Wetenschappelijke bijsluiter - 1/12 -

Transcriptie

1 Wetenschappelijke bijsluiter - 1/12-1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Diclofenac Sandoz Retard 75 mg, tabletten met gereguleerde afgifte 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 75 mg natrium diclofenac. Elke tablet bevat 90,8 mg sucrose (zie rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik) Voor hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tabletten met gereguleerde afgifte. Beschrijving: licht roze, dubbelconvexe driehoekige omhulde tabletten met schuine rand. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Symptomatische behandeling van: - Inflammatoire en degeneratieve vormen van reuma: reumatoïde artritis, artrosen met inbegrip van spondylartrosen. - Periartritis humeroscapularis (door het analgetisch effect van natrium diclofenac). Aangezien de farmaceutische vorm van het geneesmiddel, een vertraagde vrijstellingsvorm is, wordt het produkt niet aanbevolen wanneer een snelle aanzet van werkzaamheid (pijn verzachten) beoogd is. 4.2 Dosering en wijze van toediening Als algemene aanbeveling, de dosis moet individueel aangepast worden en laagst effectieve dosis moet voor een zo kort mogelijke tijd aangewend worden. Indien de symptomen het meest uitgesproken zijn gedurende de nacht of s morgens, worden de Diclofenac Sandoz Retard tabletten bij voorkeur s avonds ingenomen. De tabletten niet breken of kauwen. De tabletten in hun geheel doorslikken bij de maaltijd met wat drank zonder te kauwen. Volwassenen De gebruikelijke aanvangsdosis is 75 à 150 mg, toe te dienen als Diclofenac Sandoz Retard 75 mg 1 of 2 maal per dag. Voor lichte aandoeningen en voor langdurige therapie, is 75 mg gewoonlijk voldoende. De maximale dagelijkse dosis is 150 mg. Oudere patiënten Oudere patiënten moeten worden behandeld met de laagst mogelijke dosis die nog effectief is. Kinderen Diclofenac Sandoz Retard is niet geschikt voor kinderen, gezien de doseringsterkten.

2 Wetenschappelijke bijsluiter - 2/ Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen Geschiedenis van gastro-intenstinale bloedingen of perforatie, als gevolg van NSAID therapy Actief of geschiedenis van terugkomende maag- of darmulcus, -bloeding (twee of meerdere duidelijke periodes van ulcus of bloedingen) Laatste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6 Zwangerschap en borstvoeding) Ernstige lever-, nier- of hartinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) Net zoals andere niet-steroïdale ontstekingsremmende middelen (NSAID s) mag diclofenac niet worden voorgeschreven aan patiënten bij wie aanvallen van astma, urticaria of acute rinitis worden uitgelokt door acetylsalicylzuur of andere NSAID s. Patiënten met cerebrovasculaire bloedingen of andere actieve bloedingen of bloeddingsstoornissen Patiënten met abnormale bloedwaarden (bloeddyscrasie) Patiënten met beenmergdepressie 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen Gastro-intestinale bloeding, ulceratie of perforatie die fataal kunnen zijn, werden gerapporteerd met alle NSAID s en kunnen om het even wanneer tijdens de behandeling optreden, met of zonder waarschuwingssymptomen of voorgeschiedenis van ernstige gastro-intestinale aandoeningen. Bij bejaarden zijn de gevolgen doorgaans ernstiger. Als een maag-darmbloeding of -ulcus optreedt bij patiënten die diclofenac krijgen, moet het geneesmiddel worden stopgezet. Zeer zelden werden bij gebruik van NSAID s waaronder diclofenac ernstige huidreacties met soms fatale afloop gerapporteerd zoals exfoliatieve dermatitis, syndroom van Stevens- Johnson en toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen). Het risico van cutane bijwerkingen blijkt het hoogst te zijn in het begin van de behandeling. Meestal treedt de reactie op tijdens de eerste maand van de behandeling. Diclofenac dient te worden stopgezet zodra een huiduitslag, slijmvliesletsels of andere tekenen van overgevoeligheid verschijnen. Net zoals met andere NSAID s kunnen ook allergische reacties waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties optreden zonder vroegere blootstelling aan het geneesmiddel. Net zoals andere NSAID s kan diclofenac door zijn farmacodynamische eigenschappen de tekenen en symptomen van infectie maskeren. Kinderen Diclofenac Sandoz Retardtabletten zijn niet geschikt voor kinderen gezien de hoge dosis.

