1. CIS + + Diagnostiek en behandeling MS. Versie juni I.A. Ketelslegers, T.A.M. Siepman, R.Q. Hintzen. 2. Zo nodig MP kuur

Transcriptie

1 1. CIS 2. Zo nodig MP kuur MRI hersenen, zn. myelum 3. McDonald 2010: DIS-, DIT-? 3. McDonald 2010: DIS+ en DIT-? DIS- en DIT+? 3. McDonald 2010: DIS+, DIT+? Verder aanvullend onderzoek 4. Verder aanvullend onderzoek Afwijkingen passend bij MS? Mogelijke MS Definitieve MS Overweeg andere diagnose Follow-up Nieuwe klinische episode of nieuwe MRI afwijkingen? + 6. Verwijzing MS verpleegkundige; zn verwijzing revalidatie-arts 7. Start 1e lijns behandeling (shared decision) 8. Falen 1e lijns therapie? Disclaimer, 1 januari 2015 De Richtlijnen van de afdeling Neurologie Erasmus MC zijn met zorg samengesteld op basis van de stand van de wetenschap ten tijde van het vaststellen van de Richtlijn. Deze Richtlijnen zijn bedoeld voor medici. Een Richtlijn moet worden gezien als aanbeveling, waarvan indien daar goede argumenten voor zijn kan worden afgeweken. Mede omdat wetenschappelijke inzichten zich ontwikkelen en kunnen wijzigen, aanvaarden zowel de afdeling Neurologie als de individuele opstellers van de Richtlijnen geen enkele aansprakelijkheid voor onverhoopte onvolkomenheden in de Richtlijnen, of eventuele gevolgen daarvan. De richtlijnen commissie stelt zich open voor attendering op (vermeende) onvolkomenheden in de opmaak of inhoud van de richtlijnen Switch naar 2e lijns therapie

2 Toelichting bij stroomdiagram 1. De diagnose clinically isolated syndrome (CIS) wordt gesteld aan de hand van anamnese en neurologisch onderzoek. Vaak is er sprake van een oogzenuwontsteking, myelumsyndroom, hersenstamsyndroom of cerebellaire dysfunctie, welke in uren, maar meestal dagen, ontstaat. Andere diagnoses dienen uitgesloten te worden middels onder andere bloedonderzoek en/of consult oogarts bij verdenking neuritis optica. Standaard bloedonderzoek: bloedbeeld, lever- en nierfunctie, ANA screen, 25-OH vit D, BSE. Bij hoge verdenking op CIS moet de mogelijkheid van de diagnose MS met de patiënt worden besproken. In overleg met de patiënt kan dan verdere diagnostiek worden ingezet. NB. Neem bij een diagnose CIS altijd contact op met een staflid van het MS centrum. Enerzijds voor adviezen t.a.v. verdere diagnostiek en behandeling, anderzijds voor mogelijke inclusie in lopende wetenschappelijke onderzoeken. Bij bloedafname tevens opslag voor biobank en/of trials (zie patiënteninformatiebrief). 2. Methylprednisolon (MP) 1 gram IV/ dag gedurende 3 dagen, kan worden gegeven om het herstel van een klinische episode met uitvalsverschijnselen te bespoedigen, maar heeft geen effect op de uitkomst op lange termijn. Een MP kuur dient te worden overwogen indien er sprake is van invaliderende symptomen, waarbij er dus een ernstige belemmering is in het dagelijks functioneren. Een infectie dient uitgesloten te zijn. 3. MRI dient te worden verricht om alternatieve diagnoses uit te sluiten, en om te helpen de diagnose MS te stellen. Voor de diagnose relapsing remitting MS (RR-MS) moet worden voldaan aan disseminatie in plaats (DIS) en tijd (DIT), klinisch of middels MRI. De diagnose MS kan gesteld worden indien: - een nieuwe klinische episode optreedt met nieuwe symptomen anders dan de initiële symptomen, 30 dagen na de eerste episode (DIS en DIT) MRI criteria voor DIT: - aanwezigheid van een gadolineum aankleurende laesie zonder bijbehorende klinische symptomen én tevens een niet-aankleurende laesie, of: - een nieuwe T2 of gadolineum aankleurende laesie op follow-up MRI (willekeurig tijdstip) MRI criteria voor DIS: - 1 T2 laesie(s) op 2 van de 4 voor MS typische lokalisaties: periventriculair, juxtacorticaal, infratentorieel of myelum. Waarbij geldt dat bij hersenstamsyndromen of myelopathie de symptomatische laesies geëxcludeerd worden en niet meetellen bij het aantal laesies. In de overige gevallen is er sprake van geen of mogelijke MS, op basis van de McDonald 2010 criteria 1 (Level 1 bewijs).

3 1 klinische episode, 1 lokalisatie (DIS -, DIT -) 1 klinische episode, 2 lokalisaties (DIS +) 2 klinische episodes, 1 lokalisatie (DIT +) 1 e MRI: 1 T2 laesie(s) op 2 van de 4 voor MS typische lokalisaties* (DIS + ) DIS dissemination in space; DIT dissemination in time 1 e MRI: zowel asymptomatische Gd+ laesies als Gdlaesies (DIT +) Follow-up MRI: nieuwe T2 of Gd+ laesie (DIT +) Tweede klinische episode (met andere lokalisatie) Mogelijke MS Mogelijke MS Mogelijke MS MS Mogelijke MS MS MS MS MS Mogelijke MS Mogelijke MS MS * periventriculair, juxtacorticaal, infratentorieel of myelum (bij hersenstamsyndromen of myelopathie worden de symptomatische laesies geëxcludeerd en tellen niet mee bij het aantal laesies) (DIT +)(DIS +) In principe is MRI van de hersenen voldoende; bij een myelitis transversa of twijfel over de etiologie van de cerebrale witte stoflaesies (bijv. vasculaire laesies) kan een MRI myelum worden verricht. Een tweede MRI hersenen kan de diagnose MS definitief maken, en kan om die reden in overleg met de patiënt worden verricht. De diagnose primair progressieve MS (PP-MS) wordt gesteld indien er sprake is van minstens 1 jaar progressief ziektebeloop (prospectief of retrospectief vastgesteld) en aan 2 van de 3 volgende criteria is voldaan: 1 T2 laesie(s) op voor MS typische lokalisaties, of 2 laesies in het myelum, of liquorafwijkingen (oligoclonale banden (OCB) en/of verhoogde IgG index). 4. Aanvullend onderzoek kan de diagnose MS ondersteunen, en kan worden overwogen om meer zekerheid te krijgen over de diagnose: - Liquor: normale druk, normaal-licht verhoogd celgetal (< 50x 10 6 /l), normaal totaal eiwit, normaal glucose, verhoogde IgG index en aanwezigheid van unieke OCB. Let op: tevens spijtmateriaal opslaan voor biobank. - Visual evoked potentials (VEP): verlengde latentietijd (patroon VEP p100). Overig onderzoek wordt ingezet aan de hand van de differentiaal diagnose van de MS mimicks. Antistoffen tegen Aquaporine-4 (AQP4) of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG) pleiten voor een immuungemedieerde demyeliniserende ziekte van het CZS, maar tégen MS (bepalen in overleg met staflid MS centrum). 5. Bij geen demyeliniserende laesies op MRI, geen afwijkingen in liquor of bij VEP, is de kans op MS zeer gering (< 10%). Indien aanwezigheid van een of meerdere red flags (tabel 1) dient een andere diagnose te worden overwogen. Indien middels aanvullend onderzoek geen alternatieve diagnose wordt gesteld, is follow-up niet noodzakelijk.

