LANGETERMIJNS EFFECTEN VAN CHEMOTHERAPIE BIJ OVERLEVENDEN VAN KANKER

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar LANGETERMIJNS EFFECTEN VAN CHEMOTHERAPIE BIJ OVERLEVENDEN VAN KANKER Liesbeth DE VOS Promotor: Prof. Dr. S. Van Belle Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar LANGETERMIJNS EFFECTEN VAN CHEMOTHERAPIE BIJ OVERLEVENDEN VAN KANKER Liesbeth DE VOS Promotor: Prof. Dr. S. Van Belle Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. 4 april 2013

5 Voorwoord Het onderwerp langetermijns effecten van chemotherapie bij overlevenden van kanker sprak mij onmiddellijk aan. Het is een thema waarmee ik sowieso in mijn latere carrière in aanraking zal komen, onafhankelijk van welke specialisatie/huisarts ik kies. Door de betere behandelingen zullen patiënten steeds langer overleven en daarbij is het belangrijk dat de levenskwaliteit kan behouden worden. Van deze gelegenheid wil ik gebruik maken om mijn promotor Prof. Dr. S. Van Belle te bedanken om mij in dit proces te leiden. Zijn nuttige tips maakten het mogelijk deze scriptie tot een goed einde te brengen. Daarnaast wil ik mijn vriend, Jasper Timmerman, en zijn vader, Dirk Timmerman, bedanken voor het nalezen van mijn thesis. Ook mijn ouders wil ik bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun.

6 Inhoudstafel I. Abstract... 1 II. Inleiding... 2 III. Methodologie... 6 IV. Resultaten Borstkanker Cardiovasculair stelsel Gynaecologisch stelsel Neurologisch stelsel Pulmonaal stelsel Renaal stelsel Testiskanker Cardiovasculair stelsel Urologisch stelsel Neurologisch stelsel Pulmonaal stelsel Renaal stelsel Lymfomen Cardiovasculair stelsel Gynaecologisch stelsel Urologisch stelsel Neurologisch stelsel Pulmonaal stelsel Renaal stelsel V. Discussie VI. Conclusie VII. Referenties... 46

7 I. Abstract Doel: Het doel van deze scriptie is de langetermijns effecten van zowel chemotherapie als adjuvante chemotherapie te onderzoeken bij overlevenden van kanker. Voornamelijk borstkanker, testiskanker en lymfomen komen aan bod, aangezien bij deze kankers de kans op langetermijns overleving het grootst is. Langetermijns effecten worden in deze scriptie beschouwd als effecten die aanwezig zijn 5 jaar of meer na behandeling. Methode: De resultaten werden bekomen door literatuuronderzoek via de database Pubmed. Resultaten: Langetermijns effecten werden bekeken per fysiologisch stelsel. Patiënten kunnen na 5 jaar follow-up cardiovasculaire, gynaecologische, urologische, neurologische, pulmonale en renale complicaties ondervinden. Zowel fysieke als psychologische problemen zijn aan de orde. Discussie: Uit de resultaten blijkt dat er inderdaad verscheidene langetermijns complicaties zijn na de behandeling met chemotherapie. Follow-up bij de overlevenden van kanker is noodzakelijk om een goede levenskwaliteit en ziektevrije overleving te verzekeren. Deze follow-up zou multidisciplinair overlegd moeten worden en eventueel kan er een gespecialiseerde gezondheidswerker aangesteld worden om de patiënten met een voorgeschiedenis van kanker te begeleiden. Conclusie: Volgende aanbevelingen kunnen gemaakt worden: meer prospectief onderzoek is nodig om informatie in te winnen over langetermijns complicaties, patiënten moeten autonoom kunnen beslissen na het krijgen van voldoende informatie (informed consent), de follow-up moet geleid worden vanuit multidisciplinair overleg en eventueel kan een gespecialiseerde gezondheidswerker deze patiënten opvangen. 1