3 Wetenschappelijke bijsluiter - 3/12 - Voorzorgen Algemene Gelijktijdig gebruik van diclofenac en systemische NSAID s waaronder selectieve cyclooxygenase 2-remmers moet worden vermeden bij gebrek aan aanwijzingen van synergistische gunstige effecten en gezien de kans op meer bijwerkingen. Bijwerkingen kunnen tot een minimum worden beperkt door de minimale doeltreffende dosering net voldoende lang te gebruiken tot de symptomen onder controle zijn (zie rubriek 4.2 en gastro-intestinale en cardiovasculaire risico s hierna). Op medische gronden is voorzichtigheid geboden bij bejaarden. Bij kwetsbare bejaarde patiënten of patiënten met een laag lichaamsgewicht wordt aangeraden de laagste doeltreffende dosis te gebruiken. Bejaarde patiënten vertonen vaker een verminderde cardiovasculaire, nier- of leverfunctie. Zorgvuldige bewaking is dus vereist. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van natriumdiclofenac aan patiënten met systemische lupus erythematosus of gemengde bindweefselziekte. Het gebruik van natriumdiclofenac of andere geneesmiddelen die cyclo-oxygenase/de prostaglandinesynthese remmen, kan de vruchtbaarheid verstoren en wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden. Bij vrouwen die problemen hebben om zwanger te worden of die worden onderzocht wegens onvruchtbaarheid, dient te worden overwogen natriumdiclofenac stop te zetten. Vooraf bestaand astma Bij patiënten met astma, seizoengebonden allergische rinitis, zwelling van het neusslijmvlies (neuspoliepen), chronisch obstructief longlijden of chronische infecties van de luchtwegen (vooral indien gelinkt aan symptomen van allergische rinitis) veroorzaken NSAID's vaker exacerbaties van astma (zogeheten intolerantie voor pijnstillers/analgetica-astma), angiooedeem en urticaria dan bij andere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij dergelijke patiënten (beschikbaarheid van urgentie-eenheid). Dat geldt ook voor patiënten die allergisch zijn voor andere stoffen, bv. met huidreacties, jeuk of urticaria Gastro-intestinale effecten Zoals met alle NSAID s is een nauwgezette medische bewaking aangewezen. Voorzichtigheid is vooral geboden wanneer diclofenac wordt voorgeschreven aan patiënten met symptomen die wijzen op gastro-intestinale (GI) stoornissen of antecedenten van maagof darmulcus, -bloeding of -perforatie (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen). Het risico van GI bloeding is hoger bij toediening van hogere doses van NSAID s en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een ulcus, vooral indien dat werd verwikkeld met een bloeding of een perforatie, en bij bejaarden. Om het risico van GI toxiciteit te verlagen bij patiënten met een voorgeschiedenis van een ulcus, vooral indien verwikkeld met een bloeding of een perforatie, en bij bejaarden moet de behandeling worden gestart en voortgezet met de laagste doeltreffende dosis. Een combinatie met beschermende geneesmiddelen (bv. protonpompremmers of misoprostol) kan worden overwogen bij die patiënten en ook bij patiënten die nog andere geneesmiddelen moeten innemen die een lage dosis acetylsalicylzuur (ASZ)/aspirine bevatten, of andere geneesmiddelen die het gastro-intestinale risico kunnen verhogen.

