van de prostaat; stadium IV of D = gemetastaseerd PSA = prostaat specifiek antigeen * patiënten met hersen- of vertebrale metastases met een risico op ruggenmerg compressie waren uitgesloten ** studie 301E, 301L, en 302 staan wel beschreven in het Public Assessment Report. Kans op bias: a eenarmige studies dus niet gerandomiseerd en geen blindering b Niet geblindeerd Tabel 2. Klinische studies die niet zijn betrokken in de beoordeling 1 e auteur en jaar van publicatie reden van verwerpen Schlegel Spitz Dineen Open label fase 2 studie met 1,2 of 4 implantaten histreline (dose finding) Letter to the editor; beschrijving van 1 centrum in Israel bij 13 patiënten Farmacokinetische/farmacodynamische substudie van de 301 studie bij 17 patiënten Tabel 3. Andere bronnen die zijn gebruikt in de beoordeling titel uitgevende instantie Public Assessment Report European Commission, 30 juli mg implant Histrelin acetate 15 CBO richtlijn Prostaatcarcinoom: diagnostiek en Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Utrecht behandeling, Nederlandse Vereniging voor Urologie, Utrecht Guidelines on prostate cancer 5 European Association of Urology, Arnhem 3. Therapeutische waarde De therapeutische waarde van histreline is beoordeeld op de criteria gunstige effecten, ongunstige effecten, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak. 3a Gunstige effecten Uitkomstmaten De primaire harde klinisch relevante uitkomstmaat is de overleving (OS). De tijd tot progressie (TTP) en de progressievrije overleving (PFS) worden beschouwd als intermediaire parameters voor de effectiviteit. Belangrijke surrogaat uitkomstmaten zijn de daling van het testosterongehalte in het serum tot onder het castratieniveau (< 50 ng/dl), alsmede een vermindering van de PSA. 16 Studies met histreline De registratie studies met histreline zijn open-label studies gedurende 52 weken of langer in mannen met gevorderd (studie 301) of gemetastaseerd (studie 302) prostaatcarcinoom. Volgens de fabrikant is niet voor een dubbelblinde opzet gekozen gezien het verschil in toediening (implantaat vs voorgevulde injectiespuit met implantatiestaafje). Placebogecontroleerd werd niet aanvaardbaar geacht gezien de ernst van de aandoening. De twee fase 3 studies (301 en 302) waren opgezet om histreline te vergelijken met resp. leuproreline en gosereline. 15 Voor de 301 studie was door de fabrikant toestemming gevraagd aan de FDA om de opzet van de studie te veranderen in een éénarmige studie met alleen histreline. 15 In de scientific conclusions van het Public Assessment Report van histreline wordt aangegeven dat direct vergelijkende studie in principe niet noodzakelijk zijn bij deze behandeling (zie discussie gunstige effecten). 15 Voor studie 302 was de inclusie van patiënten vroegtijdig gestopt nadat het product was overgegaan naar een andere fabrikant. De op dat moment 59 geïncludeerde patiënten hebben de studie voltooid. Volgnr: Pagina 4 van 12

11 Evidentie Tabel 4. Gunstige effecten van histreline, leuproreline en gosereline bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom, na 52 weken behandeling 15 Schlegel studie 8 * Studierapport 301L substudie 15 Studierapport 302 studie (n=59) 10 ** primaire uitkomstmaat Aantal patiënten met serumtestosteron niveau 50 ng/dl (het castratieniveau) op week 4 [95% BI] Histreline (n=111) 100% [97,3-100,0] leuproreline (n = 16) Histreline (n=33) 93,8% 92,9% [76,5-99,1] Gosereline (n=26) 100,0% [86,3-100,0] Op week 52 [95%BI] Patiënten die het castratieniveau hadden behaald op week 4 en daarna handhaving tot week % [96,8-100,0] 100,0% [85,8-100,0] 100% [82,4%-100,0] 99% 92,8% 95,8% 94,7% * ITT-E populatie: evaluaarbare patiënten met meetbaar testosteron waarde op week 4 én week 52 ** ITT-S observed case