4 6. Indien nodig wordt gestart met symptomatische therapie en/of wordt patiënt verwezen naar bijvoorbeeld uroloog, seksuoloog, MDL-arts of oogarts. Alle patiënten met CIS met hoge verdenking op MS of diagnose MS worden in ieder geval eenmaal naar een revalidatie-arts verwezen. Tevens wordt patiënt verwezen naar de verpleegkundig consulent MS, in ieder geval voor een kennismakingsgesprek. 7. Tevens bespreekt de arts met patiënt de therapeutische mogelijkheden. Patiënten met CIS, RR-MS en SP-MS met aanvallen kunnen starten met 1 e lijns therapie. In deze beslissing kan worden meegewogen: de ernst van de uitvalsverschijnselen, niet volledig herstel van de klinische episode en actieve MRI hersenen (hoge lesion load of veel aankleurende laesies). De mogelijkheden staan vermeld in tabel 2. In principe hebben interferon-β en glatirameer acetaat de voorkeur, vanwege de lange ervaring met deze middelen. Er is geen behandeling voor PP-MS. Daarnaast geldt voor alle patiënten met een verlaagd serum 25-OH vit. D, dit gesuppleerd wordt met divisun 1dd 800 IE. 8. Falen van therapie is moeilijk te definiëren. Wijziging van medicatie dient, na beoordeling van de therapietrouw, in ieder geval te worden overwogen indien er is sprake is van: > 1 aanval in het eerste jaar na start behandeling, beperkt herstel van aanvallen, ziekteprogressie met functionele achteruitgang (cave secundaire progressie), meerdere nieuwe afwijkingen of toename van aankleurende laesies op MRI hersenen. 9. De mogelijkheden van 2 e lijns behandeling staan vermeld in tabel 2.

5 Multipele sclerose (MS) komt, naar schatting, voor bij 1 op 1000 mensen in Nederland, bijna 3 keer zo vaak bij vrouwen als bij mannen, met een debuut meestal < 50 e levensjaar. Het risico op MS is verhoogd als een 1 e graads familielid MS heeft, en is dan ongeveer 2-5%. Het is de meest voorkomende chronische invaliderende neurologische aandoening bij jongvolwassenen. Ongeveer 55% van alle patiënten heeft ernstige beperkingen. 2 Deze richtlijn richt zich met name op de diagnostiek en behandeling van relapsing remitting MS (RR-MS) bij patiënten ouder dan 18 jaar. Voor MS bij patiënten jonger dan 18 jaar geldt een aparte richtlijn. Voor secundair progressieve MS (SP-MS) zonder aanvallen en primair progressieve MS (PP-MS) bestaat momenteel geen behandeling om het ziektebeloop te beïnvloeden. CIS Een clinically isolated syndrome (CIS) is een eerste episode van demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel (CZS), bestaande uit neurologische symptomen welke in ieder geval 24 uur duren, niet gepaard gaan met koorts of infectie, en kunnen worden geobjectiveerd bij neurologisch onderzoek. Symptomen van CIS kunnen heel divers zijn, waaronder een neuritis optica, parese van de ledematen, paresthesieën of andere sensibiliteitsstoornissen, balans- en loopstoornissen, diplopie, INO of RAPD, vertigo, symptoom van L hermitte, of mictiestoornissen. Een neuritis optica in het kader van MS is meestal unilateraal en leidt meestal niet tot volledige blindheid. Vaak is er sprake van verminderd kleurenzien en pijn bij de oogbewegingen. Uitblijven van herstel of verdere verslechtering van de visus na behandeling met corticosteroïden moet aan andere diagnoses doen denken. Een myelitis transversa in het kader van MS wordt meestal gekenmerkt door asymmetrische uitval, partiële uitval, meer prominent aanwezige sensibele symptomen (dan motorische symptomen), geen nek- of rugpijn bij debuut, geen antecedente infectie. Bij de meerderheid van de patiënten is een CIS monosymptomatisch. Vele klachten en neurologische symptomen kunnen voorkomen bij MS, waardoor de diagnose CIS of MS vaak zal worden overwogen; anderzijds dienen altijd andere oorzaken dan MS te worden uitgesloten. MS is in principe een klinische diagnose, die wordt gesteld wanneer er geen betere verklaring is voor de neurologische symptomen, en waarbij het belangrijk is te realiseren dat geen enkele diagnostische test volledige zekerheid geeft. In tabel 1a en b zijn enkele red flags weergegeven, welke aan andere diagnoses moeten doen denken. Bij hoge verdenking op CIS moet de mogelijkheid van de diagnose MS met de patiënt worden besproken. In overleg met de patiënt kan dan verdere diagnostiek worden ingezet. Er zijn diverse studies gedaan naar prognostische factoren, om zo vroeg mogelijk de diagnose MS te stellen na CIS en het ziektebeloop op de lange termijn te voorspellen. Dit is relevant enerzijds omdat de patiënt wil weten waar hij aan toe is, en anderzijds omdat er steeds meer behandelmogelijkheden zijn om nieuwe aanvallen uit te stellen. Enkele van deze behandelingen zijn al voor CIS geregistreerd. Middels een follow-up MRI kan de diagnose MS vroeger gesteld worden, na één klinische episode, waarna ook met behandeling kan worden gestart om nieuwe aanvallen uit te stellen (zie verder in deze tekst). In het Nederlandse PROUD cohort, met 431 CIS patiënten, zijn de volgende 5 variabelen predictief voor het ontwikkelen van klinisch definitieve MS na CIS: 3