4 Wetenschappelijke bijsluiter - 4/12 - Patiënten met een voorgeschiedenis van GI toxiciteit, vooral bejaarden, moeten ongewone abdominale symptomen (vooral GI bloeding) melden. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die het risico van ulcus of bloeding kunnen verhogen, zoals systemische corticosteroïden, anticoagulantia, plaatjesaggregatieremmers en selectieve serotonineheropnameremmers (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Een nauwgezette medische bewaking en voorzichtigheid zijn ook aangewezen bij patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn omdat hun toestand zou kunnen verergeren (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen). Cardiovasculaire en cerebrovasculaire effecten Geschikte monitoring en advies zijn vereist bij patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie en/of licht tot matig congestief hartfalen omdat vochtretentie en oedeem zijn gerapporteerd in samenhang met een behandeling met NSAID s. Gegevens van klinische en epidemiologische studies wijzen erop dat het gebruik van diclofenac, vooral in hoge dosering (150 mg/d) en gedurende lange tijd, gepaard kan gaan met een licht verhoogd risico op arteriële trombotische evenementen (bijvoorbeeld myocardinfarct en cerebrovasculair accident). Patiënten met ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen, bewezen ischemisch hartlijden, perifeer arterieel lijden en/of cerebrovasculair lijden mogen alleen na zorgvuldige evaluatie worden behandeld met diclofenac. Ook een langetermijnbehandeling bij patiënten met risicofactoren van cardiovasculaire evenementen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) moet zorgvuldig worden overwogen. Effecten op de lever Een nauwgezette medische bewaking is aangewezen wanneer diclofenac wordt voorgeschreven aan patiënten met een verminderde leverfunctie aangezien hun toestand zou kunnen verergeren. Net zoals met andere NSAID s, kunnen de serumconcentraties van een of meer leverenzymen stijgen. Bij langdurige behandeling met diclofenac is het veiligheidshalve aangewezen de leverfunctie regelmatig te controleren. Als abnormale leverfunctietests persisteren of verergeren, als er klinische tekenen of symptomen verschijnen die wijzen op leverlijden, of als er zich andere verschijnselen voordoen (bv. eosinofiele, huiduitslag), dient diclofenac te worden stopgezet. Een hepatitis kan optreden zonder prodromale symptomen. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van diclofenac bij patiënten met hepatische porfyrie omdat diclofenac een aanval zou kunnen uitlokken. Effecten op de nieren Vochtretentie en oedeem werden gerapporteerd bij gebruik van NSAID s. Bijzondere voorzichtigheid is dan ook geboden bij patiënten met een verminderde hart- of nierfunctie, een voorgeschiedenis van hypertensie, bij bejaarden, bij patiënten die een concomitterende behandeling krijgen met diuretica of geneesmiddelen die een significante invloed kunnen hebben op de nierfunctie, en bij patiënten met een belangrijke depletie van het extracellulaire volume ongeacht de oorzaak ervan, bv. voor of na een zware operatie (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties). Als diclofenac in die gevallen wordt gebruikt, dient uit voorzorg de nierfunctie te worden gevolgd. Na stopzetting van de behandeling zal de nierfunctie gewoonlijk herstellen tot het vroegere niveau.

