Behandeling van chronische hepatitis C als co-infectie bij hiv

Transcriptie

1 2 Behandeling van chronische hepatitis C als co-infectie bij hiv Treatment of chronic hepatitis C virus infection in co-infected HIV patients J.E. Arends, M.A.A. Claassen Samenvatting In Nederland is 8% van de met hiv geïnfecteerde patiënten chronisch besmet met het hepatitis C-virus (HCV). De recente komst van de HCV-NS3 proteaseremmers (boceprevir en telaprevir) voor genotype 1 HCV-infecties luidt een nieuw tijdperk in voor de behandeling van deze chronische leverziekte. Net als bij HCV mono-infectiepatiënten gaat bij hiv/hcv co-infecties het percentage patiënten dat geneest fors omhoog tot rond de 70% door toevoeging van deze nieuwe middelen aan de huidige behandeling met peginterferon en ribavirine. Voorzichtigheid is echter geboden, daar er duidelijke interacties kunnen optreden tussen de HCV-proteaseremmers en de antiretrovirale middelen. Daarbij veroorzaakt deze nieuwe triple-behandeling veel bijwerkingen. Naast de twee HCV-NS3 proteaseremmers die de klinische praktijk bereikt hebben zijn er veel andere antivirale middelen tegen HCV in ontwikkeling. Deze zijn nu voornamelijk getest voor HCV mono-infectiepatiënten maar zullen op korte termijn ook worden ingezet bij hiv/hcv co-infectiepatiënten. Dit artikel geeft een overzicht van de huidige stand van zaken van de behandeling van HCV bij patiënten met hiv en kijkt voorzichtig naar de toekomst waarbij eradicatie van deze ziekte in Nederland, óók voor hiv-patiënten, tot de mogelijkheden behoort. (Tijdschr Infect 2013;8:36-43) Summary In The Netherlands, 8% of HIV-infected patients are co-infected with the hepatitis C virus (HCV). The recent introduction of HCV NS3 protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) for genotype 1 HCV infections has heralded a new era in the treatment of this chronic liver disease. Similar to HCV mono-infected patients, sustained viral eradication rates in HIV/HCV co-infected patients have risen to around 70% after addition of these new drugs to the current therapy consisting of peginterferon and ribavirin. However, these new triple therapies should be monitored carefully, as significant interactions between HCV protease inhibitors and Auteurs: dr. J.E. Arends, internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde en Infectieziekten, Universitair Medisch Centrum Utrecht, dr. M.A.A. Claassen, AIOS Interne Geneeskunde, afdeling Inwendige Geneeskunde, sectie Infectieziekten, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam. Correspondentie graag richten aan: dr. J.E. Arends, internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde en Infectieziekten, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Postbus 85500, tel: +31 (0) / *1180, adres: j.e.arends@umcutrecht.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: hepatitis C-virus, hiv, co-infectie, peginterferon, telaprevir, boceprevir. Keywords: hepatitis C virus, HIV, co-infection, peginterferon, telaprevir, boceprevir. Ontvangen 17 februari 2013, geaccepteerd 21 maart Tijdschrift voor Infectieziekten vol 8 - nr

2 antiretroviral therapy may occur. Furthermore, these new triple combinations have many side-effects. In addition to the two HCV NS3 protease inhibitors that have entered clinical practice, a lot of other anti-hcv drugs are under development. These are generally tested in HCV mono-infected patients first, but will shortly after become available to HIV/HCV co-infected patients. This article offers an update of the current treatment of HCV infection in HIV patients and speculates somewhat on the future when eradication of HCV in The Netherlands may become a possibility, for HIV patients as well. Inleiding Bijna tien jaar geleden publiceerden we een overzichtsartikel over de stand van zaken van de behandeling van chronische hepatitis C (HCV) bij hiv-geïnfecteerde patiënten. 