6 - DIS en DIT 2010 (waarbij de baseline MRI voldoet aan de criteria voor spreiding in plaats en tijd volgens de McDonald 2010 criteria) - corpus callosum laesie - oligoclonale banden (OCB) in liquor - vermoeidheid - 1 laesie(s) op MRI Er worden hiermee drie risicogroepen onderscheiden: risicofactor = laag risico 19% 5-jaars risico op MS risicofactoren = matig risico 56% 5-jaars risico op MS risicofactoren = hoog risico 93% 5-jaars risico op MS NB. Neem bij een diagnose CIS altijd contact op met een staflid van het MS centrum. Enerzijds voor adviezen t.a.v. verdere diagnostiek en behandeling, anderzijds voor mogelijke inclusie in lopende wetenschappelijke onderzoeken. MRI Bij witte stofafwijkingen op een eerste MRI bij CIS is de kans op een tweede episode > 80% in de komende 20 jaar (i.t.t. ongeveer 20% bij een MRI zonder afwijkingen). 4 De diagnose MS berust op criteria voor disseminatie in plaats (DIS; minstens 2 lokalisaties in het CZS) en tijd (DIT; minstens 2 klinische episodes of progressie over langere tijd). Voor de diagnose MS wordt momenteel gebruik gemaakt van de McDonald 2010 criteria (zie tabel in toelichting bij stroomdiagram ). Hierin heeft MRI een belangrijke rol, en kan de diagnose MS zelfs al gesteld worden na een eerste klinische episode op basis van één MRI. De specificiteit van de McDonald 2010 criteria is 85.7% en diagnostische accuraatheid is 93.3%. 5 In het algemeen wordt een hogere sensitiviteit en specificiteit bereikt als de MRI binnen 30 dagen na het debuut van de klachten wordt verricht. 6 Ook als klinisch wordt voldaan aan de criteria voor DIS en DIT, zal toch een MRI hersenen worden verricht. Enerzijds om witte stofafwijkingen aan te tonen die de diagnose MS ondersteunen (en om eventueel een beeld te krijgen van de ziekteactiviteit), maar vooral ook om andere aandoeningen die soortgelijke symptomen kunnen geven uit te sluiten. De MRI kan herhaald worden om de diagnose MS definitief te stellen na één klinische episode, indien er op een follow-up MRI (op een willekeurig moment) een nieuwe T2 laesie of Gd+ aankleurende laesie aanwezig is. Daarnaast kan follow-up MRI worden gebruikt om de ziekteactiviteit onder behandeling te monitoren. Tot op heden is, behalve bij natalizumab (om te monitoren op tekenen van PML), niet vastgelegd na welke termijn het zinvol is om een MRI te herhalen. Het verdient de voorkeur vooral te varen op de klinische tekenen van de ziekte zoals aanvallen en progressie. Liquor Middels het aantonen van unieke OCB in de liquor (welke niet aanwezig zijn in serum) kan ook worden voldaan aan DIS. OCB worden bij ong. 90% van de MS patiënten gevonden. Liquoronderzoek is in de McDonald 2010 criteria alleen nog opgenomen voor de diagnose PP-MS, maar is aanbevolen om de diagnose CIS of MS te ondersteunen indien er enige twijfel is over de diagnose (bijv. bij weinig witte stoflaesies, of op atypische lokalisaties). Hiermee kunnen andere diagnoses worden uitgesloten en kan MS meer waarschijnlijk worden gemaakt. Verschillende studies hebben aangetoond dat de ontwikkeling

7 van MS na CIS accurater kan worden voorspeld indien zowel MRI als ook liquoronderzoek wordt verricht. 7 De meest betrouwbare techniek om OCB in liquor aan te tonen is iso-elektrische focussering met immunodetectie (immunoblotting). 8 Zowel een verhoogde IgG index als OCB in liquor zijn typisch maar niet uniek voor een diagnose MS. Beloop 85-90% van de patiënten heeft een relapsing-remitting beloop (RR-MS), waarvan het beloop bij > 70% uiteindelijk secundair-progressief wordt (waarbij vaak in eerste instantie nog aanvallen kunnen voorkomen). Minimaal 10% van de patiënten heeft een benigne vorm van MS waarbij retrospectief is gebleken dat ze geen significante invaliditeit hebben 20 jaar na de diagnose (maar overigens wel vaak cognitieve klachten of vermoeidheid) % van de volwassen MS patiënten heeft een primair progressief beloop. Het is belangrijk om elke CIS en MS patiënt nauwkeurig te vervolgen. In ieder geval dient de aanvalsfrequentie te worden bijgehouden, evenals de mate van herstel van de aanvallen, en ziekte progressie (gemeten middels EDSS 9 ). Het is discutabel of het daarnaast zinvol is standaard jaarlijks een MRI hersenen te verrichten. Deze parameters kunnen helpen bij het beslissen te starten, wisselen of staken van therapie. Acute behandeling In geval van een aanval dient eerst te worden uitgesloten dat er sprake is van een pseudo-aanval door infectie, koorts, stress of metabole verstoringen. Vaak wordt een urine AO verricht. Methylprednisolon (MP) is effectief om de ernst en duur van een aanval te verminderen, indien het toegediend wordt binnen 4 weken na het begin van de aanval. Er is geen effect op de uitkomst op lange termijn. Intraveneus is het effect sneller en geeft dit minder bijwerkingen (m.n. gastro-intestinaal). Tijdens de kuur (3 dagen, 1000 mg per dag, IV) wordt tevens een maagbeschermer voorgeschreven (zie protocollen in Medicator). Voor een eerste kuur wordt een patiënt opgenomen. Indien de kuur goed wordt verdragen kan patiënt er voor kiezen eventuele volgende kuren in dagbehandeling te krijgen. Er dient een telefonische afspraak gepland te worden 6 weken na de MP-kuur, de verpleegkundig consulent belt de patiënt. Mogelijke bijwerkingen zijn: gejaagdheid, slapeloosheid, oedeem, flushing van het gelaat, misselijkheid, zuurbranden, gewichtstoename, metaalsmaak in de mond, hypertensie, gestoorde glucose intolerantie, euforie of depressie. Ernstige bijwerkingen zoals anafylactische reactie, ritmestoornis, psychose of pancreatitis komen zelden voor. Vitamine D Observationele studies hebben een verband aangetoond tussen een hoge serum 25-OH vit. D waarde en een lager risico op MS en lagere aanvalsfrequentie. Of vitamine D-suppletie het risico op MS vermindert is onvoldoende aangetoond. De gezondheidsraad adviseert bij iedereen met een verlaagd 25-OH vit. D dit te suppleren Een gebruikelijke dosering hiervoor is 1dd 800 IE vitamine D. Immuunmodulerende behandeling van CIS en RR-MS Met een CIS patiënt dient besproken te worden dat er therapeutische mogelijkheden zijn om de kans op nieuwe aanvallen te verminderen. Van de CIS patiënten die met interferon-β werden behandeld, kregen

8 significant minder patiënten een tweede aanval na een jaar (in vergelijking met placebo). Dit effect was ook te zien na twee jaar. Ook glatirameer acetaat blijkt het risico op een tweede aanval te vertragen. 13 Het is echter nog onbekend of het afremmen van aanvallen effect heeft op het ziektebeloop op de lange termijn. Tevens zouden patiënten met een mogelijk monofasische CIS of meer benigne MS onterecht kunnen worden behandeld. Bovenstaand predictiemodel (zie alinea CIS ) kan behulpzaam zijn dit laatste te voorkomen. In principe komt elke patiënt met RR-MS in aanmerking voor behandeling. Maar te overwegen valt bij MS patiënten met een beloop met weinig en slechts milde aanvallen geen therapie te starten. De arts bespreekt met patiënt de verschillende therapeutische opties, en bespreekt het te verwachten effect van de verschillende medicatie en de belangrijkste bijwerkingen. De verpleegkundig consulent geeft de patiënt aanvullende informatie en informatiefolders mee naar huis. Het wel of niet starten met medicatie hangt van verschillende factoren af, en verschilt dus per patiënt. O.a. verwerking van de diagnose, ernst en aard van de aanval(len) en mate van herstel, en MRI afwijkingen spelen een rol. Daarnaast zijn co-morbiditeit (o.a. depressie), zwangerschapswens en de voorkeur van patiënt t.a.v. toedieningswijze en frequentie bepalend, evenals frequentie van monitoring. Het verschilt uiteraard per patiënt wat iemand als een hinderlijke bijwerkingen ervaart of welke risico s iemand bereid is te nemen. Er zijn geen vastomlijnde criteria te geven wanneer wel of niet moet worden gestart met therapie, omdat dit voor een groot deel ook gebaseerd is op zogenaamd shared decision making. Factoren die geassocieerd kunnen zijn met een hoger risico op een meer actieve of progressieve ziekte op moment van MS diagnose zijn: ernstige uitvalsverschijnselen, niet volledig herstel van de klinische episode, veel afwijkingen op MRI ( 2 Gd+/ nieuwe T2 laesies of 2 T1 hypointense laesies; 2 ruggemerglaesies; atrofie van de hersenen). Evenals een korter interval tussen 1 e en 2 e aanval of een aanvalsfrequentie van 14, 15 > 2 in de eerste twee jaar van de ziekte. De huidig beschikbare medicijnen staan samengevat in tabel 2. Het voorschrijven van de recepten geschiedt via de verpleegkundig consulent MS in opdracht van een staflid van het MS centrum. De evaluatie 3-4 maanden na start van 1 e lijns therapie geschiedt via de verpleegkundig consulent (incl. labcontrole). Dit geldt niet voor de 2 e lijns therapie. 1 e lijns therapie Interferon-β (Avonex, Betaferon, Rebif, Plegridy) De interferon β-preparaten (IFN-β) hebben immunoregulatoire eigenschappen. 16 Voor IFN-β geldt vaak dat de griepachtige verschijnselen de belangrijkste reden zijn om te stoppen met de behandeling. 17 Deze treden in het algemeen na weken tot maanden minder frequent op. Bij de lange termijn follow-up zijn enkele patiënten met trombotische microangiopathie gerapporteerd. De meeste gevallen manifesteerden zich als trombotische trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom. Tevens zijn er patiënten met nefrotisch syndroom gerapporteerd. Een causaal verband tussen deze aandoeningen en het gebruik van IFN-β kon niet worden uitgesloten. Deze complicaties kunnen zich weken tot jaren na aanvang van de behandeling ontwikkelen. Jaarlijks dient labcontrole (Elpado orderset) en bloeddrukcontrole plaats te vinden. Uiteraard dient bij optreden van een van deze complicaties de behandeling met IFN-β onmiddellijk te worden gestaakt.