5 Wetenschappelijke bijsluiter - 5/12 - Als NSAID s zoals diclofenac, worden gecombineerd met diuretica, ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten, kan het risico op verslechtering van de nierfunctie bij sommige patiënten toenemen, met mogelijk acute nierinsufficiëntie als gevolg, vooral als de nierfunctie al gecompromitteerd is (zie rubriek 4.5). Hematologische effecten Net zoals met andere NSAID s dient bij langdurige behandeling met diclofenac het bloedbeeld te worden gevolgd. Net zoals andere NSAID s kan diclofenac tijdelijk de plaatjesaggregatie remmen en de bloedingstijd verlengen. Patiënten met een gestoorde hemostase moeten zorgvuldig worden gevolgd. Dit geneesmiddel bevat sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, glucosegalactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet innemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Lithium: Bij gelijktijdig gebruik kan diclofenac de plasmaconcentraties van lithium verhogen. Monitoring van de serumlithiumspiegel verdient aanbeveling. Digoxine: Bij gelijktijdig gebruik kan diclofenac de plasmaconcentraties van digoxine verhogen. Monitoring van de serumdigoxinespiegel wordt aanbevolen. Diuretica en antihypertensiva: NSAID s zoals diclofenac, kunnen het effect van diuretica en bloeddruk verlagende geneesmiddelen verminderen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik van die combinatie en moet de bloeddruk periodiek worden gemonitord, vooral bij oudere patiënten. Als NSAID s zoals diclofenac, worden gecombineerd met diuretica, ACEremmers of angiotensine II-receptorantagonisten, kan het risico op verslechtering van de nierfunctie bij sommige patiënten toenemen, met mogelijk acute nierinsufficiëntie (die gewoonlijk reversibel is) als gevolg, vooral als de nierfunctie al gecompromitteerd is (bv. uitgedroogde of oude patiënten). Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik van die combinatie, vooral bij ouderen. De patiënten moeten voldoende vocht krijgen en er moet worden overwogen om de nierfunctie te monitoren na de start van de behandeling en vervolgens periodiek. Wanneer diclofenac samen wordt gebruikt met kaliumsparende diuretica kan dat leiden tot een verhoogde serumkaliumspiegel. Daarom dient het serumkalium vaak te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Andere NSAID s en corticosteroïden: Gelijktijdige toediening van diclofenac en andere systemische NSAID s of corticosteroïden kan de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen verhogen (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).concomitante toediening van acetylsalicylzuur verlaagt de plasmaconcentratie van diclofenac zonder dat de klinische doeltreffendheid daardoor in het gedrang komt. Anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers: Voorzichtigheid is geboden aangezien een gelijktijdig gebruik het bloedingsrisico kan verhogen (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Hoewel klinische onderzoeken er niet op wijzen dat diclofenac een invloed heeft op het effect van anticoagulantia, zijn er geïsoleerde rapporten van een verhoogd bloedingsrisico bij patiënten die tegelijk diclofenac en anticoagulantia krijgen. Daarom verdient een nauwgezette monitoring van dergelijke patiënten aanbeveling.

6 Wetenschappelijke bijsluiter - 6/12 - Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI s): Gelijktijdige toediening van systemische NSAID s en SSRI s kan het risico van maag-darmbloedingen verhogen (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Antidiabetica: Klinische studies hebben aangetoond dat diclofenac samen met orale antidiabetica kan worden gegeven zonder hun klinische effect te beïnvloeden. Maar er zijn geïsoleerde rapporten van zowel bloedglucoseverlagende als bloedglucoseverhogende effecten waarvoor de dosering van de antidiabetica diende te worden aangepast tijdens behandeling met diclofenac. Daarom wordt veiligheidshalve aanbevolen de glykemie te monitoren wanneer deze geneesmiddelen samen worden toegediend. Methotrexaat: Diclofenac kan de tubulaire secretie van methotrexaat remmen waardoor de blootstelling aan methotrexaat toeneemt. Voorzichtigheid is geboden als NSAID s worden toegediend minder dan 24 uur voor of na behandeling met methotrexaat aangezien