populatie Studie 301, Schlegel, In deze fase 3 studie waren in totaal 111 evalueerbare patiënten geïncludeerd waarbij het serum testosterongehalte op week 4 en week 52 meetbaar was. Primaire uitkomstmaat. Na 1 week behandeling met histreline trad een lichte testosteron flare op wat gebruikelijk is bij GnRH-agonisten. Na 2 weken behandeling waren de testosteron waardes significant lager dan de uitgangwaardes (p<0,0001) en 30% had het castratieniveau bereikt ( 50 ng/dl). Na 4 weken hadden alle patiënten (100%) het castratieniveau bereikt. Deze testosteron onderdrukking werd behouden tot week 52 in 99% van de patiënten (tabel 4). Er was één patiënt met een afwijkende testosteron concentratie op week 40. Secundaire uitkomstmaten: PSA was significant gedaald vanaf week 2 (p<0,0017). Vanaf week 16 was er een 90% gemiddelde daling van het PSA te zien (baseline 83,6 ng/ml tot gemiddeld 4,43 ng/ml; p=0,0001). In week 60 had 78,4% van de patiënten een complete PSA respons bereikt (p<0,0175), terwijl 10,8% progressie vertoonde. Een complete respons was gedefinieerd als 2 metingen (met tenminste 2 weken ertussen) die binnen de normaal waardes waren of waarbij een afname van tenminste 50% ten opzichte van de uitgangswaarde. Substudie 301E, vervolgstudie 9, patiënten in de 301 studie kregen bij 52 weken een 2 e implantaat histreline en werden verder vervolgd gedurende nogmaals 52 weken. Bij al de patiënten die deelnamen aan dit vervolgonderzoek bleef het serum testosteronniveau onder de 50 ng/dl (chemische castratie). 9,15 Substudie 301L, leuproreline arm 10,15 De eerste opzet van de fase 3 studie 301 was een vergelijkende studie waarbij histreline werd vergeleken met leuproreline. Zoals eerder aangegeven werd de leuproreline arm vroegtijdig teruggetrokken. Uiteindelijk zijn 16 patiënten (van de 154 patiënten) gerandomiseerd naar 22,5 mg leuproreline 3 maandelijks depot. 15 patiënten bereikten chemische castratie op week 4 (tabel 4). Eén patiënt bereikte chemische castratie op week 6 en werd hierdoor als falen van de behandeling geclassificeerd. Dertien patiënten behielden chemische castratie tot week 52 en alle patiënten behalve 1 patiënt tot week 60. Studie 302, histreline vs gosereline 11,15 De gegevens van studie 302 vermeld in tabel 4 betreffen de ITT-S observed case populatie. Dit is de grootste behandelgroep en de verschillen ten opzichte van de ITT-E populatie (evaluaarbare patiënten met meetbaar testosteronwaarde op week 4 én week 52) was klein volgens de fabrikant. Primaire uitkomstmaat. Chemische castratie werd verkregen in zowel de histreline groep als de gosereline groep, met uitzondering van 2 histreline behandelde patiënten in week 4. Het serum testosteron was op week 4 voor beide behandelarmen significant gedaald ten opzichte van de uitgangswaarde (p< 0,0001). Volgnr: Pagina 5 van 12

12 Het castratieniveau werd behouden gedurende de studieperiode van 52 weken met uitzondering van één histreline patiënt in week 16 en één gosereline behandelde patiënt in week Secundaire uitkomstmaten. De LH en PSA waardes vertoonden hetzelfde patroon als de testosteronwaardes. 11 Meta-analyse In een meta-analyse van Seidenfeld et al werd vastgesteld dat er geen aanwijzingen zijn dat GnRH agonisten onderling verschillen in effectiviteit (overleving); daarnaast was de effectiviteit van de GnRH agonisten vergelijkbaar met orchidectomie. 17 In een Review van Novara et al worden percentages effectiviteit in het bereiken van het castratieniveau voor GnRH-agonisten weergegeven: algemeen 87,5-100%; triptoreline 98,8% en leuproreline %. 18 Deze percentages komen overeen met die in een artikel van Lepor et al. 2005, 19 waarin ook het histreline implantaat meegenomen werd: Percentage patiënten met castratieniveau handhaving tot het einde van de studie: leuproreline %, gosereline 91%, triptoreline %, histreline 97%. Het percentage dat castratieniveau bereikte bij 4 weken varieerde van %. 