8 II. Inleiding Kanker is een groot gezondheidsprobleem in verschillende delen van de wereld. In 2008 kregen net geen mensen in België de diagnose kanker. Dat zijn gemiddeld 164 mensen per dag. Kanker komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen ( versus in 2008). De incidentie van kanker hangt heel nauw samen met de leeftijd: ongeveer twee derde van alle vrouwen en drie kwart van alle mannen bij wie kanker werd geregistreerd, is 60 jaar of ouder op het ogenblik van de diagnose. (1) Vrouwen hebben wel een grotere kans om een kanker te ontwikkelen voor 60 jaar, door de gemiddeld jongere leeftijd bij diagnose van borstkanker ten opzichte van andere kankers. Deze schattingen zijn gebaseerd op gemiddelde cijfers uit de algemene populatie, maar kunnen onder- of overschat zijn door individuele risicofactoren (bv. roken) en genetische gevoeligheid. (2) Minder dan één procent van alle kankers doet zich voor op kinderleeftijd. Kanker bij kinderen is en blijft daarmee een extreem zeldzame ziekte. (1) Daarom wordt in deze scriptie enkel ingegaan op kankers die gediagnosticeerd werden op volwassen leeftijd en werden kinderkankers achterwege gelaten. Figuur 1 laat zien welke kankers het meest verwacht worden in 2012, opgesplitst per geslacht. Hieruit blijkt dat bij mannen de helft van de nieuw vastgestelde kankers zou bestaan uit prostaat-, long- en bronchus-, en colorectaalkanker. Bij vrouwen is dit borst-, long- en bronchus-, en colorectaalkanker. (2) Fig. 1: tien leidende kankertypes voor de geschatte nieuwe kankergevallen en sterfte per geslacht, (2) De vijfjaarsoverleving voor alle tumoren toont een slechter resultaat bij mannen dan bij vrouwen (respectievelijk 59,5% versus 67,8%). Dezelfde genderverschillen kunnen bevestigd worden op lange termijn. Hierbij is de tienjaarsoverleving respectievelijk 52,3% en 60,2%. Dit overlevingsvoordeel voor vrouwen weerspiegelt het feit dat voor de meeste kankers vrouwen 2

9 een betere prognose hebben dan mannen. Bij zowel mannen als vrouwen is de overleving gerelateerd aan de leeftijd waarop de diagnose gesteld werd: hoe jonger de patiënt, hoe beter de overleving. Bij mannen is de vijfjaarsoverleving 67,6% in de leeftijdsgroep jaar vergeleken met 57,4% voor patiënten ouder dan 65 jaar. Dit leeftijdsafhankelijke prognostische verschil is nog duidelijker bij vrouwen, waar de vijfjaarsoverleving geschat wordt op 84,4% in de leeftijdsgroep jaar en slechts 57,3% in de 65+ groep. De bijna gelijke prognose voor beide geslachten in de oudste leeftijdsgroep suggereert dat het vrouwelijke overlevingsvoordeel verdwijnt op latere leeftijd. (1) fig. 2: 2A: 5-jaars relatieve overleving van alle tumoren (België), 2B: 10-jaars relatieve overleving van alle tumoren (Vlaanderen), 2C: 5-jaars relatieve overleving volgens leeftijdsgroep bij mannen, 2D: 5-jaars relatieve overleving volgens leeftijdsgroep bij vrouwen. (1) Gebaseerd op de meest recente data over mortaliteit, daalt het sterftecijfer door kanker bij mannen met 1,8% per jaar en bij vrouwen met 1,6% per jaar. Deze trend zette zich in sinds (2) Hoe is deze vooruitgang nu geboekt in zo een korte tijd? Naast de ontdekking van verschillende nieuwe geneesmiddelen en betere chirurgische technieken, komt de grootste verbetering dankzij de vroegere detectie van kanker, de betere coördinatie van zorg tussen de kankerspecialisten en het langdurige gebruik van adjuvante therapieën. (3) De overlevingskansen voor kanker zijn geleidelijk aan het stijgen. Aangezien de patiënten langer overleven, worden ook de late en langetermijns effecten, zowel de fysieke als psychologische aspecten, van de behandeling een belangrijk domein om te bestuderen. (4) Figuur 3 toont dat meer dan de helft van de overlevenden nog in leven zijn 5 jaar nadat de diagnose van kanker gesteld is, waarbij vrouwen een gunstigere positie hebben ten opzichte van mannen. Dit komt door de gunstigere resultaten van genderspecifieke kankers zoals borst-, 3