1 Hierin werden de recent gepubliceerde grote behandelstudies gebaseerd op gepegyleerd interferon-alpha (peginterferon) gecombineerd met ribavirine (APRICOT, RIBAVIC, ACTG 5071) besproken. Succesvolle HCV-eradicatie ( sustained viral response ; SVR, gedefinieerd als HCV-RNA negatief 24 weken na stoppen van de behandeling) werd bereikt in 17% tot 38% van de hiv-patiënten met een HCV-genotype 1 of 4 co-infectie. 2-4 Kort daarvoor was de landmark-studie van Lamarre et al. gepubliceerd, een proof-of-concept studie bij patiënten met een chronische HCV-genotype 1 mono-infectie, die gedurende twee dagen behandeld werden met de NS3-proteaseremmer BILN Er werd een indrukwekkende reductie van het HCV-RNA gezien van 2 tot 3 log10 waarbij het virus bij sommige patiënten zelfs binnen twee dagen onmeetbaar bleek. Dit was de eerste studie van een nieuwe klasse anti-hcv medicijnen specifiek gericht op inhibitie van de virale replicatie ( Direct Acting Antivirals ; DAA s). De conclusie van ons overzichtsartikel was dan ook dat deze HCV-proteaseremmers op korte termijn hun intrede in de klinische praktijk zouden doen. Het heeft echter nog tot mei 2011 geduurd voordat de eerste HCV-NS3 proteaseremmers boceprevir en telaprevir door de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten (VS) geregistreerd werden voor de behandeling van HCV. In Nederland worden de kosten voor de behandeling zelfs pas sinds april 2012 vergoed door de zorgverzekeraar. In dit artikel bespreken we de huidige stand van zaken van de behandeling van HCV bij hiv geco-infecteerde patiënten en komen de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van de DAA s aan bod. hiv/hcv co-infectie in Nederland Van alle geregistreerde hiv 1-geïnfecteerde patiënten in 2012 was bij 92% een HCV-RNA of HCV-serologie bekend (jaarverslag Stichting HIV Monitoring (SHM) 2012). In totaal hadden 1388 (8%) hiv-patiënten een detecteerbaar HCV-RNA, waarbij de transmissie voornamelijk via homoseksueel contact had plaats gevonden. Vorig jaar, tijdens de 6 e Netherlands Conference on HIV Pathogenesis, Prevention and Treatment (NCHIV), presenteerde Colette Smit namens de Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren (NVHB)-SHM Hepatitis working group een overzicht van de behandelresultaten van 461 hiv-patiënten met een chronische HCV (33% van de totale populatie) in de periode 1998 tot Deze patiënten werden nog niet behandeld met DAA s, maar met op (peg)interferon-alfa gebaseerde therapieën. Opmerkelijk was dat 40% van de behandelde patiënten een HCV-eradicatie behaalde. Dit is licht hoger dan gerapporteerd in eerder genoemde co-infectiestudies. Daarbij was er een klein, maar niet-significant hoger percentage SVR voor genotypen 2 en 3 in vergelijking met genotype 1 en 2 (45% versus 38%). Er zijn nog steeds veel hiv/hcv geco-infecteerde patiënten in Nederlandse ziekenhuizen onder controle, die of nog nooit behandeld zijn of waarbij eerdere behandeling faalde. Daarnaast zijn er naar schatting nog rond de mensen in Nederland met een nog niet gediagnosticeerde hiv-infectie (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) rapport 2011). Statistisch zou hiervan ook 8% een hepatitis C co-infectie moeten hebben. Kortom, er zijn in Nederland nog een paar duizend patiënten met een hiv/hcv co-infectie, waarvan een groot percentage in de toekomst behandeling behoeft ter voorkoming van leverfibrose en op termijn levercirrose met alle bekende complicaties van dien. 37 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 8 - nr