19 Discussie Uitkomstmaat Het effect van de overige GnRH-agonisten op de overleving is vergelijkbaar met orchidectomie. Verder zijn er geen verschillen onderling tussen deze GnRH-agonisten m.b.t. de overleving. 17 Gegevens over de effectiviteit van histreline gemeten op een harde klinisch relevante uitkomstmaat, zoals overleving, ontbreken. Data zijn alleen beschikbaar voor een surrogaat uitkomstmaat, namelijk serumtestosteron 50 ng/dl (het castratieniveau). In het Public Assessment Report was dit een discussiepunt en is uiteindelijk geconcludeerd dat reductie van het testosterongehalte naar castratieniveau een geaccepteerde primaire uitkomstmaat is in studies met gevorderd prostaatcarcinoom. 15 Deze uitkomstparameter is eveneens als uitkomstmaat voor klinische werkzaamheid geaccepteerd door de CHMP in 2004 als onderdeel van het wetenschappelijk advies van de scientific advice working party (SAWP). 15 Directe vergelijking De fase 3 studies met histreline zijn vroegtijdig van opzet veranderd (studie 301) of gestopt (studie 302). Hierdoor zijn er beperkte direct vergelijkende gegevens met de andere GnRHagonisten leuproreline en gosereline beschikbaar. In de scientific conclusions van het Public Assessment Report van histreline wordt uiteindelijk ingestemd dat bij een effectiviteit van % reductie van het serum testosterongehalte verdere actief vergelijkende studies niet noodzakelijk zijn. Een andere GnRH-agonist kan worden gebruikt als vergelijkende behandeling, maar dit is overbodig gezien de beschikbare informatie uit de meta-analyses. 15,17-19 Ten opzichte van andere GnRH-agonisten kunnen geen conclusies getrokken worden op basis van deze beperkte direct vergelijkende studies. Echter, uit deze studies komt wel naar voren dat histreline het serum testosterongehalte effectief verlaagt. Indirecte vergelijking In de CBO richtlijn voor behandeling van prostaatcarcinoom wordt geen voorkeur uitgesproken voor een van de GnRH agonisten op basis van een verschil in werkzaamheid en effectiviteit. 2 In het CFH-rapport over degarelix (een GnRH-antagonist) werd geconcludeerd dat op basis van het percentage patiënten dat het castratieniveau behaalden degarelix therapeutisch gelijkwaardig was aan de GnRH-agonisten. 16 Als de gegevens uit de twee fase 3 studies met histreline vergeleken worden met de meta-analyse 17 en de reviews 18,19 kan op basis van indirecte vergelijking geconcludeerd worden dat het percentage verlaging van het serum testosterongehalte overeenkomt met die van de anderen agonisten. Conclusie. Uit een open-label éénarmige studie en een direct vergelijkende studie bij slechts 59 patiënten kwam naar voren dat het histreline implantaat het serum testosterongehalte effectief verlaagt tot onder 50 ng/dl (castratieniveau). Op basis van deze beperkte direct vergelijkende studies en indirect vergelijkende meta-analyses kan geconcludeerd worden dat histreline een vergelijkbare effectiviteit heeft in het verlagen van serum testosterongehalte als andere GnRHagonisten. Volgnr: Pagina 6 van 12

