Geneesmiddeleninteracties met direct werkzame antivirale middelen tegen hepatitis C-virusinfectie

Transcriptie

1 Geneesmiddeleninteracties met direct werkzame antivirale middelen tegen hepatitis C-virusinfectie 2 Drug-drug interactions with direct acting antivirals against hepatitis C virus infection Dr. D.M. Burger 1, E.J. Smolders MSc 2, K.J.T. Grintjes 3, dr. A.S.M. Dofferhoff 4, dr. C.T.M.M. de Kanter 5, dr. J.P.H. Drenth 6 Samenvatting De komst van de direct acting antivirals (DAAs) tegen hepatitis C-virusinfectie heeft de mogelijkheden voor een kortdurende, effectieve en veilige behandeling sterk vergroot. Een belangrijk aandachtspunt is evenwel het optreden van geneesmiddeleninteracties. Direct acting antivirals zijn vaak substraat van CYP 450 -enzymen of membraantransporters zoals P-glycoproteïne (P-gp) of het organic anion transporting polypeptide (OATP). Een aantal direct acting antivirals vertoont ook een remmende werking op deze enzymen of membraantransporters betrokken bij de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen. De recente meldingen van ernstige bradycardie door een mogelijke interactie van direct acting antivirals met amiodaron toont aan dat interacties klinisch relevante effecten kunnen hebben. Elke professional betrokken bij hepatitis C-virus therapie dient daarom de grondslagen van geneesmiddeleninteracties met direct acting antivirals te kennen, alsmede te weten welke groepen geneesmiddelen een grote kans op interacties met direct acting antivirals hebben, en wat goede bronnen zijn die geraadpleegd kunnen worden met betrekking tot geneesmiddeleninteracties. (Tijdschr Infect 2016;11(2):45-51) Summary The introduction of the direct acting antivirals against hepatitis C virus has greatly enhanced the options for a short, effective and safe treatment of (chronic) hepatitis C virus infection. An important aspect is the possible occurrence of drug-drug interactions. Direct acting antivirals are often a substrate of CYP 450 enzymes or membrane transporters such as P-glycoprotein (P-gp) or the organic anion transporting polypeptide (OATP). A number of direct acting antivirals also displays an inhibitory effect on these enzymes or membrane transporters involved in the pharmacokinetics of co-medications. Recent reports of severe bradycardia probably caused by an interaction between direct acting antivirals and amiodarone proves that interactions can have serious clinical relevance. The objective of this review is that clinicians understand the basics of drug-drug interactions with direct acting antivirals, that they know which other co-medications are at risk of being involved in drug-drug interactions, and that they know what sources are recommended to consult about drug-drug interactions. 1 ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, afdeling Apotheek, Radboudumc, Nijmegen 2 apotheker-onderzoeker, afdeling Apotheek, Radboudumc, Nijmegen 3 verpleegkundig specialist, afdeling Interne Geneeskunde, Radboudumc, Nijmegen 4 internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde CWZ & Radboudumc, Nijmegen 5 ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, afdeling Apotheek, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht 6 hepatoloog, afdeling Maag-, Darm-, en Leverziekten, Radboudumc, Nijmegen. Correspondentie richten aan: prof. dr. DM Burger, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, afdeling Apotheek, Radboudumc, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen (864), tel.: T (024) , adres: david.burger@radboudumc.nl. Belangenconflict/financiële ondersteuning: prof. dr. J.P.H. Drenth heeft deelgenomen aan adviesraden van Abbvie, BMS, Gilead, Janssen, en Merck en heeft research grants ontvangen van Abbvie en Janssen. Prof. dr. D.M. Burger is lid van de adviesraad van Abbvie, BMS, Gilead, Janssen, ViiV Healthcare en Merck en heeft research grants ontvangen van BMS, Janssen, ViiV Healthcare en Merck. Trefwoorden: CYP450, farmacokinetiek, hepatitis C-virus, hiv, interacties, metabolism. Keywords: CYP450, drug metabolism, hepatitis C virus, hiv, interactions, pharmacokinetics. Ontvangen 22 februari 2016, geaccepteerd 7 maart