de bloedconcentraties van methotrexaat kunnen stijgen en de toxiciteit ervan kan toenemen. Ciclosporine: Net zoals andere NSAID s kan diclofenac de nefrotoxiciteit van ciclosporine verhogen door het effect op de renale prostaglandines. Bovendien is gerapporteerd dat ciclosporine de plasmaconcentraties van diclofenac kan verhogen met ongeveer 100%. Daarom dient diclofenac in lagere dosis te worden toegediend dan bij patiënten die geen ciclosporine krijgen. Chinolonen (antibiotica): Er zijn geïsoleerde gevallen van convulsies die mogelijk werden veroorzaakt door het gelijktijdige gebruik van chinolonen en NSAID s. Colestipole/Cholestyramine: Colestipole/Cholestyramine kunnen de absorptie van diclofenac vertragen of verminderen. Daarom wordt het aangeraden diclofenac minstens 1 uur voor of 4 tot 6 uur na het toedienen van colestipole/cholestyramine, in te nemen. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Zwangerschap Remming van de prostaglandinesynthese kan een negatieve invloed hebben op de zwangerschap en/of de embryonale/foetale ontwikkeling. Gegevens van epidemiologische studies wijzen op een hoger risico op miskraam, hartmisvormingen en gastroschisis na gebruik van een prostaglandinesyntheseremmer vroeg in de zwangerschap. Het absolute risico op cardiovasculaire misvormingen steeg van minder dan 1% tot ongeveer 1,5%. Het risico zou stijgen met de dosering en de duur van de behandeling. Bij dieren resulteert toediening van een prostaglandinesyntheseremmer in een verhoogd verlies voor en na implantatie en een hogere embryofoetale sterfte. Bovendien werd een hogere incidentie van allerhande misvormingen gerapporteerd waaronder cardiovasculaire misvormingen, bij dieren die prostaglandinesyntheseremmers hadden gekregen tijdens de periode van organogenese. In standaard preklinische veiligheidsonderzoeken waren er geen aanwijzingen dat diclofenac een teratogeen potentieel had bij muizen, ratten en konijnen. Tijdens het eerste en het tweede trimester van de zwangerschap mag diclofenac alleen worden gegeven als dat geneesmiddel duidelijk noodzakelijk is. Als diclofenac wordt gebruikt door een vrouw die probeert zwanger te worden, of tijdens het eerste of het tweede trimester van de zwangerschap, moet de dosering zo laag mogelijk en de behandelingsduur zo kort mogelijk worden gehouden. Tijdens het derde trimester van de zwangerschap kunnen alle prostaglandinesyntheseremmers de foetus blootstellen aan: - cardiopulmonale toxiciteit (met voortijdige sluiting van de ductus arteriosus en pulmonale hypertensie); - nierdisfunctie, die kan verergeren naar nierinsufficiëntie met oligohydramnion;

7 Wetenschappelijke bijsluiter - 7/12 - en kunnen ze de moeder en de pasgeborene op het einde van de zwangerschap blootstellen aan: een mogelijke verlenging van de bloedingstijd, een aggregatieremmend effect, dat kan optreden zelfs met lage doseringen. remming van baarmoedercontracties met daardoor uitstel of verlenging van de arbeid. Diclofenac is dan ook gecontra-indiceerd tijdens het derde trimester van de zwangerschap. Borstvoeding Na orale doseringen van 150 mg per dag werden sporen van het werkzame bestanddeel gedetecteerd in moedermelk, maar in hoeveelheden die zo klein waren dat er geen bijwerkingen op zogende zuigelingen te verwachten zijn. Diclofenac mag worden gebruikt als men borstvoeding geeft. Vruchtbaarheid Net zoals andere NSAID s kan diclofenac de vruchtbaarheid van de vrouw verminderen. Diclofenac wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden. Bij vrouwen die moeilijk zwanger worden of die worden onderzocht voor onvruchtbaarheid, dient te worden overwogen diclofenac stop te zetten. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Patiënten met gezichtsstoornissen, duizeligheid, vertigo, slaperigheid of andere stoornissen van het centrale zenuwstelsel bij inname van diclofenac mogen niet met de auto rijden en geen machines bedienen Bijwerkingen De bijwerkingen worden opgesomd in volgorde van frequentie (de frequentste eerst). De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1000); De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij gebruik van maagsapresistente tabletten en/of andere farmaceutische vormen van diclofenac hetzij op korte hetzij op lange termijn. Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen opgesomd in volgorde van ernst. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: Trombopenie, leukopenie, anemie (met inbegrip van hemolytische en aplastische anemie), agranulocytose. Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Overgevoeligheid, anafylactische en anafylactoïde reacties (met inbegrip van hypotensie en shock) Angioneurotisch oedeem (met inbegrip van oedeem van het gelaat) Psychische stoornissen