9 Neutraliserende antistoffen tegen IFN-β worden niet routinematig bepaald, maar kunnen vanaf 12 maanden na behandeling bepaald worden. Indien deze antistoffen aantoonbaar zijn is de behandeling mogelijk minder effectief, ondanks een gunstig klinisch beloop, en kan de behandeling worden gestaakt of kan worden geswitcht naar een ander medicijn. Echter de antistoffen kunnen ook spontaan weer verdwijnen. Indien er sprake is van duidelijke klinische of radiologische ziekteactiviteit zal sowieso een 18, 19 switch worden overwogen, ongeacht de aanwezigheid van deze antistoffen. Glatirameer acetaat (Copaxone) Glatirameer acetaat (GA) lijkt qua structuur op myeline en door specifieke T-suppressorcellen kan mogelijk het auto-immuunproces tegen myeline worden gedempt. Ook lijken er andere immuunmodulerende effecten op het cellulaire immuunsysteem op te treden. 16 Het effect is grotendeels vergelijkbaar met IFN-β, dus zal de patiënt een keuze maken op basis van toedieningswijze en frequentie, en mogelijke bijwerkingen. Teriflunomide (Aubagio) Teriflunomide is sinds 2014 in Nederland beschikbaar. De ervaring (met name t.a.v. de lange termijn effecten en veiligheid) is daardoor nog beperkt. Het betreft een actieve metaboliet van leflunomide, een middel dat bij reumatoïde artritis wordt gebruikt. Het werkt als immuunmodulator en remt het mitochondriaal enzym DHODH, wat nodig is voor de novo pyrimidine synthese. Gestimuleerde lymfocyten hebben pyrimidine nodig om te delen, rustende lymfocyten worden niet beïnvloed. De effectiviteit lijkt vergelijkbaar te zijn met IFN-β en GA. De belangrijkste nadelen van het medicijn zijn de potentiele hepatotoxiciteit en de teratogeniciteit (zie alinea zwangerschapswens ). ALAT dient frequent te worden gecontroleerd, elke vier weken in de eerste 6 maanden. Daarna elke 8 weken of op indicatie bij klachten. Als ALAT > 3x boven de bovengrens is gestegen of een patiënt van leverfalen wordt verdacht, dient de behandeling te worden onderbroken. Bij ong. 14% van de patiënten treedt afname van de haardichtheid op (met name in de eerste 6 maanden behandeling). Dit is vrijwel altijd reversibel, en herstelt bij 90% spontaan tijdens de behandeling. Dimethylfumaraat (Tecfidera) Dimethylfumaraat is sinds 2014 in Nederland beschikbaar. Er is ervaring met dit middel bij psoriasis. Voor de indicatie MS is dimethylfumaraat beoordeeld als new active substance. Het vermindert waarschijnlijk de immuuncelactivering en zorgt zodoende voor afname van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op inflammatoire stimuli. Mogelijk zorgt het voor een verschuiving naar anti-inflammatoire cytokine productie. Het gunstige effect op exacerbaties en MRI activiteit is met name aangetoond bij ambulante patiënten. De belangrijkste bijwerkingen zijn flushing (bij ong. 34%), bestaande uit roodheid, opvliegers, jeuk of branderig gevoel, en maagdarmklachten (bij ong. 58%). Deze bijwerkingen zijn in het algemeen voorbijgaand. Het advies is om het medicijn met voedsel in te nemen. Bij veel klachten van flushing kan acetylsalicylzuur 325 mg 30 minuten voor inname van dimethylfumaraat verlichtend werken. Het lymfocytenaantal kan dalen, met gemiddeld 30%, met name gedurende het eerste jaar, echter zonder toename van infecties. Er zijn enkele gevallen van PML beschreven, bij patiënten die een hogere dosering dimethylfumaraat kregen en bij langdurige lymfopenie. Bij tekenen van infectie of PML dient

10 het lymfocyten aantal te worden gecontroleerd. Sowieso vindt elke 3 maanden labcontrole plaats. Weglaten: Indien het absolute lymfocyten aantal < 1.2x 10 9 /l daalt, moet elke 3 maanden controle plaatsvinden. Indien de lymfocyten aanhoudend < 0.8x 10 9 /l blijven, moet overwogen worden de behandeling tijdelijk te staken. Ditzelfde geldt voor een stijging van ALAT > 3x de bovengrens. Over de lange termijn werking en veiligheid is bij MS nog weinig bekend, maar de ervaringen met dit medicijn bij psoriasis zijn gunstig. Switchen van therapie Indien een medicament niet effectief is, dient eerst therapietrouw te worden beoordeeld. Factoren die hierop van invloed zijn, zijn o.a. bijwerkingen, cognitieve stoornissen en depressie. In eerste instantie kan overwogen worden te switchen binnen de groep 1 e lijns middelen. Er zijn inmiddels effectievere 2 e lijns middelen op markt, echter met potentiële risico s en hogere kostprijs. Vergelijkende studies tussen de verschillende medicamenten ontbreken veelal, wat het lastig maakt de effectiviteit en risico s onderling goed met elkaar te vergelijken (t.a.v. verschillende klinische en MRI parameters; binnen verschillende patiënten groepen met andere inclusie criteria). De beslissing te switchen van therapie dient, net als het starten, in goed overleg met de patiënt plaats te vinden. Bijwerkingen of (niet meer) effectief zijn van behandeling zijn de belangrijkste redenen om te switchen. Het is belangrijk zo objectief mogelijk vast te stellen wanneer een medicijn niet effectief is. De frequentie van aanvallen is echter sterk individueel bepaald, en alle medicatie is slechts gedeeltelijk effectief in het verminderen van aanvallen. Ongeveer tweederde van patiënten hebben 1 of meer aanvallen in de eerste twee jaar na start behandeling met IFN-β of GA. 2 Het ideaal is bij behandeling te streven naar NEDA (no evidence of disease activity; oftewel het onderdrukken van alle ziekteactiviteit zowel t.a.v. aanvallen, ziekteprogressie en MRI activiteit), echter dit lijkt met de huidige middelen in de praktijk na meer dan twee jaar behandeling niet haalbaar. 22 Het is moeilijk criteria te geven voor actieve MS, maar de volgende factoren kunnen helpen bepalen of de behandelrespons optimaal is en of de behandeling geoptimaliseerd moet worden: - 1 (invaliderende) aanval(len) binnen een jaar na start behandeling - aanval met > 1 functioneel domein aangedaan (met name motoor en/of cerebellair) - incompleet herstel na 6 maanden of functionele verslechtering tussen de aanvallen - > 3 nieuwe T2 laesies of toename van aankleurende laesies op MRI. 14 Gerealiseerd moet worden dat bij wijzigen van therapie weer nieuwe risico s en bijwerkingen kunnen optreden en tevens dat een middel pas optimaal werkzaam is na 3-4 maanden gebruik. Wijzigen van therapie, zeker bij overstap naar een 2 e lijns middel, dient in overleg met een staflid van het MS centrum te gebeuren. 2 e lijns therapie Deze middelen zijn effectiever dan de 1 e lijns medicatie, maar hebben ook potentieel ernstigere bijwerkingen. Natalizumab (Tysabri) Natalizumab is een recombinant monoklonaal antilichaam tegen α4-integrine, dat in hoge mate tot uitdrukking komt op het oppervlak van alle leukocyten (met uitzondering van neutrofielen). Het