10 cervix-, baarmoederkanker en het historisch lagere risico op vroege cardiovasculaire aandoeningen bij vrouwen. (3) De 5-jaars overleving gecorrigeerd voor leeftijd voor alle kankers is bij volwassenen ongeveer 50%, met hogere cijfers bij prostaatkanker (78%), borstkanker (79%), de ziekte van Hodgkin (81%) en testiskanker (97%). (4) Uit deze percentages blijkt dat prostaat-, borst-, testiskanker en de ziekte van Hodgkin de langste overleving bieden. Deze kankers werden dan ook voornamelijk gebruikt als voorbeeld bij onderzoek naar de langetermijns effecten van de behandeling. Deze scriptie concentreert zich vooral op borst- en testiskanker en lymfomen. Andere kankers werden achterwege gelaten omdat de overleving zo slecht is dat er weinig gekend is over de langetermijns effecten. Daarnaast werd ook prostaatkanker niet opgenomen in deze scriptie omdat het hierbij vooral gaat om mannen op gevorderde leeftijd waardoor er teveel interferentie is van comorbiditeit. Fig. 3: Geschat aantal overlevenden in de VS gediagnosticeerd met kanker op 1 januari 2005 volgens tijdstip van diagnose en geslacht. (3) De behandeling van kanker kan bestaan uit een curatieve of een palliatieve behandeling. De palliatieve behandeling wordt in deze scriptie achterwege gelaten. De curatieve behandeling kan bestaan uit chirurgie, radiotherapie, chemotherapie of een combinatie ervan. In deze scriptie ligt de focus vooral op de langetermijns effecten van chemotherapie en adjuvante chemotherapie (chemotherapie nadat de primaire tumor verwijderd is via een andere therapie) nagaan bij overlevenden van kanker. Bijwerkingen van chemotherapie kunnen ingedeeld worden in 2 groepen: de kortetermijns en de langetermijns effecten. De kortetermijns effecten komen typisch voor tijdens de behandeling en verdwijnen in de maanden na het vervolledigen van de therapie. Langetermijns effecten ontstaan daarentegen later en hebben een blijvende impact gedurende meerdere jaren. Sommige zeldzame effecten verdwijnen vooraleer zich enig symptoom ontwikkelde. (5) Het aantal patiënten die nu leven met een geschiedenis van kanker blijft stijgen. Door dergelijke stijging ontstaat er ook een verhoogde alertheid voor de gezondheidsproblemen en noden van de overlevenden. Verschillende overlevenden van kanker kunnen terug normaal functioneren na behandeling en leven symptoomloos verder. Daarnaast kunnen kanker en de behandeling ervan ook resulteren in een grote waaier aan fysieke en latente psychologische problemen. Sommige van die problemen verschijnen tijdens of na de 4

11 behandeling en blijven nadien chronisch aanwezig. Andere problemen manifesteren zich pas na enkele maanden tot zelfs jaren. (6) Het is echter niet altijd mogelijk om te bepalen wanneer het symptoom precies verscheen, wat de grens tussen langetermijns en late effecten doet vervagen. (6) Wat als lange termijn kan gedefinieerd worden, is dus moeilijk. Iedere publicatie beschrijft een andere tijdspanne, waardoor het moeilijk is om een consensus te vinden. Uiteindelijk werd beslist dat in deze scriptie langetermijns effecten beschouwd worden als de effecten die aanwezig zijn 5 jaar of later na het vervolledigen van de behandeling. Het doel van deze thesis is om aan de hand van de gekende langetermijns effecten een overzicht te geven van de eventuele preventieve maatregelen en onderzoeken van borst-, testisen lymfoomkanker die door huisarts of specialist kunnen uitgevoerd worden. 5