3 2 Nieuwe behandelmogelijkheden voor hiv/hcv co-infecties Vanaf april 2012 zijn de HCV-NS3 proteaseremmers telaprevir en boceprevir middels een artsenverklaring voor te schrijven voor de behandeling van chronische hepatitis C-genotype 1 infecties. Toevoeging van deze DAA s aan de standaardbehandeling van peginterferon/ribavirine (P/R) leidt bij patiënten met een therapienaïeve HCV mono-infectie tot SVRpercentages van 65-75%. 7,8 Voor hiv/hcv geco-infecteerde patiënten zijn er echter op dit moment nog geen peer-reviewed gepubliceerde data van fase IIIstudies over de effectiviteit en veiligheid van deze nieuwe proteaseremmers. Wel zijn er al gegevens bekend van fase II-studies die in 2012 op de toonaangevende congressen werden gepresenteerd. Telaprevir Op de laatste congressen in 2012 van de Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Seattle en de American Association for the study of Liver Diseases (AASLD) in Boston werden data gepresenteerd van de eerste fase IIa-studie met telaprevir bij hiv/hcv-patiënten. 9,10 Het betrof een kleine studie van in totaal 60 patiënten die uit twee delen bestond. In arm A werden 13 hiv/hcv-genotype 1 geco-infecteerde patiënten geïncludeerd met een CD4-getal boven de 500/mm 3 en zonder antiretrovirale therapie (cart). Arm B betrof 47 patiënten die qua cart behandeld werden met truvada/efavirenz of truvada/atazanavir/ritonavir. Patiënten met op efavirenz gebaseerde cart kregen hogere doseringen telaprevir (driemaal daags 1125 mg i.p.v. 750 mg) om te compenseren voor de door efavirenz veroorzaakte lagere telaprevirspiegels. In beide armen werden patiënten gerandomiseerd naar standaardbehandeling met P/R of triple-therapie met toevoeging van telaprevir (P/R/telaprevir). Het merendeel van de patiënten was man met een gemiddelde leeftijd van 45 jaar. Zeventig procent van de studiepopulatie was geïnfecteerd met HCV-genotype 1a (de rest 1b) en rond de 10% van de patiënten had een ernstige leverfibrose/- cirrose. Daarbij had >80% een hoge HCV-virale load van > IU/ml. Telaprevir werd gedurende twaalf weken toegevoegd aan de 48 weken durende standaardbehandeling P/R. Met toevoeging van telaprevir klaarde 74% van de patiënten de HCV, tegenover 45% van de patiënten die alleen met peginterferon/ribavirine behandeld werden. Er was een licht niet-significant hogere SVR in patiënten die behandeld werden met truvada/atazanavir/ritonavir in vergelijking met patiënten die truvada/efavirenz kregen (80% versus 69%). Bijwerkingen kwamen vaker voor in de telaprevir-groep vergeleken met de standaardbehandeling maar niet anders dan al bekend was uit de eerder gepubliceerde telaprevir fase III-studies bij HCV-genotype 1 mono-infecties. Op dit moment worden grotere fase III-studies uitgevoerd naar de effectiviteit van triple-therapie telaprevir/p/r bij hiv/hcv geco-infecteerden die al eerder zonder succes behandeld werden alswel patiënten die nog naïef zijn voor anti- HCV behandeling (ClinicalTrials.gov NCT en NCT ). Tevens wordt in deze studies onderzocht of patiënten met een snelle daling van het HCV-RNA korter behandeld kunnen worden ( response-guided therapy ; (RGT)). Boceprevir Er zijn nog geen definitieve SVR-data gepubliceerd over de effectiviteit van boceprevir bij hiv/hcv geco-infecteerde patiënten 24 weken na einde van de behandeling. Wel zijn op de laatste CROI en AASLD data gepresenteerd over het percentage patiënten dat een onmeetbare HCV-RNA had bij het einde van de behandeling en twaalf weken na staken van de behandeling (SVR-12). 11,12 Aan deze studie namen 100 hiv/hcv-genotype 1 geco-infecteerde patiënten deel, waaronder vier uit Nederland. Na een lead-in met P/R werden patiënten gerandomiseerd naar continuering van deze standaardtherapie of toevoeging van boceprevir gedurende 48 weken. Ook in deze studie was het merendeel van de patiënten man met een gemiddelde leeftijd van 43 jaar. Tweederde was geïnfecteerd met HCV-genotype 1a (de rest 1b) en 5% had cirrose. Op basis van farmacokinetische interactiestudies, die uitgevoerd waren voor start van deze fase II-studie, werd efavirenz uitgesloten. Daarom werden alle patiënten in de studie behandeld met truvada in combinatie met een ritonavir-gebooste proteaseremmer (darunavir, atazanavir of lopinavir). Gemiddeld behaalde 61% van de patiënten een SVR-12 in tegenstelling tot 27% in de placebo-arm. Gezien de sterke overeenstemming tussen SVR-12 en de uiteindelijke SVR (SVR-24) bij HCV mono- Tijdschrift voor Infectieziekten vol 8 - nr