11 voorkomt dat lymfocyten de bloedhersen barrière kunnen passeren en onderdrukt mogelijk ook ontstekingsreacties. Het lijkt tot op heden het meest effectieve middel bij RR-MS te zijn, waarbij de ziekte klinisch en radiologisch langere tijd nauwelijks progressie kan tonen. Sinds ongeveer 2006 is natalizumab geregistreerd als behandeling van RR-MS. Voorzichtigheid is met name geboden vanwege het risico op het ontwikkelen van progressieve multifocale leukencephalopathie (PML). Dit is een ernstige herseninfectie, veroorzaakt door het JC virus. Risicofactoren geassocieerd met een verhoogd risico op PML zijn: de aanwezigheid van antistoffen tegen JC virus, behandelduur (met name > 2 jaar) en gebruik van immuunsuppressiva voorafgaand aan natalizumab. Zie onderstaand schema. Bij patiënten die alle drie de risicofactoren hebben wordt het gebruik van natalizumab sterk ontraden. Inmiddels wordt wereldwijd de incidentie van PML in de groep van patiënten die met natalizumab zijn behandeld geschat op ongeveer 1: % van de patiënten zijn overleden, de overige patiënten hebben verschillende mate van invaliditeit. 23 Voor het starten met natalizumab dienen nadrukkelijk met de patiënt de voor- en nadelen te worden afgewogen. Vroege diagnose en agressieve behandeling van PML verbeteren de overleving. Asymptomatische PML patiënten hebben een betere prognose (langere overleving en betere functionele uitkomst) dan de patiënten bij wie de diagnose werd gesteld ten tijde van klinische symptomen. Hiervoor gelden de volgende maatregelen: - Bij alle patiënten dient jaarlijks een MRI hersenen te worden verricht, die door een geschoold radioloog op (vroege tekenen van) PML moet worden beoordeeld. - Na twee jaar behandeling zal elke 6 maanden in het bloed bepaald worden of er antistoffen tegen het JC virus aantoonbaar zijn. NB. de helft van alle patiënten heeft antistoffen tegen het JC virus. 2-3/ 1000 patiënten met afwezige antistoffen hebben een jaar later wel antistoffen tegen het JC virus. Bloedafname voor de antistofbepaling vindt plaats op de dagbehandeling. - Patiënt en zijn naasten dienen goed geïnformeerd te worden over de symptomen van PML. Bij alle patiënten wordt na 2 jaar het voortzetten van de behandeling geëvalueerd. Patiënten die JC virus positief zijn en langer dan twee jaar natalizumab gebruiken, moeten opnieuw gewezen worden op het hoge risico PML te ontwikkelen en moeten worden aangeraden over te stappen op een andere behandeling. Er zijn aanwijzingen dat het risico afhankelijk is van de antistof titer. Bij patiënten met een lage concentratie antistoffen (indexwaarde < 0.9), is het te overwegen de test te herhalen. Als de concentratie antistoffen laag blijft, lijken deze patiënten toch een laag risico te hebben. 24 Na staken van natalizumab bestaat er kans op een rebound van ziekteactiviteit. Nieuwe behandeling met fingolimod of alemtuzumab kan na twee maanden gestart worden. Tot in ieder geval 6 maanden na staken van natalizumab dient men alert te blijven op tekenen van PML. *Antistoffen tegen JC virus negatief: kans op PML 0,1 op de 1000 patiënten (=1 op ) *Antistoffen tegen JC virus positief: Geen gebruik immunosuppressivum vooraf aan Tysabri a Gebruik van immunosuppressivum vooraf aan Tysabri a

12 Tysabri tot 2 jaar Kans op PML 0,7 op de 1000 patiënten (=1 op 1429) Kans op PML 1,8 op de 1000 patiënten (=1 op 556) Tysabri 2-4 jaar Tysabri 4-6 jaar Kans op PML 5,3 op de 1000 patiënten (=1 op 189) Kans op PML 6,1 op de 1000 patiënten (=1 op 164) Kans op PML 11,2 op de 1000 patiënten (=1 op 89) Onvoldoende gegevens a Interferon- en glatirameer acetaat vallen niet onder immunosuppressieve middelen. Gegevens over blootstelling langer dan 4 jaar zijn beperkt. Risicodiagram vernieuwd maart Fingolimod (Gilenya) Fingolimod werkt op de sfingosine-1-fosfaatreceptor. Door binding aan deze receptor op circulerende lymfocyten wordt uittreding van lymfocyten uit de lymfeknopen voorkomen en het aantal geactiveerde T-cellen in het bloed en CZS verlaagd. Voor aanvang moet geverifieerd worden of patiënt waterpokken heeft gehad of VZV vaccinatie. Zo nodig dienen VZV antilichamen te worden bepaald. Indien deze niet aantoonbaar zijn dient patiënt eerst gevaccineerd te worden alvorens behandeling met fingolimod na een maand te starten (via Gilenya Coach programma). Bij patiënten met diabetes mellitus of voorgeschiedenis van uveïtis, moet een oogheelkundig onderzoek plaatsvinden voorafgaand aan de eerste toediening in het kader van macula oedeem screening. Vanwege de kans op bradycardieën en AV-geleidingsstoornissen moet de patiënt gemonitord worden bij de eerste inname van het medicijn. Zie hiervoor de bijlage. In principe kan de patiënt na 6 uur observatie naar huis. Een maand na de eerste gift wordt een telefonische afspraak gepland (incl. controle labuitslagen), en na 3 maanden een controle afspraak. Hierna volgt 2x per jaar controle. 3-4 maanden na de eerste gift wordt tevens een consult oogarts aangevraagd (bij patiënten met diabetes mellitus of voorgeschiedenis van uveitis controleert de oogarts periodiek tijdens de behandeling, minimaal 1 x per jaar). Er dienen frequente bloedcontroles plaats te vinden (Elpado orderset). Indien het absolute aantal perifere lymfocyten < 0,2x 10 9 /l daalt, dient de behandeling te worden onderbroken totdat herstel is opgetreden. Indien levertransaminasen tot > 5x bovengrens van normaal stijgen, dient dit opnieuw te worden gecontroleerd en de behandeling zo nodig te worden gestaakt. Hervatten is te overwegen na herstel (met opnieuw klinische eerste dosis monitoring). Indien patiënt een koortslip krijgt tijdens gebruik van fingolimod mag de medicatie gecontinueerd worden. De koortslip moet behandeld worden met zalf en zo nodig met aciclovir. Er dient nooit gestart te worden met fingolimod bij een vermoeden op neuromyelitis optica (spectrum ziekte). Alemtuzumab (Lemtrada) Alemtuzumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan CD52 receptoren, welke met name op B- en T-lymfocyten voorkomt (in mindere mate ook op natural killer cellen, monocyten en macrofagen). Het zorgt voor een snelle daling van circulerende lymfocyten. De behandeling vindt plaats middels 2 behandelkuren, waarvan de eerste gedurende 5 dagen wordt gegeven, en de tweede een jaar later gedurende 3 dagen. Na ongeveer 30 dagen is alemtuzumab uit het lichaam, maar de cellen worden