8 Wetenschappelijke bijsluiter - 8/12 - Zelden: Desoriëntatie, depressie, insomnia, nachtmerries, prikkelbaarheid, psychotische stoornis, angst Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Hoofdpijn, duizeligheid Zelden: Slaperigheid Paresthesieën, geheugenstoornissen, convulsies, tremor, aseptische meningitis, smaakstoornissen, cerebrovasculair accident. Oogaandoeningen Zelden: Gezichtsstoornissen, wazig zicht, diplopie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: Vertigo Zelden: Tinnitus, gehoordaling Hartaandoeningen Zelden: Hartkloppingen, pijn in de borstkas, hartfalen, myocardinfarct Bloedvataandoeningen Zelden: Hypertensie, vasculitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: Astma (met inbegrip van dyspneu) Pneumonitis Maag-darmstelselaandoeningen Vaak: Nausea, braken, diarree, dyspepsie, buikpijn, flatulentie, anorexie Zelden: Gastritis, gastro-intestinale bloeding, hematemesis, hemorragische diarree, melena, maag-darmulcus (met of zonder bloeding of perforatie) Colitis (met inbegrip van hemorragische colitis en exacerbatie van colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn), constipatie, stomatitis, glossitis, slokdarmstoornissen, diafragma-achtige darmstricturen, pancreatitis Lever- en galaandoeningen Vaak: Verhoogde transaminasen Zelden: Hepatitis, geelzucht, leverstoornis Fulminante hepatitis Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Rash Zelden: Urticaria Bulleuze uitslag, eczema, erytheem, erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell), exfoliatieve dermatitis, haaruitval, overgevoeligheid voor licht, purpura, allergische purpura, pruritus Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: Acute nierinsufficiëntie, hematurie, proteïnurie, nefrotisch syndroom, interstitiële nefritis, papilnecrose Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zelden: Oedeem Gegevens van klinische en epidemiologische studies wijzen erop dat het gebruik van diclofenac, vooral in hoge dosering (150 mg/d) en gedurende lange tijd, gepaard kan gaan

9 Wetenschappelijke bijsluiter - 9/12 - met een licht verhoogd risico op arteriële trombotische evenementen (bijvoorbeeld myocardinfarct en cerebrovasculair accident) (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Symptomen Een overdosering van diclofenac veroorzaakt geen typisch klinisch beeld. Een overdosering kan symptomen veroorzaken zoals braken, maag-darmbloeding, diarree, duizeligheid, tinnitus en convulsies. Bij een significante intoxicatie kunnen acute nierinsufficiëntie en leverbeschadiging optreden. Therapeutische maatregelen De behandeling van een acute intoxicatie met NSAID s bestaat vooral uit ondersteunende maatregelen en een symptomatische behandeling. Die behandeling is ook aangewezen bij complicaties zoals hypotensie, nierinsufficiëntie, convulsies, gastro-intestinale stoornissen en ademhalingsdepressie. Speciale maatregelen zoals geforceerde diurese, dialyse of hemoperfusie verhogen de eliminatie van NSAID s waarschijnlijk niet gezien de hoge eiwitbinding en de uitgesproken metabolisatie. Actieve kool kan worden overwogen na inname van een potentieel toxische overdosis en lediging van de maag (bv. braken opwekken, maagspoeling) kan worden overwogen na inname van een potentieel levensbedreigende overdosis. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen ATC M01AB05 Diclofenac Sandoz Retard bevat de prostaglandinesynthetaseremmende stof diclofenacnatrium. Dat is een fenylazijnzuurderivaat met antiflogistische, antipyretische en analgetische eigenschappen. Een belangrijk deel van het werkingsmechanisme wordt toegeschreven aan de (experimenteel bewezen) remming van de biosynthese van prostaglandinen. Prostaglandinen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van ontstekingen, pijn en koorts. De ontstekingsremmende en pijnstillende eigenschappen van Diclofenac Sandoz Retard komen bij reumatische ziekten klinisch tot uiting in een duidelijke verbetering van klachten, zoals pijn bij rust, pijn bij beweging, ochtendstijfheid, gewrichtszwelling en in een verbetering van de functie. De werkzame stof wordt door de Diclofenac Sandoz Retard tabletten gereguleerd afgegeven. Hierdoor wordt de werking van de tablet verlengd. Diclofenac Sandoz Retard tabletten zijn speciaal geschikt voor die patiënten die een dagelijkse dosering van 75 of 100 mg nodig hebben. Bij deze patiënten behoeft Diclofenac Sandoz Retard slechts éénmaal per dag te worden ingenomen, waardoor de behandeling gemakkelijker wordt. Het is ook mogelijk om een dosis van 150 mg toe te dienen door middel van een tablet Diclofenac Sandoz Retard 75 mg twee maal daags. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie

10 Wetenschappelijke bijsluiter - 10/12 - Uit de renale uitscheiding van diclofenac en zijn gehydroxyleerde metabolieten valt af te leiden dat uit Diclofenac Sandoz Retard verhoudingsgewijs dezelfde hoeveelheid diclofenac vrijkomt en geabsorbeerd wordt als uit de maagsapresistente tabletten. Waarschijnlijk als gevolg van een snelheidsafhankelijk first-pass effect is de systemische beschikbaarheid van diclofenac uit Diclofenac Sandoz Retard circa 82% van dezelfde dosis toegediend als maagsapresistente tabletten. Als gevolg van de vertraagde afgifte van de werkzame stof zijn de maximale plasmaconcentraties lager dan die welke na de toediening van de conventionele doseringsvormen worden verkregen. Gemiddelde maximale plasmaconcentraties van 0,5 µg/ml resp. 0,4 µg/ml (1,6 resp. 1,25 µmol/l) worden gemiddeld 4 uur na inname van een tablet met gereguleerde afgifte van 100 mg resp. 75 mg bereikt. Daar staat tegenover dat een concentratie van 13 ng/ml (40 nmol/l) nog 24 uur (resp. 16 uur) na inname van Diclofenac Sandoz Retard 100 mg (resp. 75 mg) gevonden wordt. De hoeveelheid die geabsorbeerd wordt is rechtevenredig met de toegediende dosis. De passage van de maagsapresistente tablet door de maag is trager wanneer de tablet wordt ingenomen met of na de maaltijd dan wanneer de tablet voor de maaltijd wordt ingenomen. De hoeveelheid geabsorbeerd diclofenac is in beide gevallen hetzelfde. Dit is dan ook de reden waarom Diclofenac Sandoz Retard tabletten bij voorkeur voor de maaltijd moeten worden ingenomen. Dit in tegenstelling tot Diclofenac Sandoz Retard, waarbij een snelle werking niet noodzakelijk is. Diclofenac Sandoz Retard bevat een hogere dosis diclofenac. Om de kans op gastro-intestinale bijwerkingen tot een minimum te beperken moet Diclofenac Sandoz Retard bij voorkeur tijdens de maaltijd worden ingenomen. Voedsel heeft geen klinisch relevante invloed op de absorptie en de systemische beschikbaarheid van Diclofenac Sandoz Retard. Ongeveer de helft van de werkzame stof wordt gedurende de eerste passage door de lever gemetaboliseerd (first-pass effect), de orale biodisponibiliteit na orale toediening is ongeveer 50% van deze na parenterale toediening van eenzelfde dosis. Het farmacokinetische gedrag blijft ook bij herhaalde toediening onveranderd. Er ontstaat geen cumulatie, mits de aanbevolen doseringsintervallen in acht genomen worden. De dalconcentraties bedragen circa 22 ng/ml resp. 25 ng/ml (70 nmol/l resp. 80 nmol/l) gedurende de behandeling met Diclofenac Sandoz Retard 100 mg eenmaal daags resp. met Diclofenac Sandoz Retard 75 mg tweemaal daags. Verdeling 99,7% van diclofenac wordt gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine (99,4%). Het berekende schijnbare verdelingsvolume bedraagt 0,12-0,17 l/kg. Diclofenac gaat in de synoviale vloeistof over, waar 2 tot 4 uur nadat de hoogste plasmaconcentraties bereikt zijn, maximale waarden worden gemeten. De schijnbare halfwaardetijd voor de eliminatie uit de synoviale vloeistof is 3 tot 6 uur. Twee uur na het bereiken van de maximale plasmaconcentraties, zijn de concentraties van de werkzame stof daardoor in de synoviale vloeistof hoger dan in het plasma en zij blijven hoger tot 12 uur na toediening. Diclofenac en zijn metabolieten gaan door de placenta en men heeft sporen van diclofenac teruggevonden in de melk van vrouwen die borstvoeding geven.