4 infectiestudies met telaprevir lijkt het ook voor hiv/ HCV co-infectiestudies aannemelijk dat de huidige SVR-12 data ons al een goed beeld geven van de uiteindelijk te verwachten SVR-resultaten met boceprevir. 13 Verder waren er in deze studie meer bijwerkingen in de boceprevir-arm dan met placebo, waarbij anemie, neutropenie en gastrointestinale bijwerkingen op de voorgrond stonden waardoor in totaal twaalf patiënten (20%) voortijdig de behandeling stopten in tegenstelling tot slechts drie patiënten (9%) in de placebo-arm. Deze frequentie van bijwerkingen komt echter ongeveer overeen met die in de fase III-studies met patiënten met HCV-genotype 1 mono-infecties. Tot voor kort was er een duidelijk verschil in SVR tussen HCV mono-infectie en hiv/hcv geco-infecteerde patiënten bij behandeling met peginterferon/ ribavirine. Maar met de huidige triple-therapie lijkt dit niet meer het geval. Bij vergelijking van de fase III mono-infectiestudies met de fase II co-infectiestudies moet voorzichtigheid betracht worden, maar gelet op de redelijke overeenkomsten in baselinepatiëntenkarakteristieken kan voorzichtig gesteld worden dat de responspercentages in beide groepen ongeveer gelijk lijken, namelijk variërend van 60% tot 75%. Interacties proteaseremmers met cart Toevoeging van de nieuwe proteaseremmers boceprevir en telaprevir aan de standaardbehandeling peginterferon/ribavirine is succesvol voor hiv/hcvgenotype 1 geco-infecteerde patiënten. Er zijn wel enkele kanttekeningen op zijn plaats. Waakzaamheid is geboden vanwege de vele mogelijke medicatieinteracties tussen cart en DAA s waarbij metabolisatie via het gemeenschappelijke cytochroom CYP450 (CYP) een belangrijke rol speelt. Zoals genoemd geldt een hogere dosering van 3x daags 1125 mg telaprevir om de gewenste plasmaspiegels te bereiken wanneer telaprevir gecombineerd wordt met efavirenz. Ook hiv-proteaseremmers verlagen de spiegels van telaprevir, waarbij dit het minst werd gezien met ritonavirboosted atazanavir. Andersom verlaagt telaprevir de plasmaconcentraties van proteaseremmers. Voor boceprevir gelden soortgelijke interacties. De Food and Drug Administration (FDA) en de European Medicines Agency (EMA) hebben een waarschuwing uitgegeven voor de combinatie van boceprevir met de ritonavir-boosted proteaseremmers lopinavir, atazanavir en darunavir, aangezien boceprevir de gemiddelde plasmaconcentraties met respectievelijk 43, 49 en 59% verlaagt. Verder verhoogt de toediening van boceprevir de spiegel efavirenz vanwege de gemeenschappelijke metabolisatie via CYP3A waarbij de concentratie boceprevir in het plasma juist afneemt met 20% ( area under the curve ). Onderzoek in gezonde vrijwilligers laat echter zien dat er geen interactie is tussen boceprevir of telaprevir met raltegravir omdat de laatste een substraat is van het UDP-glucuronosyltransferase (UGT) en niet interfereert met de CYPenzymen. 