2 Inleiding De komst van de direct acting antivirals (DAAs) tegen hepatitis C virus (HCV) infectie heeft de mogelijkheden voor een kortdurende, effectieve en veilige behandeling sterk vergroot. Deze medicijnen hebben de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine als therapie voor HCV vrijwel geheel van de markt gedrukt. De belangrijkste reden is de effectiviteit die in gerandomiseerd onderzoek bij geselecteerde groepen boven de 90% ligt. Een ander belangrijk voordeel is dat ernstige bijwerkingen veel minder vaak gezien worden. Het werkingsmechanisme van de DAAs op de Nederlandse markt berust op remming van verschillende elementen van het replicatiemechanisme van het HCV. Er kunnen drie klassen van DAAs worden onderscheiden. De proteaseremmers zoals simeprevir en paritaprevir remmen het NS3A-protease. Middelen als daclatasvir en ledipasvir remmen het NS5A en sofosbuvir is een remmer van het NS5B-polymerase. DAAs worden in combinatie gebruikt om een zo goed mogelijke virale suppressie te bereiken waardoor de kans op resistentie het kleinst is. Met een uitgekiende combinatie van deze middelen is een pangenotypische dekking mogelijk. Afhankelijk van de ernst van de leverziekte duurt de behandeling 12 tot 24 weken en kan ribavirine aan de combinatie worden toegevoegd. Vrijwel dagelijks worden nieuwe klinische onderzoeken gepubliceerd en de ontwikkelingen volgen snel. Om de Nederlandse voorschrijver van dienst te zijn hebben hepatitis-behandelaren een landelijk instrument ontwikkeld ( ) dat behulpzaam is bij het maken van een therapeutische keuze. Geneesmiddeleninteracties Een belangrijk aandachtspunt bij de behandeling is evenwel het optreden van geneesmiddeleninteracties. Geneesmiddeleninteracties kunnen farmacokinetisch van aard zijn waardoor de spiegels kunnen veranderen, en/of farmacodynamisch. In het laatste geval blijven de spiegels ongewijzigd, maar wordt de werkzaamheid van het geneesmiddel zelf veranderd. Bij de behandeling van HCV springen de farmacokinetische interacties het meest in het oog. DAAs beinvloeden de werkzaamheid van enzymen of membraantransporters waardoor deze geremd of juist gestimuleerd worden. De CYP-enzymen zijn verantwoordelijk voor afbraak van een groot aantal geneesmiddelen waaronder de DAAs. DAAs zijn vaak substraat van CYP 450 -enzymen of membraantransporters zoals P-glycoproteïne (P-gp) of organic anion-transporting -polypeptide (OATP). Een aantal DAAs vertoont ook remming van enzymen of membraantransporters die betrokken zijn bij de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen. Kennis over mogelijke geneesmiddeleninteracties met DAAs is relevant omdat meer dan 80% van de chronisch geïnfecteerde HCV-patiënten co-medicatie gebruikt waardoor de kans op interacties toeneemt. Dit artikel is bedoeld om de grondslagen van geneesmiddeleninteracties met DAAs te beschrijven, daarnaast worden enkele relevante voorbeelden besproken van groepen geneesmiddelen met grote kans op interacties met DAAs, en als laatste enkele goede bronnen die geraadpleegd kunnen worden over geneesmiddeleninteracties. Daar