12 III. Methodologie Deze literatuurstudie heeft zich toegelegd op de langetermijns effecten van chemotherapie bij overlevenden van kanker. De informatie hieromtrent werd gezocht via de database Pubmed. De algemene artikels werden voornamelijk gevonden door middel van de zoektermen: long term effects, chemotherapy en survivors of cancer. Daarna werd meer specifiek gezocht per kankertype: breast cancer, testicular cancer of lymphoma. Waarna ook het type stelsel werd ingevoerd: cardiovascular, gynaecologic, urologic, neurologic, respiratory, renal effects of een onderdeel hiervan. Een combinatie van vorige zoektermen resulteerde in de nodige informatie. Met de link related articles werden nog andere publicaties gevonden die niet in de primaire zoekopdracht gevonden werden. De gevonden resultaten werden geselecteerd volgens de inclusiecriteria. In deze literatuurstudie werd lange termijn beschouwd als meer dan 5 jaar na behandeling. Er werd gefocust op kanker bij patiënten die de diagnose kregen op volwassen leeftijd. Uit initiële analyse bleek dat vooral onderzoek gedaan werd bij patiënten met borst-, testiskanker en lymfomen. Andere kankers werden achterwege gelaten omdat de overleving dermate slecht is dat er weinig gekend is over de langetermijns effecten. Daarnaast werd in deze scriptie ook prostaatkanker niet opgenomen omdat dit vooral mannen betreft op gevorderde leeftijd waardoor er teveel interferentie is met comorbiditeit. Er werden enkel artikels na 2000 geïncludeerd en de zoektocht naar artikels werd gestaakt op het einde van

13 IV. Resultaten De resultaten werden steeds via hetzelfde sjabloon weergegeven om zo een duidelijk overzicht te behouden. 1. Borstkanker Borstkanker is de meest frequente kanker bij vrouwen (35,3% van de kankergevallen). (1) Het is de tweede belangrijkste oorzaak van kankersterfte bij vrouwen na longkanker (20,2%). De incidentie stijgt met de leeftijd en de mediane leeftijd bij diagnose is 65 jaar. (7) Daarentegen ontwikkelen mannen heel uitzonderlijk borstkanker (0,3% van alle kankergevallen) en op een oudere leeftijd (mediane leeftijd is 68 jaar). (1) Borstkanker heeft een relatief goede prognose met een vijfjaarsoverleving van 88% bij vrouwen en 78,2% bij mannen. Typisch voor borstkanker, die gekend is voor het late herval en de gerelateerde sterfte, vermindert de overleving na een langetermijns follow-up. Dit resulteert in een tienjaarsoverleving van 78,9% bij vrouwen en 61,9% bij mannen. (1) Het aantal overlevenden van borstkanker zal blijven stijgen door de wijde verspreiding van mammografie en adjuvante therapie. Winst in overleving gaan niet zelden gepaard met vermindering van de menselijke levenskwaliteit: op termijn kunnen zich zowel korte- als langetermijns sequellen manifesteren zoals pijn, vermoeidheid, depressie, vasomotorische symptomen, verlies van fertiliteit en verminderd fysiek functioneren. (8) Fig. 4: 4A: 10-jaars relatieve overleving van borstkanker volgens geslacht (Vlaanderen), 4B: 5-jaars relatieve overleving van borstkanker volgens klinisch stadium in vrouwen (België), 4C: 5-jaars relatieve overleving van borstkanker volgens pathologisch stadium in vrouwen (België). (1) Lokale chirurgie is nog steeds de steunpilaar in de behandeling van vroegtijdige borstkanker, hoewel het de micrometastases, die voorkomen bij een deel van de vrouwen met borstkanker, 7