13 3b Ongunstige effecten Evidentie. De veiligheid van het histreline implantaat is in de twee klinische studies geëvalueerd bij 171 patiënten met prostaatcarcinoom. 20 De bijwerkingen genoemd in de 1B-tekst zijn gemeld in de klinische studies met histreline en bevatten onder andere bijwerkingen op de plaats van het implantaat, hoofdpijn, duizeligheid, infecties, vermoeidheid en misselijkheid. Verder werden bijwerkingen gemeld ten gevolge van verlaging van de testosteronconcentratie zoals opvliegers, gynaecomastie, erectiestoornis en testisatrofie en bijwerkingen gerelateerd aan de primaire tumor zoals nier- en urinewegaandoeningen, constipatie, artralgie, rugpijn en pathologische fracturen. 15,20 In studie 301 waren 138 patiënten geëvalueerd op veiligheid. Door bijna elke patiënt werd tenminste één bijwerking gemeld (98,6%). 15 In tabel 5 staan de bijwerkingen die gerelateerd waren aan de behandeling. Deze bijwerkingen waren voornamelijk ten gevolge van verlaging van de testosteronconcentratie of bijwerkingen op de plaats van de implantaat of bijwerkingen gerelateerd aan de primaire tumor, In 33 patiënten werd de bijwerking als ernstig geclassificeerd, 6 patiënten waren overleden voornamelijk vanwege progressie van de ziekte. Deze ernstige bijwerkingen waren niet gerelateerd aan de behandeling. Geen enkele patiënt stopte de studie vanwege bijwerkingen. In studie 302 waren 33 histreline behandelde patiënten opgenomen in de safety database. 15 Alle patiënten meldden bijwerkingen. Bij 25 (76%) van de histreline behandelde patiënten en 17 (68%) van de gosereline behandelde patiënten waren de bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling. Acht histreline patiënten en 7 gosereline patiënten hadden ernstige bijwerkingen, maar geen één patiënt stopte met de studie vanwege bijwerkingen. Tabel 5. Meest frequente gerelateerde bijwerkingen van histreline behandelde patiënten in studie Histreline (n=138) N (%) Opvliegers 90 (65,2) Vermoeidheid 17 (12,3) Nierfunctiestoornis 8 (5,8) Testisatrofie 8 (5,8) Bijwerkingen op plaats van implantaat 7 (5,1) Gynaecomastie 7 (5,1) De gemelde gerelateerde bijwerkingen waren voornamelijk ten gevolge van verlaging van de testosteronconcentratie of bijwerkingen op de plaats van het implantaat of bijwerkingen gerelateerd aan de primaire tumor Testosteron flare Net als bij anderen GnRH-agonisten veroorzaakte histreline in de eerste week van de behandeling een tijdelijke stijging van de testosteronconcentratie in het serum. Als gevolg hiervan kunnen de klachten en symptomen van de ziekte toenemen bij patiënten met wervelmetastasen en/of obstructie van de urinewegen of hematurie. Als deze aandoeningen verergeren kan dit leiden tot neurologische problemen, zoals een gevoel van zwakte en/of paresthesie van de onderste ledematen of verergering van de symptomen van de urinewegen. Deze reacties kunnen grotendeels worden tegengegaan door aan het begin van de behandeling een anti-androgeen toe te voegen aan de behandeling. 20 Bijwerkingen gerelateerd aan inbrengen van implantaat In de klinische studies werd bij 8 van de 171 patiënten tijdens de eerste 12 maanden het implantaat door de plaats van incisie uitgestoten (1B-tekst). In de 301 studie zijn drie verschillende hulpmiddelen gebruikt om het implantaat in te brengen. Bij 7 patiënten (5,1%) werd het implantaat uitgestoten. Bij de patiënten die het nieuwe, door de FDA goedgekeurde, hulpmiddel gebruikten werd het implantaat niet uitgestoten. 8 Reacties op de plaats van inbrengen traden zeer vaak op (13,8% van de patiënten) en verdwenen meestal binnen de eerste 2 weken nadat het implantaat was ingebracht. Twee van de 138 patiënten in de 301 studie ontwikkelde een lokale infectie of ontsteking van de huid. Vorming van antilichamen is niet waargenomen na implantatie van histreline. Volgnr: Pagina 7 van 12