waar informatie in peer-reviewed tijdschriften is verschenen wordt hier naar verwezen; verder dienen de Summary of Product Characteristics van de EMA of the Product Labels van de FDA als informatiebron. Farmacokinetiek van DAAs Om de kans op een geneesmiddeleninteractie met een DAA in te schatten is allereerst enige basale kennis nodig van de farmacokinetiek van DAAs, en dan met name of zij substraat zijn van enzymen betrokken bij metabolisme of van membraantransporters. Ook van belang is of er sprake is van ph-afhankelijke absorptie. In de bovenstaande gevallen kan een DAA dus gevoelig zijn voor het optreden van een interactie, dus het slachtoffer zijn van de interactie leidend tot hogere of lagere spiegels van de DAA. De consequentie is dus mogelijk een minder of sterker farmacodynamisch effect van de DAA. Als een DAA zelf een remmende of inducerende invloed heeft op enzymen betrokken bij metabolisme of membraantransporters in de lever kan het ook de veroorzaker van een interactie zijn. Het te verwachten effect is dan verminderde werking of meer toxiciteit van het comedicament. Het is belangrijk om bij elke combinatie van geneesmiddelen vast te stellen of er een interactie kan optreden, en zo ja, welk middel dan de veroorzaker is en welke het slachtoffer. Deze kennis is nodig om te kunnen beoordelen wat het klinische gevolg kan zijn van de interactie, en welke interventie (bijvoorbeeld vervanging van een van de middelen of intensievere laboratorium monitoring) geïndiceerd kan zijn. Behalve inzicht of een bepaalde combinatie van geneesmiddelen een interactie oplevert en zo ja, wat het verschil in plasmaconcentraties kan zijn, is het ook van belang om te kunnen inschatten welke mate van verandering in spiegels relevant is. Helaas is er nog weinig onderzoek gedaan naar PK/PD-relaties van DAAs. Gezien de goede verdraagbaarheid van DAAs is men bijvoorbeeld 46

3 2 Tabel 1. Potentiële mechanismen van interacties met direct acting antivirals (DAAs). DAA SLACHTOFFER (= substraat van) VEROORZAKER Metabolisme (enzym) Transporter Metabolisme (enzym) Transporter Remmer Inductor Remmer Inductor Simeprevir CYP3A CYP3A, CYP1A2 P-gp, OATP1B1/3 Sofosbuvir P-gp, BCRP Daclatasvir CYP3A P-gp P-gp, OATP1B1 PrO(D) CYP3A, CYP2C8 P-gp, OATP1B1/3, BCRP CYP3A, UGT1A1, CYP2D6(?) CYP1A2(?) OATP1B1/3, BCRP Ledipasvir Pg-P, BCRP P-gp, BCRP Grazoprevir CYP3A OATP1B1/3 CYP3A BCRP Elbasvir CYP3A BCRP BCRP: breast-cancer resistance -proteine ; OATP: organic anion-transporting -polypeptide; P-gp: P-glycoproteïne; PrO(D): paritaprevir, ritonavir, ombitasvir met of zonder dasabuvir. bij stijgingen tot aan 50% van de spiegels van DAAs nog niet zo snel geneigd om een dosisverlaging te adviseren; goede monitoring van eventueel bijwerkingen volstaat dan. Vanwege de kans op resistentie-ontwikkeling en virologisch falen van een (dure) DAA-behandeling ligt dat echter anders als spiegels met bijvoorbeeld 50% dalen. Dan is eerder een dosisverhoging van een DAA of zelfs een contra-indicatie aan de orde. In Tabel 1 is een samenvatting gegeven van de in februari 2016 in Europa en de Verenigde Staten beschikbare DAAs en via welke mechanismen zij eventueel een interactie kunnen veroorzaken of het slachtoffer daarvan zijn. Een goed voorbeeld is de combinatie paritaprevir, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir (PrOD ) of de combinatie zonder dasabuvir (PrO). Ritonavir is een sterke CYP3Aremmer. Hierdoor zijn veel geneesmiddelen die door CYP3A gemetaboliseerd worden gecontra-indiceerd voor gebruik van PrOD of PrO. 1 Een belangrijke aanvulling op de tabel is nog dat de NS5A-remmer ledipasvir