14 niet kan verwijderen. Wanneer een patiënt uitzaaiingen heeft, is genezing zeldzaam en vroegtijdige sterfte onvermijdelijk. Om het risico op metastaseringen zowel lokaal als op afstand te verminderen, is de toevoeging van adjuvante lokale radiotherapie en/of systemische hormonale therapie en/of postoperatieve chemotherapie de basisbehandeling voor curatieve controle. (7) Adjuvante chemotherapie is een gevestigde waarde in de behandeling van de meeste patiënten die vroegtijdig gediagnosticeerd worden met borstkanker. De populariteit ervan stijgt wereldwijd. (7) Chemotherapie in de adjuvante setting heeft bijgedragen tot een significante progressie in het beleid van borstkanker. De voorbije decennia zijn we getuige geweest van een paradigmaverschuiving: van het klassieke CMF (cyclofosfamide, methotrexaat, 5-fluorouracil) naar anthracycline-gebaseerde regimes met vervolgens de toevoeging van taxanen, dosisdense regimes en meest recentelijk ook het gebruik van biologicals. (9) Het huidige instrumentarium bestaat uit anthracyclines, taxanen, alkylerende agentia, fluoropyrimidines en antimetabolieten. In de toekomst kan dit lijstje waarschijnlijk aangevuld worden met platinumverbindingen en recombinant anti-her2 monoclonale antilichamen (trastuzumab). Anti-oestrogenen blijven een belangrijke rol spelen in de adjuvante setting van hormoonsensitieve primaire borstkanker. (7) Anthracyclines zijn de meest effectieve medicatie in de behandeling van patiënten met borstkanker. Gegevens tonen aan dat 6 maanden adjuvante anthracycline-gebaseerde polychemotherapie de jaarlijkse borstkankersterfte reduceert met 38% voor vrouwen jonger dan 50 jaar en met 20% voor vrouwen tussen 50 en 69 jaar. (10) Anthracyclines voegen zich met hoge affiniteit in het DNA en inhiberen de activiteit van topoisomerase II, wat resulteert in een DNA-streng die breekt. Men denkt dat de toxiciteit door deze groep medicijnen kan gerelateerd zijn aan de vorming van vrije radicalen gecreëerd door enzymatische reductie van de quinone-ring of door combinatie met ijzer, wat een complex vormt dat de redoxcyclus onderhoudt. (7) Anthracyclines zijn significant meer effectief dan de klassieke CMF therapie met een absoluut overlevingsvoordeel van 3% op 5 jaar en 4% op 10 jaar. (10) Anthracyclines bestaan uit 2 types: doxorubicine en epirubicine. Doxorubicine is een anthracycline antibiotica geïsoleerd uit Streptomyces peucetius en heeft een breed spectrum antitumorale activiteit tegen hematologische maligniteiten van verschillende soliede tumoren. Tijdens zijn introductie in de jaren 70 compenseerde zijn effectiviteit tegen levensbedreigende metastases de angst voor eventuele langetermijns effecten. Nu doxorubicine opgenomen is in 8

15 de adjuvante setting zorgen die potentiële bijwerkingen wel voor bezorgdheid bij de patiënt, die al vrij kan zijn van herval na definitieve lokale chirurgische controle. (7) De vroegere diagnose van de ziekte en de nieuwe chemotherapie zorgen samen voor een aanzienlijke verbetering in de overleving van borstkanker. (9) Chemotherapie verbetert de ziektevrije en algemene overleving bij vrouwen met opereerbare borstkanker. De absolute voordelen van adjuvante chemotherapie variëren afhankelijk van het behandelingsregime, de karakteristieken van de tumor, de medische en demografische karakteristieken van de vrouw en het absolute risico op ziekteherval. (5) Naast de vele voordelen is deze behandeling helaas ook geassocieerd met bijwerkingen bij alle patiënten onafhankelijk van de leeftijd. (7) De beslissing om voor adjuvante chemotherapie te kiezen is complex. Vrouwen en hun arts moeten de potentiële voordelen van de therapie afwegen tegenover de eventuele risico s en bijwerkingen. (5) 1.1. Cardiovasculair stelsel Anthracyclines zijn de meest actieve agentia in de behandeling van vrouwen met borstkanker en hun gebruik in combinatieregimes als adjuvante therapie is de standaard voor de zorg voor de meeste vrouwen met de ziekte in een vroeg stadium. (11) Anthracyclines zorgen voor cardiotoxiciteit door verschillende mechanismen van cellulaire onderbreking en directe schade aan de myocardcellen door het genereren van vrije radicalen (12), maar het zou maanden of jaren duren voor deze schade klinisch zichtbaar wordt. Er wordt verondersteld dat anthracycline-gerelateerde cardiale toxiciteit wordt gekarakteriseerd door irreversibele cardiale celdood, wat type I cardiotoxiciteit wordt genoemd. (9) In deze scriptie wordt enkel ingegaan op de laattijdige cardiotoxiciteit, wat een meer zorgwekkend klinisch probleem vormt dan acute toxiciteit. Deze toxiciteit is dosisafhankelijk en leidt tot irreversibel, chronisch en levensbedreigend congestief hartfalen. Bij volwassen patiënten die geen cardiotoxiciteit ontwikkelen in het eerste jaar, zal congestief hartfalen zeldzaam later gediagnosticeerd worden. (11) Chronisch of congestief hartfalen is een klinisch syndroom veroorzaakt door cardiale dysfunctie, waarbij er onvoldoende bloed naar de weefsels kan gepompt worden. (13) Rusttachycardie bij patiënten met daarvoor een normaal hartritme in rust en een vermindering van de respiratoire variatie zijn enkele van de vroegste tekenen. Als de cardiale schade verdergaat, wordt de patiënte meer dyspneuïsch, wat een slecht prognostisch teken is. (7) Linker ventriculaire dysfunctie kan systolisch, diastolisch of een combinatie van beide zijn. De 9