14 Vergelijking met overige GnRH-agonisten Bij behandeling met GnRH-agonisten kunnen ten gevolge van verlaging van de testosteronconcentratie opvliegers, zweten, verminderde libido, impotentie en gynaecomastie optreden. Verder kunnen de volgende reacties optreden: misselijkheid, obstipatie, diarree, hoofdpijn, vermoeidheid, hypertensie, dyspneu, verslechtering van de glucosetolerantie, huiduitslag en overgevoeligheidsreacties. Verder kan bij langdurig gebruik verlaging van de botdichtheid optreden. Dit bijwerkingenprofiel komt overeen met dat van histreline. Discussie. In Annex II van het Public Assessment Report van histreline wordt vermeld dat de veiligheidsdatabase beperkt is, maar omdat uit de post-marketing surveillance gegevens in Amerika en uit de studies geen onverwachte bijwerkingen naar voren zijn gekomen werd geconcludeerd dat de veiligheid van histreline voldoende onderzocht is. 15 In de meta-analyse van Seidenfeld wordt geconcludeerd dat de bijwerkingen tussen de GnRH-agonisten onderling vergelijkbaar zijn in aard en frequentie. 17 In het Public Assessment Report van histreline werd geconcludeerd dat het veiligheidsprofiel van patiënten die een histreline implantaat kregen overeen lijkt te komen met de bijwerkingen die gerapporteerd zijn voor anderen GnRH-agonisten. 15 Op grond van de gemelde bijwerkingen voor histreline en de indirecte vergelijking met gosereline zou geconcludeerd kunnen worden dat de aard van de meest voorkomende bijwerkingen van histreline overeenkomen met die van de anderen GnRH-agonisten. Conclusie. De aard en frequentie van de meest voorkomende bijwerkingen van het histreline implantaat komen overeen met die van de anderen GnRH-agonisten. Over de veiligheid van histreline op lange termijn is nog onvoldoende bekend. 3c1 Ervaring Tabel 6. Ervaring met histreline en vergeleken behandelingen* histreline busereline gosereline leuproreline triptoreline beperkt: < 3 jaar op de markt of < voorschriften (nietchronische indicatie)/ patiëntjaren (chronische medicatie) voldoende: 3 jaar op de markt, en > voorschriften/ X patiëntjaren ruim: > 10 jaar op de markt X (1984) X (1987) X (1985) X (1987) *Bron: CFH-criteria voor beoordeling therapeutische waarde; Volgens de fabrikant is het histreline implantaat in de Verenigde Staten sinds oktober 2004 beschikbaar. In Denemarken is het implantaat geregistreerd in In Duitsland, Spanje, Ierland, Italië en Engeland werd histreline geregistreerd op 30 juli In de overige Europese landen waaronder Nederland is histreline op 2 februari 2010 geregistreerd. Het door de fabrikant aangeven aantal voorschriften van implantaten duidt op meer dan patiëntjaren voor deze chronische medicatie. Conclusie. De ervaring met de histreline implantaat is voldoende en die met de andere GnRHagonisten is ruim. 3c2 Toepasbaarheid De toepasbaarheid is gebaseerd op de 1B-teksten van de GnRH-agonisten histreline, 20 busereline, 21 gosereline 22, leuproreline 23 en triptoreline. 24 Contra-indicaties: GnRH-agonisten zijn gecontra-indiceerd bij patiënten na een orchidectomie, omdat bij deze groep patiënten geen verdere afname van de testosteronconcentratie te bereiken is. Specifieke groepen: Histreline is onvoldoende onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis en ernstige nierfunctiestoornissen. Geen dosisaanpassing is noodzakelijk bij lichte tot matige nierfunctiestoornis. Bij patiënten met depressie en hypertensie is voorzichtigheid geboden bij de behandeling met busereline en gosereline. Volgnr: Pagina 8 van 12

15 Waarschuwingen/voorzorgen: Histreline: De aanbevolen procedures voor inbrengen en verwijderen van het implantaat dienen zorgvuldig gevolgd te worden om risico s op complicaties of uitstoting te beperken. In gevallen waarbij het implantaat moeilijk te lokaliseren is met palpatie kan echografie of een CT-scan worden gebruikt. De houder van histreline bevat latexrubber wat ernstige allergische reacties kan veroorzaken. Drug Induced Liver Injury (DLI) is gerapporteerd als gevolg van histreline therapie voor gevorderd prostaatcarcinoom. 