de enige tot nu beschikbare DAA is die een ph-afhankelijke absorptie heeft en de opname geremd kan worden bij gebruik van maagzuurremmers (zie hieronder). Voordat een chronisch HCV-geïnfecteerde patiënt gaat starten met DAA moet een compleet overzicht van de chronisch gebruikte medicatie gemaakt worden om in te schatten of een interactie kan optreden. Daarbij moet ook gedacht worden aan (genees)middelen die de patiënt zelf zonder recept koopt. Per middel moet bekeken worden of de indicatie nog wel juist is, of het tijdelijk gestopt kan worden, of dat er alternatieven zijn zonder interactie, hoe gelijktijdig gebruik met DAAs gemonitored moet worden, of dat in het uiterste geval de gekozen DAA-combinatie aangepast moet worden. Bij twijfel raadplege men een deskundige (zie hieronder). Zonder de intentie te hebben volledig te zijn wordt hieronder een aantal belangrijke geneesmiddelgroepen beschreven met verhoogde kans op geneesmiddeleninteracties met DAAs. Statines Statines kunnen op twee verschillende manieren een interactie veroorzaken met DAAs. Zo zijn bijvoorbeeld simvastatine en atorvastatine CYP3A-substraten. Dit heeft als gevolg dat bij gebruik van ritonavir, dat onderdeel is van de PrOD en PrO-combinatie, zeer hoge spiegels van de statine kunnen ontstaan met rhabdomyolyse als mogelijk gevolg. 1 Daarnaast zijn een aantal statines zoals bijvoorbeeld rosuvastatine, substraat van de transporters zoals P-gp, breast-cancer resistance - 47

4 proteine (BCRP) en OATP1B1/3. Ledipasvir, daclatasvir, elbasvir, grazoprevir en PrOD/PrO zijn alle remmer van één of verschillende van deze transporters en kunnen daarom ook via dit mechanisme leiden tot hogere spiegels van de statine en dus hogere kans op toxiciteit. Over het algemeen wordt aanbevolen om de statine te staken tijdens de HCV-behandeling. In het zeldzame geval dat dit niet mogelijk is dient de laagst mogelijke dosis van een statine zoals rosuvastatine of pravastatine te worden gegeven in combinatie met de aangewezen DAA-combinatie. Maagzuurremmers Ledipasvir is de enige van de nu bekende DAAs die een ph-afhankelijke absorptie heeft. Bij een hogere ph in de maag door bijvoorbeeld het gebruik van een maagzuurremmer lost er minder ledipasvir op uit de tablet waardoor ook minder absorptie plaatsvindt. Onderzoek heeft aangetoond dat inname van omeprazol (20 mg) twee uur voor inname van ledipasvir de spiegels van ledipasvir met zo n 50% vermindert. Gelijktijdige inname van omeprazol 20mg met ledipasvir liet zien dat er geen nadelig effect op ledipasvir-absorptie was. Dit laatste was een verrassende bevinding want in het algemeen wordt aangenomen dat protonpomp-remmers 24 uur werken en enig effect was dus nog wel verwacht. Op basis van deze gegevens zouden patiënten geadviseerd kunnen worden dat als zij een protonpomp-remmer nodig hebben zij omeprazol (20mg) gelijktijdig mogen innemen met ledipasvir. Hogere doses of inname op een ander tijdstip moet ontraden worden gezien de toegenomen kans op interactie. Recente data van HCV- Target gepresenteerd op AASLD 2015 laten zien dat patiënten die bij aanvang van behandeling met ledipasvir een protonpompremmer gebruikten een kleine (4,3%) maar significante daling in hun kans op sustained virological response (SVR) hadden. Uit dit onderzoek zijn nog geen gegevens bekend of patiënten wel doorgingen met de protonpomp-remmers, en zo ja in welke dosis of het tijdstip van inname, maar het geeft aan dat de interactie wel degelijk klinische relevante effecten kan hebben. Ons advies is als eerste om te beoordelen of de protonpomp-remmer gestopt kan worden. Is dit niet mogelijk dan zou