14,15 Naast deze specifieke interacties met de hiv-antiretrovirale medicatie zijn er nog vele andere interacties waarop gelet moet worden omdat onze ouder wordende hiv-patiënten ook met diverse andere middelen behandeld worden zoals cholesterolverlagende middelen, methadon en sildenafil. Voor het checken van mogelijke interacties zijn inmiddels handige telefoon-apps en websites beschikbaar ( De NVHB-SHM Hepatitis working group is bezig met het verzamelen van relevante gegevens op het gebied van virale hepatitis bij alle hiv-patiënten in de SHM-database. Daarnaast is onder het acroniem DECIDE (Dutch protease inhibitors for complicated hepatitis C in HIV-infected patients) een samenwerking opgezet tussen de Nederlandse hiv-behandelcentra met als doel een uniforme behandeling te geven aan hiv/hcv geco-infecteerde patiënten op basis van de beschikbare data op het gebied van de behandeling van HCV mono-infecties. Er is gekozen voor de volgende combinaties: een nucleos/tide reverse transcriptaseremmer ( nucleos/tide reverse transcriptase inhibitor, NRTI) + raltegravir + boceprevir of een NRTI + raltegravir + telaprevir of een NRTI + atazanavir/ritonavir + telaprevir. Inmiddels zijn er meer dan 30 patiënten met behandeling gestart. Voor meer informatie hierover kunt u contact opnemen met dr. J.E. Arends (j.e.arends@umcutrecht.nl). Nieuwe DAA s in de pijplijn Naast de twee bestaande proteaseremmers zijn er vele andere NS3-4A proteaseremmers, NS5A-remmers en NS5B-polymeraseremmers (nucleoside en non-nucleoside) in ontwikkeling. Hierbij proberen verschillende farmaceutische bedrijven triple-combinatie DAA s zelf te ontwikkelen (zie Figuur 1). 39 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 8 - nr

5 2 Gilead Abbott BMS Boehringer Roche NS3 GS ABT- 450* asunaprevir faldaprevir danoprevir* NS5A ledipasvir (pan-genotypisch) ABT- 267 (pan-genotypisch) daclatasvir in genotype 1-4) NS5B sofosbuvir in genotype 1-4 en 6) (pan-genotypisch) ABT- 333 BMS BI mericitabine (pan-genotypisch) Losse compounds: simeprevir (pan-genotypisch), MK-5172 (pan-genotypisch) * co-administratie met lage dosis ritonavir; nucleoside polymeraseremmers niet genotypespecifiek en de non-nucleoside polymeraseremmers wel genotypespecifiek 1 Figuur 1. Schematisch overzicht van enkele van de nieuwe anti-hcv medicijnen per farmaceut (bovenaan de figuur) die op dit moment in ontwikkeling zijn, gerangschikt naar klasse (verticaal). Dit overzicht is niet een volledige beschrijving van alle nieuwe middelen in ontwikkeling. NS5A**= HCV-NS5A replicatie complexremmers, NS5B***= HCV-NS5B nucleos(t)ide en non-nucleoside polymeraseremmers, NS3*= HCV-NS3 proteaseremmers Uitbreiding van het huidige arsenaal aan DAA s is zeker nodig. Telaprevir en boceprevir zijn namelijk alleen effectief en geregistreerd voor genotype 1- patiënten. Daarnaast worden ook met deze nieuwe DAA s nog matige SVR-percentages bereikt bij genotype 1-patiënten die een slechte tot geen respons lieten zien op een eerdere behandeling met P/R en zeker bij patiënten met een ernstige fibrose of cirrose. 17 Daarnaast wordt er naarstig gezocht naar een peginterferon-vrije behandeling teneinde de lichamelijke en geestelijke bijwerkingen van peginterferon te elimineren. De zoektocht naar de ideale peginterferon-vrije combinatie wordt echter bemoeilijkt door enerzijds de lage genetische barrière van met name sommige NS3- proteaseremmers en NS5B non-nucleosideremmers. Anderzijds leidt de hoge replicatiesnelheid van het HCV met een afwezig proof-reading mechanisme tot frequente fouten in de replicatie waardoor snelle resistentievorming mogelijk is bij monotherapie met DAA s. 18 Naar analogie van de triple-therapie bij hiv zullen toekomstige HCV-behandelingen dan ook bestaan uit meerdere DAA s met verschillende aangrijpingspunten (combinatie anti-hcv therapie). Op de laatste AASLD werden verschillende veelbelovende en goed te verdragen combinaties DAA s gepresenteerd die niet alleen samen met P/R, maar ook zonder deze middelen hoge SVR-percentages laten zien voor patiënten met HCV mono-infecties. Of deze nieuwe DAA s ook net zo effectief zijn in hiv/hcv geco-infecteerde patiënten moet worden afgewacht. Interacties met cart zullen echter een belangrijk punt van aandacht blijven. Twee nieuwe veelbelovende middelen (sofosbuvir (NS5B-nucleotide) en daclatasvir (NS5A)) zijn op dit moment in een vergevorderd stadium van ontwikkeling voor HCV mono-infectiepatiënten. Daclatasvir in combinatie met P/R (COMMAND-studie) lijkt vooralsnog zeer effectief voor met name therapienaïeve HCV-genotype 4-patiënten. 