25 GnRH-agonisten: Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling met GnRH-agonisten bij patiënten met diabetes mellitus, omdat verslechtering van de glucosetolerantie kan optreden. Het is te verwachten dat langdurige testosteronsuppressie effect heeft op de botdichtheid. Overig: In de eerste week van de behandeling met de GnRH-agonisten, waaronder histreline, treedt een tijdelijke stijging van de testosteronconcentraties in het serum op. Patiënten kunnen daardoor een verergering van symptomen of nieuwe symptomen ervaren, waaronder gewrichtspijn, botpijn, neuropathie, hematurie, of obstructie van de ureter of blaasuitgang. Gevallen van obstructie van de ureter en ruggenmergcompressie, wat kan leiden tot paralyse met of zonder fatale complicaties, zijn in verband met GnRH-agonisten gemeld. Patiënten met metastatische wervellaesies en/of obstructie van de urinewegen moeten tijdens de eerste paar weken van de behandeling nauwlettend worden opgevolgd. Voor deze patiënten moet een profylactische behandeling met anti-androgenen in overweging worden genomen. Conclusie. Histreline is even breed toepasbaar als de overige GnRH-agonisten. 3c3 Gebruiksgemak Tabel 7. Gebruiksgemak van histreline en vergeleken behandelingen histreline busereline gosereline leuproreline triptoreline toedieningswijze implantaat subcutaan injectie subcutaan injectie subcutaan injectie subcutaan of intramusculair injectie subcutaan of intramusculair toedieningsfrequentie 1x per 12 maanden implantaat vervangen (50 mg) 1x per 2 mnd (6,3 mg) of 1x per 3 mnd (9,45 mg) 1x/ 4 wk (3,6 mg) of 1x/ 3 mnd (10,8 mg) subcutaan: Lucrin : 1 mg 1x/dag Eligard : 1x/mnd (7,5 mg), 1x/3 mnd (22,5 mg) of 1x/ 6 mnd (45mg) subcutaan: Leuproreline Sandoz : 1x/mnd (3,6 mg) of 1x/3 mnd (5 mg) intramusculair: Lucrin depot: 1x/mnd 3,75 mg of 1x/3 mnd 11,25 mg, of subcutaan: 1x/6 mnd 30 mg subcutaan: startdosering elke dag gedurende 7 dagen (0,5 mg); daarna elke dag (0,1 mg) intramusculair: 1x/12 wk (11,25 mg) of 1x/ 6 mnd (22,5 mg) subcutaan of intramusculair: 1x/ 4 wk (3,75 mg) De aanbevolen dosering van histreline is een implantaat voor een periode van 12 maanden. Het niet-biologisch afbreekbare buisje (34,5 mm x 3,15 mm) wordt subcutaan ingebracht aan de binnenkant van de bovenarm. Het implantaat wordt ingebracht door middel van een incisie onder lokale verdoving met behulp van een implantatiehulpmiddel. De procedure voor inbrengen van het implantaat is beschreven in de 1B-tekst. Na een behandeling van 12 maanden dient het implantaat te worden verwijderd en kan een nieuw implantaat ingebracht worden. De overige GnRH-agonisten worden veelal als een subcutane injectie toegediend: een depotinjectie of een biologisch afbreekbaar implantatiestaafje wat door middel van een injectie wordt toegediend. Conclusie. Histreline bevindt zich in een niet-biologisch afbreekbaar buisje (implantaat 50 mg) en wordt subcutaan ingebracht aan de binnenkant van de bovenarm. De overige GnRH-agonisten Volgnr: Pagina 9 van 12

16 worden toegediend als depotinjectie of door middel van een voorgevulde spuit met een biologisch afbreekbaar implantatiestaafje. De toedieningsfrequentie van histreline is één keer per 12 maanden, die van de overige GnRH-agonisten is maximaal één keer per 3-6 maanden. 3d Eindconclusie therapeutische waarde Bij de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom heeft histreline implantaat 50 mg een gelijke therapeutische waarde als de overige GnRH-agonisten leuproreline, busereline, gosereline en triptoreline. 4. Claim van de fabrikant en oordeel van de CFH 4a Claim van de fabrikant Histrelineacetaat heeft voor de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom een gelijkwaardige therapeutische plaats en therapeutische waarde als de andere GnRH-agonisten busereline, gosereline, leuproreline, triptoreline en degarelix 4b Oordeel CFH over de claim van de fabrikant Bij de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom heeft histreline implantaat 50 mg een gelijke therapeutische waarde als de overige GnRH-agonisten leuproreline, busereline, gosereline en triptoreline. 