16 linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) is normaal 50% of meer. Dysfunctie kan ontstaan bij zowel patiënten met een verminderde als een normale ejectiefractie. Linker ventriculaire dysfunctie met normale LVEF wordt meestal diastolische dysfunctie genoemd. Wanneer het samengaat met dyspneu, vermoeidheid en vochtretentie spreekt men van diastolisch hartfalen. (13) De cardiale anthracycline-toxiciteit omvat congestief hartfalen, cardiomyopathie, hartritmestoornissen, ischemisch hartlijden en/of geleidingsstoornissen. (14) Patiënten behandeld met anthracycline-bevattende chemotherapie hebben 25% meer kans om congestief hartfalen te ontwikkelen vergeleken met patiënten die geen chemotherapie kregen. Indien een ander type chemotherapie werd gegeven, werd dit verhoogd risico niet gezien. Het risico om een cardiomyopathie te ontwikkelen is twee keer zo groot bij vrouwen die behandeld werden met anthracycline-bevattende chemotherapie en 16% hoger bij vrouwen behandeld met een ander type chemotherapie vergeleken met hen die geen chemotherapie kregen. Het risico op hartritmestoornissen was licht, doch significant, gestegen bij vrouwen behandeld met anthracycline-bevattende chemotherapie vergeleken met hen die geen chemotherapie kregen. Het risico op ischemisch hartlijden en geleidingsstoornissen is echter niet significant verschillend tussen de drie groepen. (14) De incidentie van congestief hartfalen was 3,1% in jaar 1 voor anthracycline-bevattende chemotherapie vergeleken met 1,5% voor andere chemotherapie en 1,6% voor de patiënten die geen chemotherapie kregen. Daarentegen steeg de incidentie in jaar 10 tot respectievelijk 31,9%, 26,4% en 27,2%. Uit de curves in figuur 5 blijkt dat de incidentie voor congestief hartfalen, cardiomyopathie en hartritmestoornissen het hoogst is bij de patiënten die anthracycline-bevattende chemotherapie kregen en het laagst bij hen die geen chemotherapie kregen. Dit in tegenstelling tot de incidentie van ischemisch hartlijden en geleidingsstoornissen die niet sterk correleerden met de chemotherapiestatus. Algemeen werd ook gezien dat de incidentie stijgt met toenemende leeftijd voor alle vijf de cardiale condities. (14) 10