19 Met de NS5Bremmer sofosbuvir (GS-7977) in combinatie met P/R werd 90% SVR bereikt bij therapienaïeve HCV- Tijdschrift voor Infectieziekten vol 8 - nr

6 effectiviteit = werkzaamheid behandeling x screening x start behandeling door arts en patiënt x compliance 2 Figuur 2. De effectiviteit van HCV-behandeling wordt bepaald door de werkzaamheid van de behandeling in combinatie met screening, opstarten van de behandeling door de arts en het volhouden ervan door de patiënt. Vrij naar: Hatzakis A, Wait S, Bruix J, et al. The state of hepatitis B and C in Europe: report from the hepatitis B and C summit conference. J Viral Hepat 2011;18 (Suppl 1): mono-infectie genotype 1-, 4- en 6-patiënten na twaalf weken behandeling. 20 Tevens zijn er bij gezonde vrijwilligers geen significante interacties aangetoond tussen sofosbuvir en de enkele veelgebruikte antiretrovirale middelen atripla, rilpivirine, darunavir/ ritonavir en raltegravir. 21 Op dit moment loopt er een open-label fase III-studie naar de effectiviteit van een peginterferon-vrij regime van sofosbuvir in combinatie met ribavirine gedurende twaalf of 24 weken bij hiv/hcv geco-infecteerde patiënten met een HCV-genotype 1, 2, 3 en 4 (ClinicalTrials.gov NCT en NCT ). Een ander interessant nieuw DAA is faldaprevir, een tweedegeneratie NS3-proteaseremmer die in combinatie met de NS5B-polymeraseremmer BI en ribavirine (Sound C2-studie) in HCV mono-infectie genotype 1-therapienaïeve patiënten volgens de intention-totreat -analyse een SVR-12 van maximaal 69% bereikte. 22 Ook faldeprevir wordt inmiddels in hiv/ HCV co-infectiepatiënten getest als triple-therapie in combinatie met peginterferon en ribavirine (ClinicalTrials.gov NCT ) Een volledige beschrijving van alle nieuwe anti- HCV medicijnen die nu in ontwikkeling zijn valt buiten de scope van dit artikel. Wel willen wij vermelden dat de komende jaren twee ontwikkelingen belangrijk zullen zijn. Zoals hierboven ook al aangestipt, ligt de focus allereerst op het ontwikkelen van peginterferon-vrije regimes. Daarnaast wordt ook gestreefd naar een steeds kortere behandelduur. Waar afgelopen jaren 48 weken behandeling met P/R de standaard was voor HCV-genotype 1, wordt nu onderzocht of dit naar twaalf weken kan worden teruggebracht. Deze ontwikkelingen zullen de komende jaren ook hun intrede gaan doen in de behandeling van HCV bij hiv-geïnfecteerde patiënten. Wordt hepatitis C een importziekte? Omdat hepatitis C te genezen is, moet het streven de komende jaren zijn om alle patiënten met HCV te behandelen om zo HCV van een endemische ziekte een importziekte te maken. Om dit te bereiken moet aan meerdere factoren aandacht worden besteed. Alleen een hoge SVR (i.e. effectiviteit van de behandeling) is hiervoor niet voldoende. In de ideale situatie wanneer zowel screening en behandeling als compliance van de patiënt 100% zijn, zal de effectiviteit van de HCV-behandeling ook 100% zijn (zie Figuur 2). Helaas zal de effectiviteit van de behandeling niet dezelfde percentages halen, ondanks de nu steeds hoger wordende SVR-percentages tot 95%. Het nu volgende realistische rekenvoorbeeld toont dit aan. Wanneer de SVR met de toekomstige behandelingen 41 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 8 - nr