5. Literatuur 1. Kiemeney LALM, Witjes JA, Hendrikx AJM, et al. Erfelijk prostaatcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: Nederlandse Vereniging voor Urologie. Richtlijn Prostaatcarcinoom: diagnostiek en behandeling. Utrecht, Beschikbaar via 3. Integraal kankercentrum Nederland. Cijfers over Kanker. Trends (2009). Geraadpleegd in juni Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, Ann Oncol 2005; 16: European Association of Urology. Guidelines on prostate cancer. Arnhem, Beschikbaar via: 6. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, et al. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 2002; 95: Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000; 56: Schlegel PN; Histrelin study group. Efficacy and safety of histrelin subermal implant in patients with advanced prostate cancer. J. urol Apr;175(4): studie 301E studie rapport - synopsis 10. studie 301L studie rapport - synopsis 11. studie 302 studie rapport - synopsis 12. Schlegel PN, Kuzma P, Frick J et al. Effective long-term androgen suppression in men with prostate cancer using a hydrogel implant with the GnRH agonist histrelin. Urology Oct; 58(4): Spitz IM, Chertin B, Lindenberg T, et al. Long-acting gonadotropin-releasing hormone implant to maintain medical castration for two years in men with prostate cancer. N Engl J Med May 6;340(18): Dineen MK, Tierney DS. Kuzma P et al. An evaluation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the histrelin implant for the palliative treatment of prostate cancer. J Clin Pharmacol Nov; 45(11): Public Assessment Report 50 mg implant Histrelin acetate, European Commission, 30 juli College voor Zorgverzekeringen. Degarelix (Firmagon ). Diemen, Rapportnummer 09/19. Beschikbaar via Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2000; 132: Novarra G, Galfano A, Secco S et al. Impact of surgical and medical castration on serum testosterone level in prostate cancer patients. Urol Int. Epub 2009 ; 82 : Lepor H. Comparison of single-agent androgen suppresion ofr advanced prostate cancer. Rev. Urol. 2005; 7 Suppl. 5:S3-S College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. 1B-tekst Vantasse histreline (herziening). Den Haag, Beschikbaar via Volgnr: Pagina 10 van 12

17 21. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. 1B-tekst Suprefact depot (herziening). Den Haag, Beschikbaar via College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. 1B-tekst Zoladex (herziening). Den Haag, Beschikbaar via College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. 1B-tekst Lucrin (herziening). Den Haag, Beschikbaar via College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. 1B-tekst triptoreline (herziening). Den Haag, Beschikbaar via Ricker JM, Foody WF, Shumway NM et al. Drug-induced liver injury caused by the histrelin (Vantus) subcutaneous implant (case report). South Med J Jan: 103(1):84-6. Deze tekst is door de Commissie Farmaceutische Hulp vastgesteld in haar vergadering van 22 augustus De gegevens uit dit farmacotherapeutisch rapport zullen worden verwerkt in hoofdstuk 14/c/30. van het Farmacotherapeutisch Kompas. Volgnr: Pagina 11 van 12

18 Bijlage Wijzigingen voor Farmacotherapeutisch kompas CFH-advies Bij de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom heeft het gebruik van de GnRHagonisten leuproreline, gosereline, busereline en triptoreline de voorkeur. Met de GnRH-agonist histreline en de GnRH-antagonist degarelix kunnen vergelijkbare dalingen van het testosterongehalte worden behaald. Echter, voor histreline en degarelix zijn beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid op lange termijn en ontbreekt het effect op de overleving. Volgnr: Pagina 12 van 12