de patient niet meer dan 20mg omeprazol (of vergelijkbare dosis van andere protonpomp-remmer) gelijktijdig mogen innemen. Is ook dit niet haalbaar dan adviseren wij naar een andere HCV-behandeling dan ledipasvir over te gaan. Opgemerkt moet worden dat protonpomp-remmers ook zonder recept te verkrijgen zijn dus patiënten dienen hierover goed geïnstrueerd te worden. Gebruik in de HCV-populatie kan oplopen tot 20% van de patiënten (Berden, Smolders, et al. ongepubliceerde waarneming). H2-receptorantagonisten zoals ranitidine zorgen voor een minder sterke en korter durende stijging van de maag ph. Gescheiden inname (bijvoorbeeld eerst de ledipasvir, de H2-antagonist 12 uur later) moet dan voldoende zijn om de interactie te voorkómen. Amiodaron Amiodaron is niet een frequent gebruikt middel bij HCV-patiënten, toch kwam het in 2015 in het nieuws door een melding van de Food and Drug Administration (FDA) dat er meldingen van negen patiënten waren gedaan die allen symptomatische bradycardie ontwikkelden onder behandeling met amiodaron en HCVtherapie die sofosbuvir en een andere DAA bevatte. Eén patiënt overleed en drie hadden een pacemaker nodig. Het causale verband werd aannemelijker doordat bij drie patiënten een rechallenge met HCV-therapie werd gedaan en de symptomen terugkwamen. Van vier patiënten uit deze serie zijn in de literatuur inmiddels de beschrijvingen gepubliceerd. 2,3 Over het mechanisme wordt nog druk gespeculeerd. 4 Hoewel er zeker een kans is dat sofosbuvir een belangrijke rol speelt moet niet uit het oog verloren worden dat in alle gevallen er ook een tweede DAA aanwezig was die ook een rol kan hebben gespeeld. Inhalatiecorticosteroïden Uit de hiv-behandeling is het goed bekend dat ritonavir een interactie geeft met de meeste inhalatie corticorticosteroïden. Het (kleine) gedeelte van het steroïde dat na inhalatie of intranasale toediening systemisch komt wordt nu niet door de lever afgebroken omdat ritonavir CYP3A remt. Systemische effecten van het corticosteroïde zoals Cushing syndroom kunnen optreden. Dit geldt ook bij bijvoorbeeld intra-articulaire toediening. Beclomethason is voor zover nu bekend het enige steroïde dat bij inhalatie of intranasale toediening geen interactie geeft. Opioïde analgetica Behalve onderzoeken met methadon vanwege het gebruik in (voormalige) intraveneuze drugs gebruikers vinden er gewoonlijk geen interactie-onderzoeken tussen DAAs en andere opioïde analgetica plaats. Omdat het metabolisme van opioïde analgetica vaak complex is met verschillende CYP-enzymen betrokken en actieve metabolieten is het lastig om goede voorspellingen te doen. Oxycodon is een CYP3A- en CYP2D6-substraat en spiegels kunnen toenemen bij gecombineerd gebruik 48

5 2 Tabel 2. Hiv/HCV-interacties. Antiviraal middel Simeprevir Daclatasvir Sofosbuvir Ledipasvir PrOD PrO Grazoprevir/ elbasvir Tenofovir (TDF) niet met COBI of RTV Efavirenz 90mg 1dd Nevirapine * *90mg 1dd * * * * * Etravirine * *90mg 1dd * * * * * Rilpivirine * Atazanavir (ATV)/ Ritonavir (RTV) * 30mg 1dd niet met TDF geen RTV Darunavir/ Ritonavir Raltegravir * niet met TDF alleen indien geen PI-mutaties (geen RTV) Elvitegravir/ Cobicistat (COBI) * *30mg1dd niet met TDF * Dolutegravir * * * Is niet onderzocht Kan worden gecombineerd Kan worden gecombineerd met dosisaanpassing of aanvullende monitoring Kan NIET worden gecombineerd Afkortingen PrOD: paritaprevir, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir; PrO: paritaprevir, ritonavir, ombitasvir; 1dd: eenmaal daags; PI; proteaseremmer; COBI: Cobicistat; RTV: ritonavir; TDF: tenofovir disoproxil fumaraat. van de ritonavir-bevattende