13 langere tijd onderdrukt. Na de kuren vindt langdurige controle plaats tot in ieder geval 4 jaar na de laatste gift. Alemtuzumab is effectiever dan IFN-β in vergelijkende studies (reductie van aantal aanvallen en invaliditeitsprogressie), maar heeft hinderlijke en potentieel gevaarlijke bijwerkingen. Meer dan 90% van de patiënten heeft last van infusiereacties, waarvoor 1000 mg methylprednison (een uur voor elke gift de eerste 3 dagen) en cetirizine (1 dd 10mg alle 5 dagen) gegeven moet worden. Tevens paracetamol 1-4 dd 1000mg vooraf gedurende 5 dagen. Er komen mild tot matig ernstige infecties voor (o.a. bovenste luchtweg-, urineweg- en herpesinfecties), en bij elke kuur dient gedurende een maand valaciclovir 2dd 500 mg als profylaxe te worden gegeven. De belangrijkste bijwerking is het ontstaan van secundaire auto-immuniteit, waaronder schildklieraandoeningen (36%), idiopathische trombocytopenische purpura (1%) en nefropathie (0.3%). Deze zijn behandelbaar mits vroegtijdig ontdekt, en hiervoor is langdurige frequente monitoring geïndiceerd. Indien trombocyten dalen tot < 50x 10 9 /l of < 100x 10 9 /l gemeten bij 2 opeenvolgende bepalingen dient overleg met de hematoloog plaats te vinden. Gezien de nieuwe middelen die in de afgelopen jaren op de markt zijn gekomen, wordt mitoxantron zelden nog toegepast voor de behandeling van MS. Deze therapie heeft meestal geen meerwaarde wat betreft effectiviteit en heeft tevens potentieel gevaarlijke bijwerkingen. Het kan mogelijk de ziekteprogressie remmen, en worden voorgeschreven bij progressieve RR-MS of SP-MS met aanvallen. De belangrijkste bijwerkingen zijn cardiotoxiciteit en leukemie op langere termijn, en daarnaast o.a. amenorroe, misselijkheid en braken, haaruitval, beenmergsuppressie, stomatitis, lever- en nierfunctiestoornissen. Er dienen frequente labcontroles plaats te vinden (Elpado orderset). Staken van behandeling Net als het starten van therapie is ook het staken zeer individueel bepaald. Naast persisterende ernstige bijwerkingen of te grote risico s die verbonden zijn met het voortzetten van behandeling, of onvoldoende biologische werking (neutraliserende antistoffen), kunnen progressieve ziekteactiviteit met het bereiken van de secundair progressieve fase redenen zijn om te stoppen. Er zijn geen vastomlijnde criteria voor SP-MS, maar als een patiënt gedurende twee jaar geen aanvallen meer heeft en duidelijke invaliditeitsprogressie (verslechtering in EDSS), zou kunnen worden overwogen de behandeling te staken. 2 MS behandeling en zwangerschapswens Voor vrijwel alle bovengenoemde medicatie geldt t.a.v. teratogeniciteit een FDA categorie C. Dit betekent dat vrouwelijke patiënten moeten worden geïnstrueerd adequate anticonceptie te gebruiken en het middel te staken ruim voordat een vrouw zwanger wil worden. Teriflunomide valt in FDA categorie X en is dus absoluut gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. Tijdens het gebruik van teriflunomide dient effectieve anticonceptie te worden gebruikt (ook als de man teriflunomide gebruikt). Mocht een vrouw zwanger willen worden, moet 8-24 maanden gewacht worden na staken van het middel vanwege de lange halfwaardetijd (tot spiegel < 0.02 mg/l). Of teriflunomide moet worden geëlimineerd met colestyramine of actieve kool.

14 Tabellen Tabel 1a Red flags kliniek en liquor Geen objectieve neurologische afwijkingen Geen objectieve aanwijzingen voor DIS of DIT Sterk progressieve ziekte bij leeftijd < 35 jaar Aanvang voor 10 e of na 50 e levensjaar Sterk positieve familieanamnese Voorafgaande infectie of vaccinatie Nooit betrokkenheid van de ogen Pijn staat op de voorgrond Gewrichts- of huidklachten (Per)acute uitval, bijv. hemiparese Perifere neuropathie Hemianopsie Met name corticale verschijnselen, o.a. dementie, epilepsie, afasie Fasciculaties of extrapiramidale verschijnselen Veranderd bewustzijn Uveitis als vroeg verschijnsel Afwezigheid van mictieklachten bij langer bestaande myelum symptomatologie Liquor: afwezigheid van verhoogde IgG index of oligoclonale banden Liquor: pleiocytose > 50 cellen per microliter Geen neurologische aandoening Monofasische variant Maligniteiten Genetische aandoening, CADASIL ADEM Andere ontstekingsziekte Systeemziekte CVA X-ALD, MLD, ziekte van Krabbe, SLE Neurodegeneratief, CADASIL, leukodystrofie ADEM, syndroom van Susac Systeemziekte Geen neuroimmunologische oorzaak ADEM, infectie, systeemziekte Tabel 1b Red flags MRI Geen MRI afwijkingen Witte stoflaesies zonder afwijkingen in het myelum Voornamelijk subcorticale afwijkingen, zonder periventriculaire afwijkingen Meningeale aankleuring, met name basaal Myelumlaesie over 1-2 segmenten, en/of zwelling van het myelum Geen afwijkingen in corpus callosum Gadolineumaankleuring van (vrijwel) alle laesies die op T2 gewogen opnames worden gezien Symmetrische witte stofafwijkingen Grote focale laesies Laesies die arteriële trajecten volgen Degeneratieve afwijkingen van de (cervicale) wervelkolom Hydrocefalus of forse cerebellaire atrofie Vasculopathie, SLE SLE, vasculopathie Sarcoïdose, Behçet, primair CZS angiitis Neuromyelitis optica ADEM, CLIPPERS Stofwisselingsziekten zoals ALD en MLD M. Schilder, PML MELAS, herseninfarct Bovenstaande kenmerken zijn atypisch voor MS, maar sluiten de diagnose niet uit. De ziektebeelden in de tweede kolom dienen slechts als voorbeelden, deze lijst is zeker niet volledig. Zie ook Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach van Miller et al. 25