7 2 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Nieuwe direct werkende antivirale therapieën ( Direct Acting Antivirals, DAA s) voor het hepatitis C-virus in hiv-geïnfecteerde patiënten verbeteren de sustained viral response -percentages spectaculair. 2. Verschillende DAA s worden nog onderzocht. Triple-therapie met DAA s, vergelijkbaar met de huidige hiv-behandeling, maar dan gedurende circa twaalf weken, wordt waarschijnlijk de standaard. 3. De behandeling van het hepatitis C-virus wordt op termijn waarschijnlijk geïndiceerd voor alle patiënten, ongeacht hun comorbiditeit of stadium van leverziekte. 4. Interacties tussen DAA s en andere medicatie en ook bijwerkingen van de nieuwe middelen blijven een punt van aandacht. 5. Om eradicatie van het hepatitis C-virus in Nederland mogelijk te maken dient meer aandacht te komen voor screening van het hepatitis C-virus en optimaliseren van de therapietrouw. stijgt naar 95%, maar de opbrengst van onze screening maar 50% is, maar 80% van de patiënten met een HCV behandeld wordt en de compliance door bijwerkingen ook 80% is, dan zal de effectiviteit 30% zijn. Om HCV in Nederland te elimineren is dus naast een inspanning op het gebied van behandeling ook meer aandacht nodig voor screening van mogelijke hepatitispatiënten. Zoals eerder in dit artikel aangehaald zijn er nog vele hiv/hcv geco-infecteerde patiënten die niet gediagnosticeerd zijn. Een extra inspanning van alle betrokken zorgverleners is nodig om het succes van de hepatitis C-screening te verhogen. Ook is er voldoende aandacht nodig voor patiëntfactoren waardoor opstarten en volhouden van de behandeling voor alle patiënten mogelijk wordt. De hepatitisverpleegkundigen spelen hierin een belangrijke rol. Conclusie We staan aan het begin van een interessant tijdperk waarin de behandeling van patiënten met hepatitis C drastisch gaat veranderen. Nieuwe DAA s zullen hun intrede doen waarbij triple-therapie met DAA s, vergelijkbaar met de huidige hiv-behandeling, de standaard wordt. Daarmee lijken voor de grootste groep patiënten de peginterferon-gebaseerde behandelingen hun langste tijd te hebben gehad. Verder zal de duur van de behandeling korter worden. Dit alles maakt de behandeling van HCV in de toekomst overzichtelijker en geïndiceerd voor alle met HCV geïnfecteerde patiënten, ongeacht hun comorbiditeit of stadium van leverziekte. Het blijft echter erg oppassen voor interacties tussen DAA s en andere medicatie en ook toekomstige bijwerkingen van de nieuwe middelen kunnen fors zijn. Met het stijgen van de responskansen tot boven de 90% dient ook meer aandacht te komen voor screening van HCV en optimaliseren van de begeleiding van patiënten tijdens behandeling. Referenties 1. Arends JE, Boucher CA, Hoepelman AI. Hepatitis C virus and human immunodeficiency virus coinfection: where do we stand? Neth J Med 2005;63(5): Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292(23): Chung RT, Andersen J, Volberding P, et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med 2004;351(5): Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon Alfa- 2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351(5): Lamarre D, Anderson PC, Bailey M, et al. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus. Nature 2003;426(6963): Smit C, Van der Meer J, Van der Ende I, et al. Response to anti-hcv treatment in HIV-infected patients chronically infected with Hepatitis C. Tijdschrift voor Infectieziekten vol 8 - nr