PrOD en PrO-combinaties en bij simeprevir. Gebruik van tramadol kan nog lastiger zijn omdat dit een prodrug is die via CYP2D6 wordt geactiveerd tot de actieve metaboliet O-desmethyltramadol. Ritonavir is een zwakke CYP2D6-remmer en kan de werking van tramadol dus verminderen. Anderzijds wordt de actieve metaboliet O-desmethyltramadol weer door CYP2D6 en CYP3A verder afgebroken en kunnen de spiegels van die actieve metaboliet weer stijgen door ritonavir en simeprevir. Gebruik van DAAs die geen matige of sterke remmer van CYP3A zijn wordt aanbevolen in dit soort situaties. Orale anticonceptiva Hoewel de gemiddelde leeftijd van een chronische HCV-geinfecteerde patiënt die voor behandeling in aanmerking komt rond de 60 jaar ligt, is er sprake van een brede range in leeftijden en kan het incidenteel ook voorkomen dat vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken voor hun HCV-infectie behandeld moeten worden, en kan er dus een interactie tussen de DAAs en de pil optreden. Orale anticonceptiva bevatten in het algemeen een oestrogeen zoals bijvoorbeeld ethinylestradiol dat een substraat is voor UGT, en een progestageen zoals desogestrel dat een CYP3A-substraat is. Van de onderzochte DAAs is eigenlijk alleen PrO(D) een probleem omdat in onderzoek een verhoogde kans op leverenzymafwijkingen werd gevonden bij patiënten die ook ethinylestradiol-bevattende anticonceptiva gebruikten. Hiv-medicatie Het is niet verrassend dat gezien de farmacokinetische eigenschappen van de DAAs en de anti-hiv middelen er een grote kans is op het ontstaan van interacties. Omdat hiv/hcv co-infectie frequent voorkomt en hiv-behandeling niet zonder gevolgen gestopt kan worden zijn alle DAAs dan ook uitgebreid onderzocht op interacties 49

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Voor aanvang van hepatitis C-virustherapie met direct acting antivirals dient alle co-medicatie in kaart te worden gebracht; denk daarbij ook aan zelfzorgmedicatie, kruiden, etcetera. 2. Ook tijdens een behandeling met direct acting antivirals kan het nodig zijn dat co-medicatie wordt gestart. Instrueer de patiënt om eerst met het behandelteam contact op te nemen of er een interactie is. 3. Interacties leiden maar in een kleine minderheid tot een daadwerkelijke contra-indicatie; in veel gevallen kan door goede monitoring van de patiënten en/of dosisaanpassingen de direct acting antivirals met de co-medicatie gecombineerd worden. 4. De observaties van ernstige bradycardie in patiënten met hepatitis C-virus op amiodaron laten zien dat ondanks alle aandacht voor interacties er toch onverwachte klinisch relevante effecten kunnen optreden. Het melden van deze observaties bij bijvoorbeeld LAREB en de betreffende firma kan zorgen voor een snelle detectie van een dergelijk probleem. 5. De weliswaar kleine (maar statistisch significante) verlaging in de systemisch vasculaire resistentie % in patiënten op ledipasvir die bij aanvang van hepatitis C-virus therapie een protonpomp-remmer gebruikten laat de waarde zien van real World -data bij de interpretatie van klinisch relevante interacties. 6. Aanpassingen in co-medicatie dienen niet plaats te vinden op de dag van start hepatitis C-virus therapie omdat patiënten dan mogelijk eventueel symptomen eerder zullen toewijzen aan de gestarte direct acting antivirals -therapie dan aan de gestopte co-medicatie. met anti-hiv middelen. 