11 Wetenschappelijke bijsluiter - 11/12 - Biotransformatie De biotransformatie van diclofenac vindt ten dele plaats door binding van het intacte molecule aan glucuronzuur, maar vooral door enkelvoudige en meervoudige hydroxylering en methoxylering, resulterende in verscheidene fenolische metabolieten (3 -hydroxy, 4 - hydroxy, 5 -hydroxy, 4,5 -dihydroxy- en 3 -hydroxy-4 -methoxy-diclofenac). Deze metabolieten worden hoofdzakelijk omgezet tot glucuronide-conjugaten. Twee van deze fenolische metabolieten zijn biologisch actief, echter in veel mindere mate dan diclofenac. Eliminatie De totale systemische plasmaklaring van diclofenac is 263 ± 56 ml/min. (gemiddelde waarde + of -standaarddeviatie). De terminale halfwaardetijd in het plasma bedraagt 1 tot 2 uur. Vier van de metabolieten, inclusief de beide actieven, hebben ook een korte plasmahalfwaardetijd van 1-3 uur. Een metaboliet, 3-hydroxy-4 -methoxy-diclofenac heeft een veel langere plasmawaardetijd. Deze metaboliet is echter nagenoeg inactief. Ongeveer 60% van de toegediende dosis wordt in de urine in de vorm van zulke, uit de twee genoemde processen ontstane, metabolieten uitgescheiden; minder dan 1% wordt uitgescheiden als onveranderde werkzame stof. De rest van de toegediende dosis wordt als metabolieten met de gal in de faeces uitgescheiden. Karakteristieken bij patiënten Er zijn leeftijdsafhankelijke verschillen geconstateerd in de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding van het geneesmiddel. Bij patiënten met nierfunctiestoornissen zijn uit de kinetiek na een enkelvoudige dosis geen aanwijzingen verkregen dat er cumulatie optreedt van het onveranderde werkzaam bestanddeel wanneer het gebruikelijke doseringsschema wordt toegepast. Bij een creatinineklaring van <10 ml/min, zijn de berekende steady-state plasmaspiegels van de hydroxy-metabolieten ongeveer 4 maal hoger dan bij normale patiënten. De metabolieten worden echter uiteindelijk via de gal geklaard. Bij patiënten met chronische hepatitis of niet-gedecompenseerde cirrose zijn de kinetiek en het metabolisme van diclofenac hetzelfde als bij patiënten zonder leveraandoeningen. 5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen bij gebruik van therapeutische doses. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van acute toxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, mutageniciteit en carcinogeen potentieel. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Colloïdaal anhydrisch silica, cetylalcohol, magnesiumstearaat, povidone, sucrose, hypromellose, rood ijzeroxide (E 172), polysorbaat 80, talk, titaandioxide (E 171). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

12 Wetenschappelijke bijsluiter - 12/12 - Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Geen bijzondere vereisten. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Diclofenac Sandoz Retard 75 mg, tabletten met gereguleerde afgifte: 10, 20, 30, 50, 60, 100 en 100 x 1 tabletten in PVC/ PVDC/Aluminium of PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakking Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde België 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Diclofenac Sandoz Retard 75 mg: BE DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning: XXX B. Datum van her nieuwing van de vergunning: XXX 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST/GOEDKEURING VAN DE TEKST 02/2007 Datum goedkeuring: 01/2009