15 Tabel 2a Therapie (Level 1 bewijs) 1 e lijn Interferon-β Avonex Betaferon Rebif Plegridy Indicatie Contra-indicaties Dosering Te verwachten effect CIS, RR-MS CIS, RR-MS, SP-MS met aanvallen CIS, RR-MS, SP-MS met aanvallen RR-MS Ernstige depressie, gedecompenseerde leverziekte, epilepsie die niet goed onder controle is. 1x/week 30 mcg IM 1x/2 dagen 250 mcg SC 3x/ week 22 mcg SC, zn 44 mcg 1x/ 2 weken 125 mcg SC Afname aantal relapsen met ong. 30%, afname ernst van relapsen, mogelijk afname ziekteprogressie, afname actieve MRI laesies. Glatirameer acetaat 29 Copaxone CIS, RR-MS 1x/dag 20 mg of 3x/week 40 mg SC Afname aantal relapsen met ong. 30%, mogelijk afname ziekteprogressie, enige afname actieve MRI laesies. Teriflunomide 30, 31 Aubagio RR-MS Ernstig leverfalen. 1x/dag 14 mg oraal Afname aantal relapsen met ong. 31%, mogelijke afname op invaliditeitsprogressie, afname actieve MRI laesies. Dimethylfumaraat Tecfidera RR-MS 2x/dag 240 mg oraal, 1 e week 32, 33 2x/dag 120 mg zn langer 2 e lijn Natalizumab 34 Tysabri RR-MS, indien falen van 1 e lijns therapie a Fingolimod Gilenya RR-MS, indien falen van 1 e lijns therapie a, b Verhoogd risico op opportunistische infecties, PML, maligniteiten anders dan basaalcelcarcinoom. Cardiale voorgeschiedenis of bij gebruik van medicatie die hartfrequentie kan verlagen. c 1x/maand 300 mg IV 1x/dag 0,5 mg oraal Alemtuzumab 38 Lemtrada (actieve) RR-MS d HIV. 5 opeenvolgende dagen 12 mg/dag IV in jaar 1, 3 opeenvolgende dagen 12 mg/dag IV in jaar 2. Eventueel 3 e of 4 e kuur mogelijk. Afname aantal relapsen met ong. 44%, mogelijke afname van invaliditeitsprogressie, afname actieve MRI laesies. Afname aantal relapsen met ong. 68%, afname ziekteprogressie, afname actieve MRI laesies. Afname aantal relapsen met ong. 54%, afname ziekteprogressie, afname actieve MRI laesies. Afname aantal relapsen met ong, 49% vs IFN-β, afname invaliditeitsprogressie, afname actieve MRI laesies. a Bij een hoge ziekteactiviteit (in 1 jaar 1 aanval én op MRI hersenen > 1 Gd+ laesie of 9 T2-hyperintense laesies) ondanks adequate 1e lijns therapie of bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar 2 aanvallen én toename met 1Gd+ laesie of een significante toename in T2-laesies). b Patiënt moet niet gereageerd hebben op adequate behandeling met zowel IFN- als GA, tenzij een van deze middelen niet mogelijk was vanwege een zwaarwegende contra-indicatie (zoals overgevoeligheid, ernstige depressie of ernstige lokale reacties op de injectieplaats). c Bij deze patiënten zou de behandeling met fingolimod overwogen kunnen worden als de verwachte voordelen opwegen tegen de nadelen. Advies van de cardioloog zou hierbij ingewonnen dienen te worden voorafgaand aan de start van de behandeling. Indien mogelijk zou de patiënt kunnen switchen naar middelen die de hartslag niet verlagen. Indien behandeling bij deze patiënten wordt overwogen, dient de monitoring tevens overnacht plaats te vinden. d Voor alemtuzumab is door de EMA geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling. Dit medicijn heeft therapeutisch geen meerwaarde boven natalizumab en fingolimod.

16 Tabel 2b Therapie Controle voor aanvang Standaard controle tijdens gebruik Belangrijkste bijwerkingen Interferon-β Leukocyten, trombocyten, kreatinine, ALAT, LDH, γ GT, TSH screening. Trombocyten, leukocyten, ALAT, LDH, kreatinine, γ GT, TSH screening: na 3 maanden, daarna 1x/ jaar. Bloeddruk: 1x/ jaar. Griepachtige verschijnselen, lokale reactie op injectieplaats (bij s.c.), hoofdpijn, stemmingsstoornissen, asymptomatische verhoging transaminases, schildklierdysfunctie. Trombotische microangiopathie en nefrotisch syndroom. Glatirameer acetaat Lokale reactie op injectieplaats, acute postinjectiereactie (voorbijgaande vasodilatatie, pijn op de borst, dyspnoe, palpitaties en tachycardie). Teriflunomide Leukocyten+ diff., trombocyten, ALAT, γ GT. Bloeddruk. ALAT: 1x/ 4 weken ged. eerste 6 maanden, daarna 1x/ 2 maanden. Bloedbeeld op indicatie. Bloeddruk. Hoofdpijn, diarree, afname haardichtheid, bloeddrukverhoging, verhoging ALAT. Dimethylfumaraat Leukocyten+ diff., trombocyten, kreatinine, ALAT, γ GT. Leucocyten+ diff., trombocyten, kreatinine, ALAT, γ GT: elke 3 maanden Flushing, maagdarmklachten (diarree, misselijkheid, buikpijn), verlaging lymfocyten Natalizumab Hb, Ht, MCV, leukocyten+ diff. trombocyten, ALAT, γ GT, CRP. Eventueel serum antistoffen tegen JC virus. MRI hersenen (< 3 maanden voor aanvang). Hb, Ht, MCV, leukocyten+ diff. trombocyten, ALAT, γ GT, CRP: 1x/ 6 maanden. Serum antistoffen tegen JC virus: 2x/ jaar, na 2 jaar behandeling. MRI hersenen: 1x/ jaar. Tijdens of kort na toediening: hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid, urticaria, jeuk, koortsrillingen. Allergische reacties. PML bij JC virus pos. en met name na 2 jaar of voorafgaande behandeling met immuunsuppressiva. Fingolimod Leukocyten+ diff., absoluut lymfocyten aantal, trombocyten, ALAT, γ GT.RR, pols, ECG (klinische eerste dosis monitoring). Leukocyten+ diff., absoluut lymfocyten aantal, trombocyten, ALAT, γ GT: na 1, 3, 6, 9 en 12 maanden, daarna 2x/ jaar. Bradyaritmie bij 1 e inname, macula oedeem, bloeddrukverhoging, verhoging leverenzymen, (ernstige) infecties. VZV antistoffen indien patiënt geen waterpokken heeft gehad of geen eerdere VZV vaccinatie. Consult oogarts: na 3 maanden. Oogheelkundig onderzoek door oogarts bij patiënten met diabetes mellitus of uveïtis in voorgeschiedenis. Alemtuzumab Hb, Ht, MCV, MCH, RBC, leukocyten+ diff., trombocyten, kreatinine, TSH screening, antistoffen TPO/ Tg/TSH rec. VZV antistoffen indien patiënt geen waterpokken heeft gehad of geen eerdere VZV vaccinatie. Urine sediment. Hb, Ht, MCV, MCH, RBC, leukocyten+ diff., trombocyten, kreatinine: 1x/ maand. TSH screening: 4x/ jaar. Urine sediment: 1x/ maand. Tot 48 maanden na laatste infusie. Infusiereacties (koude rillingen/ koorts, (hoofd)pijn, tachycardie, hypotensie, huiduitslag), infecties, secundaire auto-immuniteit