5 Een samenvatting is te vinden in Tabel 2. In het algemeen kan worden gesteld dat raltegravir- of dolutegravir-bevattende combinaties aanbevolen worden omdat zij met geen van de nu beschikbare DAAs een interactie veroorzaken. Bij een aantal patiënten zal het door aanwezige resistentieproblematiek niet altijd mogelijk zijn om hiervoor te kiezen. Een goede afweging bij het kiezen van zowel de DAAs als de hiv-therapie is dan nodig, met eventueel intensievere controle van geneesmiddelspiegels en andere laboratoriumparameters. We willen nog even specifiek aandacht vragen voor de interactie tussen ledipasvir en tenofovir. Tenofovir is een substraat van P-gp in de darm waardoor de absorptie van tenofovir na orale toediening wordt beperkt. Ledipasvir remt echter P-pg met als gevolg een toename van de spiegels van tenofovir. Dit effect kan nog versterkt worden door ritonavir en cobicistat. Uit onderzoek is gebleken dat als patiënten naast ledipasvir en tenofovir ook een booster zoals ritonavir of cobicistat gebruikten de tenofovir-spiegels meer dan verdubbelden. Omdat het risico op acute niertoxiciteit dan te groot wordt, ook als het maar twaalf weken wordt gecombineerd, raden wij af om deze drie middelen tegelijk te geven. Ledipasvir + tenofovir zonder booster kan wel; ledipasvir + booster zonder tenofovir ook. Als voor hiv-behandeling tenofovir en de booster niet gemist kunnen worden raden wij aan naar een andere DAA dan ledipasvir uit te wijken. Er zijn op dit moment te weinig gegevens bekend over interacties met de nieuwe tenofovir prodrug tenofovir alafenamide (TAF) om hierover een betrouwbare uitspraak te kunnen doen. Te raadplegen bronnen Naast de gebruikelijke bronnen als het Farmacotherapeutisch Kompas en het programma Epocrates is het ook aan te bevelen de website van de Universiteit van Liverpool bij uw favorieten op te slaan, dan wel als app te downloaden. Deze site wordt regelmatig geactualiseerd en bevat een eenvoudig gebruik van stoplicht kleuren (rood-oranje-groen) om aan te geven of een bepaalde combinatie gecontra-indiceerd is, of er intensievere monitoring of dosisaanpassing nodig is, of veilig gebruikt kan worden. Soms kan het lastig zijn om een goed advies te destilleren, bijvoorbeeld als een middel niet wordt genoemd op de website, of dat er meer dan twee middelen betrokken zijn bij de interactie. In dat soort gevallen raden wij u aan om contact op te nemen met uw apotheker, of een mail te sturen naar de apothekers van de HCV-vraagbaak in het Radboudumc (IDPharmacology@radboudumc.nl ). 50

7 2 Conclusie Geneesmiddeleninteracties zijn onlosmakelijk verbonden met DAAs in de behandeling van HCV-patiënten. Dit hoeft echter niet tot grote klinische problemen te leiden als behandelaren goed op de hoogte zijn van alle comedicatie die een patiënt gebruikt, en zowel voor aanvang van als tijdens de HCV-behandeling alle co-medicatie wordt beoordeeld op de kans op interactie. De betrokkenheid van een apotheker in het behandelteam van het hepatitiscentrum kan hierin behulpzaam zijn. Referenties 1. Badri PS, et al. Drug Interactions with the Direct-Acting Antiviral Combination of Ombitasvir and Paritaprevir-Ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 2015; 60(1): Fontaine H, et al. Bradyarrhythmias Associated with Sofosbuvir Treatment. N Engl J Med 2015;373(19): Renet S, et al. Extreme bradycardia after first doses of sofosbuvir and daclatasvir in patients receiving amiodarone: 2 cases including a rechallenge. Gastroenterology 2015;149(6): e1. 4. Back DJ, et al. Interaction between amiodarone and sofosbuvir-based treatment for hepatitis C virus infection: potential mechanisms and lessons to be learned. Gastroenterology 2015;149(6): Burgess S, et al. Drug Interactions With Direct-Acting Antivirals for Hepatitis C: Implications for HIV and Transplant Patients. Ann Pharmacother 2015;49(6):