19 Passages uit de notulen van CFH-vergaderingen Product: histreline (Vantassa ) Aanvraag: 1A Besproken op: 25 juli 2011 en 22 augustus juli 2011 Agendapunt 10 histreline (Vantasse ;1A) CFH 173/8 Inleiding Het betreft de eerste bespreking van histreline voor de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom. Histreline is een GnRH-agonist en wordt als implantaat subcutaan in de bovenarm geplaatst voor een periode van 12 maanden. De twee fase 3 studies met histreline zijn open-labelstudies gedurende 52 weken of langer en waren oorspronkelijk opgezet om te vergelijken met respectievelijk leuproreline en gosereline. Voor studie 301 is de studie-opzet veranderd in een eenarmige studie bij 138 patiënten. Studie 302 was wel direct vergelijkend maar is vroegtijdig afgebroken. Op dat moment waren 59 patiënten geïncludeerd. Voor de indirecte vergelijking zijn meta-analyses beschikbaar. Discussie De Commissie merkt op bij het gedeelte over evidentie in het FT-rapport, dat er mogelijk selectiebias heeft plaatsgevonden in studie 301 door de opmerking na 4 weken hadden alle patiënten met een meetbaar testosteron op week 4 het castratieniveau bereikt. CVZ zal dit uitzoeken (actiepunt 5). Binnen ditzelfde gedeelte over evidentie merkt de Commissie op dat de data over effectiviteit gemeten op een klinisch relevante uitkomstmaat zoals overleving, voor de overige GnRH-agonisten niet duidelijk in het rapport naar voren komt. CVZ zal dit uitzoeken en toevoegen (actiepunt 6). De Commissie vindt tabel 5 over bijwerkingen in de huidige vorm niet informatief en stelt voor om deze aan te passen, door onder meer de productspecifieke punten te benadrukken, of weg te laten. Bij paragraaf 1, het gedeelte over de ernst van de aandoening, zal de eerste zin over het aantal sterfgevallen bij mannen met prostaatcarcinoom meer gespecificeerd worden. De Commissie vraagt zich af wat de overleving is bij dit type prostaatcarcinoom na falen op eerdere behandeling. Bij de preparaattekst stelt de Commissie voor om, indien de procedure van het Farmacotherapeutisch Kompas dit toelaat, de paragraaf over bijwerkingen meer consistent te maken met dit gedeelte van de preparaatteksten van de andere GnRHagonisten. De benodigde vervolgactie voor het Kompas zal aangepast worden, omdat het specifiek om het ontbreken van gegevens over veiligheid op de lange termijn en het effect op de overleving gaat in plaats van de beperkte ervaring met het middel. Besluit De Commissie besluit dat histreline implantaat 50 mg bij de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom een gelijke therapeutische waarde heeft ten opzichte van de overige GnRH-agonisten leuproreline, busereline, gosereline en triptoreline. De Commissie adviseert tot opname van histreline op bijlage 1A in het cluster met de andere GnRH-agonisten en GnRH-antagonisten. 22 augustus 2011 Agendapunt 6 histreline (Vantasse ;1A) CFH 174/4 Inleiding Het betreft de tweede bespreking van histreline voor de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom. Naar aanleiding van een reactie van de fabrikant is het CFH-advies gewijzigd. ZA/

20 Discussie De Commissie heeft geen opmerkingen. Besluit De Commissie gaat akkoord met het gewijzigde CFH-advies. De Commissie blijft bij haar besluit dat histreline implantaat 50 mg bij de palliatieve behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom een gelijke therapeutische waarde heeft ten opzichte van de overige GnRH-agonisten leuproreline, busereline, gosereline en triptoreline. Op basis hiervan kan het CVZ adviseren tot clustering op bijlage 1A met de andere GnRH-agonisten en GnRH-antagonisten. ZA/