17 Bijlagen Monitoring tijdens eerste gift fingolimod (dagbehandeling) - ECG voor en na eerste gift, gedurende 6 uur Holter registratie - controleren of patiënt geen (ernstige) infectie heeft - nagaan of alle informatie is begrepen - controles van polsfreq., bloeddruk en temperatuur voor 1 e gift; vervolgens polsfreq. en bloeddruk elk uur - minimaal 6 uur observatie na inname op tekenen van bradycardie of andere bijwerkingen - order voor labcontrole (na 1 maand) in Elpado zetten of formulier meegeven (incl. faxnummer van polikliniek) - telefoonnummers in geval van problemen meegeven In principe kan de patiënt na 6 uur observatie naar huis, indien de observatie, RR/polsfreq., holter- en ECG uitslagen niet afwijkend zijn. Indien na 6 uur de hartslag de laagste waarde sinds de medicatie inname heeft, dient de monitoring gedurende tenminste 2 uur te worden verlengd en tot de hartslag weer toeneemt. Verlengde monitoring gedurende tenminste een nacht en tot het verdwijnen van de bevindingen indien: - farmacologische interventie nodig is geweest tijdens monitoring van de eerste dosis (bij deze patiënten dient tevens de tweede dosering als eerste dosis te worden gemonitord) - op enig moment een 3 e graads AV blok is opgetreden - op het 6 uur tijdstip: hartslag < 45 slagen per minuut nieuw 2 e graads of hoger AV-blok QTc interval 500 msec Patiënten met een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel of gebruik van medicatie die als potentiele bijwerking ritmestoornissen kunnen veroorzaken, dienen altijd minimaal 24 uur te worden geobserveerd. NB. na onderbreking van de behandeling met fingolimod (1 dag of meer gedurende de eerste 2 weken van de behandeling; meer dan 7 dagen tijdens week 3 en 4 van de behandeling; meer dan 2 weken na een maand van behandeling), dient bij hervatten opnieuw een eerste dosis observatie plaats te vinden zoals bij start van de behandeling.

18 MS spreekuur bij arts en verpleegkundig consulent MS In principe vindt 1x per jaar een controle afspraak plaats op de polikliniek. Indien mogelijk worden de patiënten 30 minuten vooraf aan het bezoek bij de arts door de verpleegkundig consulent MS gezien. Patiënten kunnen zo nodig een afspraak maken bij de verpleegkundig consulent via de polikliniek. Vaste onderwerpen van gesprek bij verpleegkundig consulent 1. Hoe is gegaan sinds uw laatste poli bezoek? aanvallen / progressie 2. Veranderingen in sociale omstandigheden / werk? 3. Huidige medicatie 4. Uw vragen / hulpvraag 5. Blaas / darmen 6. Energie (balans / slaap / stress) 7. Geheugen / concentratie / stemming 8. Voorlichtingsbijeenkomsten / nieuws / contactgegevens Onderwerpen naar keuze: 1. Informatie ziektebeeld MS 2. Omgaan met de gevolgen van MS 3. Informatie MP kuur / aanvallen / wanneer bellen? 4. Leefstijl voeding / beweging / roken 5. Seksualiteit / zwangerschap met MS 6. Praktische hulpvraag / hulpmiddelen 7. Werk / UWV / studeren / autorijden 8. MS verenigingen / lotgenoten contact / websites / boeken Vaste gespreksonderwerpen bij de arts 1. Hoe is het gegaan sinds het laatste polibezoek? 2. Bij andere specialisten geweest? 3. Huidige medicatie (inclusief dosering) 4. Bespreken van klachten op het gebied van ogen, kracht, gevoel, coördinatie, evenwicht, spasmen, pijn, spreken, slikken 5. Nieuwe ontwikkelingen / studies.

19 Symptomatische behandeling Moeheid Bij een plots optredende knik met toename van vermoeidheid moet men bedacht zijn op een infectie. Belangrijk is bij vermoeidheid aandacht te besteden aan eventuele factoren die de kwaliteit van de slaap beïnvloeden (nycturie, pijn, spasticiteit, bijwerkingen van medicatie en depressie). Allereerst kunnen patiënten hiervoor verwezen worden naar de revalidatiearts. Via een ergotherapeut kunnen patiënten geholpen worden met het aanleren van een betere dagindeling met als het doel het beter leren omgaan met de beperkte energie. (level 3) Een effect van amantadine is aangetoond in 4 placebo gecontroleerde/crossover studies. (level 2) De gerandomiseerde aantallen patiënten per studie varieerden tussen 10 en De kwaliteit van de studies is echter matig en door bias beïnvloed. Het advies is om te starten met 100 mg amantadine en, bij onvoldoende effect en geen hinderlijke bijwerkingen, de dosis na een week op te hogen tot 2 dd 100 mg. Bijwerkingen zijn o.a. droge mond, enkeloedeem, livedo reticularis, concentratie- en slaapstoornissen. In een RCT met 115 MS patiënten werd een verbetering van de moeheid geconstateerd zowel in de placebo groep als in de groep behandeld met modafinil. 40 Het verschil was niet significant. Opgemerkt moet wel worden dat in deze studie modafinil 2 dd 200 mg werd gebruikt, terwijl eerder was aangetoond dat modafinil in deze dosis niet effectief is. Een andere kleinere RCT met 21 MS patiënten vond een significante verbetering bij het gebruik van modafinil 1 dd 200 mg t.o.v. placebo. 41 In 2 kleine open label studies werden aanwijzingen gevonden voor een positief effect bij MS. 42, 43 (level 3) Het bewijs is dus dun. Maar gegeven de soms wanhopige situatie kan in een enkel geval toch een proefbehandeling worden gegeven. Het advies is te starten met 1 dd 100 mg en eventueel op te hogen naar 2 dd 100 mg, waarbij de 2 e dosis niet na uur s middags dient te worden ingenomen i.v.m. mogelijke nadelige effecten op de slaap. De meest voorkomende bijwerkingen betreffen agitatie, nervositeit, gastro-intestinale bijwerkingen, hoofdpijn, hypertensie en verminderde werkzaamheid anticonceptiepil. Er kan een ernstige huiduitslag bij voorkomen. Bij eerste tekenen van huiduitslag dient de patiënt de behandeling te staken. Spasticiteit Verlichting van spasticiteit kan ook afname van pijn betekenen. Bedenk dat te sterke behandeling van spasticiteit in de benen slapte teweeg kan brengen die de mobiliteit belemmert. Bij toename van spasmen moet altijd gedacht worden aan urineweginfecties, obstipatie of decubitus als verergerende factor. Diverse trials zijn uitgevoerd met orale medicatie. Door het ontbreken van een sensitieve en betrouwbare meetmethode zijn de uitkomsten echter niet conclusief. 44 (level 3) Behandeling met spasmolytica dient bij voorkeur te worden gecombineerd met fysiotherapie. Baclofen is gezien effectiviteit, kosten en bijwerkingenprofiel een goede eerste keus. Begonnen wordt met een dosering van 5-10 mg, waarna deze geleidelijk opgehoogd kan worden tot mg/ dag. De