8 Abstract 53 In: Netherlands Conference on HIV Pathogenesis, Prevention Treatment Follow-Up In Treatment-Naïve Patients With HCV Genotype 1, 4, and Treatment and 6 Infection in the ATOMIC Study. Abstract 230 In: 63rd Annual Meeting of 7. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for the American Association for the Study of Liver Diseases, Boston, MA previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 21. Kirby B. No Clinically Significant Pharmacokinetic Drug Interactions 2011;364(25): between Sofosbuvir (GS-7977) and HIV Antiretrovirals Atripla, Rilpivirine, 8. Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, B et al. Boceprevir for untreated Darunavir/ritonavir, or Raltegravir in Healthy Volunteers. Abstract 1877 In: chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364(13): rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver 9. Sulkowski MS, Sherman KE, Soriano V, et al. Telaprevir in Combination Diseases, Boston, MA with Peginterferon Alfa-2a/Ribavirin in HCV/HIV Co-infected Patients: 22. Zeuzem S, Asselah T, Angus PW, et al. High sustained virologic response following interferon-free treatment of chronic HCV GT1 infection for SVR24 Final Study Results. Abstract 54 In: 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Boston, MA weeks with HCV protease inhibitor BI201335, polymerase inhibitor 10. Dieterich DT, Soriano V, Sherman K, et al. Telaprevir in combination with BI and ribavirin, followed by BI and PegIFN/ribavirin -- the pegylated interferon-a-2a+rbv in HCV/HIV-co-infected patients: a 24-week SOUND-C1 study. 62nd Annual Meeting of the American Association for treatment interim analysis. Abstract 46 In: Conference on Retroviruses and the Study of Liver Disease (AASLD 2011). San Francisco, November 4-8. Other Opportunistic Infections, Seattle, WA March Abstract Mallolas J, Pol S, Rivero A, et al. Boceprevir plus peginterferon/ribavirin 23. Hatzakis A, Wait S, Bruix J, et al. The state of hepatitis B and C in for the treatment of hcv/hiv co-infected patients: end of treatment (week Europe: report from the hepatitis B and C summit conference. J Viral Hepat 48) interim results. Abstract 50 In: International Liver Congress 2012 European Association for the Study of the Liver, Vienna ;18 (Suppl 1): Sulkowski MS, Pol S, Cooper C, et al. Boceprevir + pegylated interferon + ribavirin for the treatment of HCV/HIV-coinfected patients: end of treatment (week 48) interim results. Abstract 47 In: Conference on Retroviruses and Other Opportunistic Infections, Seattle, WA March Luo D, Zeuzem S, Jacobson IM, et al High concordance between svr12 and svr24 in patients receiving telaprevir plus peginterferon and ribavirin in three phase III clinical trials: advance, illuminate and realize. Journal of Hepatology 2012;56(Supplement 2):S446-S De Kanter CT, Blonk MI, Colbers AP, et al. Lack of a clinically significant drug-drug interaction in healthy volunteers between the hepatitis C virus protease inhibitor boceprevir and the HIV integrase inhibitor raltegravir. Clin Infect Dis 2013;56(2): Van Heeswijk RP, Beumont M, Kauffman RS, et al. Review of drug interactions with telaprevir and antiretrovirals. Antivir Ther Epub ahead of print. 16. Burger D, Back D, Buggisch P, et al. Clinical management of drug-drug interactions in HCV therapy: Challenges and solutions. J Hepatol 2012 Nov 5. Epub ahead of print. 17. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364(25): Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, et al. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950: a phase Ib, placebo-controlled, randomized study. Gastroenterology 2006;131(4): Hézode C, Hirschfield GM, Ghesquiere W, et al. Daclatasvir, an NS5A Replication Complex Inhibitor, Combined With Peginterferon Alfa-2a and Ribavirin in Treatment-Naive HCV-Genotype 1 or 4 Subjects: Phase 2b COMMAND-1 SVR12 Results. Abstract 755 In: 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Boston, MA Hassanein T, Lawitz E, Crespo I, et al. Once Daily Sofosbuvir (GS-7977) plus PEG/RBV: High Early Response Rates Are Maintained During Post- 43 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 8 - nr