17 Fig. 5: cumulatieve incidentie van 5A: congestief hartfalen, 5B: cardiomyopathie, 5C: hartritmestoornissen, 5D: ischemisch hartlijden en 5D: geleidingsstoornissen volgens chemotherapiestatus. (14) Het risico op het ontwikkelen van cardiotoxiciteit, vooral congestief hartfalen, is sterk gecorreleerd aan de cumulatieve dosis anthracycline. (11) De toxiciteit is geassocieerd met een piek in plasmaconcentratie. Zo werd ondervonden dat er een minimale dosis nodig is om de effectiviteit van doxorubicine te verzekeren. Daarbij is het belangrijk te vermelden dat er geen additionele ziektevrije of algemene overleving is bij een hogere dosis (90 mg/m²) ten opzichte van de standaarddosis (60 mg/m²). (7) De probabiliteit om congestief hartfalen te ontwikkelen is gestegen bij een cumulatieve dosis van mg/m² en hoger. (11) Bij 450 mg/m² doxorubicine zullen 5% van de behandelde patiënten symptomen ontwikkelen. Bij een cumulatieve dosis tussen 500 tot 550 mg/m² werd er een verhoging gezien van 4%. Een onacceptabel risico op cardiale toxiciteit van 18% werd gezien bij een dosis tussen 551 tot 600 mg/m² en een stijging van 36% bij een dosis van meer dan 600 mg/m². (7) Dosissen onder de 500 mg/m² kunnen als veilig beschouwd worden, maar cardiomyopathie kan ook ontstaan bij een lagere cumulatieve dosis. Dit effect is meer uitgesproken bij oudere vrouwen. (10) De toxiciteit is exponentieel dosisafhankelijk en stijgt dramatisch wanneer de cumulatieve dosis de 500 mg/m² overschrijdt. (13) Bij eenzelfde dosis is epirubicine minder cardiotoxisch dan doxorubicine. Een cumulatieve dosis epirubicine van > 950 mg/m² is geassocieerd met een exponentiële stijging in het risico op hartfalen. (11) De ziektevrije overleving geassocieerd met 11

18 een cumulatieve dosis van 600 mg/m² is beter dan van 300 mg/m². Na 8 jaar follow-up zag men congestief hartfalen bij 2% van de patiënten die een cumulatieve dosis epirubicine van 600 mg/m² kregen, maar bij niemand die een cumulatieve dosis van 300 mg/m² kreeg. (13) Er moet inspanning gedaan worden om de cumulatieve dosis van anthracycline te verminderen. De grens werd hierbij gelegd op niet meer dan 360 mg/m² voor doxorubicine en maximum 720 mg/m² voor epirubicine. Deze dosissen vallen binnen de relatief veilige marge voor cardiale complicaties. (5, 9) Verschillende methoden zijn beschreven om het risico op anthracyclinegerelateerde cardiale toxiciteit te verminderen. Wekelijkse dosis en verlengd infuus zijn geassocieerd met een verminderd risico op LVEF vermindering en congestief hartfalen. Daarnaast is gebleken dat gepegyleerde liposomale doxorubicine (een verfijnde preparatie) significant minder risico geeft op cardiale events. (13, 14) Anthracycline Dosis % kans op hartfalen < 450 mg/m² 5% Doxorubicine mg/m² 9% mg/m² 18% > 600 mg/m² 36% Epirubicine 12 Tab. 1: cumulatieve dosis voor hartfalen per type anthracycline. De voornaamste risicofactoren zijn een gevorderde leeftijd, vrouwelijk geslacht, hypertensie, voorafbestaand coronair lijden of een voorgeschiedenis van een andere cardiale problematiek, vroegere mediastinale radiotherapie, cumulatieve dosis anthracycline, vroegere blootstelling aan anthracycline, comorbiditeit (zoals diabetes, emfyseem), trastuzumab, snelheid van toediening en body mass index. (8-14) Volgens Pinder et al. is trastuzumab een significante predictor voor de daaropvolgende diagnose van congestief hartfalen. Andere sterk significante predictoren zijn coronair hartlijden, emfyseem, diabetes, hypertensie en perifeer vaatlijden, maar volgens Du et al. blijft het risico op cardiale toxiciteit gelijk na het aanpassen van de gekende risicofactoren voor cardiovasculair lijden. (10, 14) Patiënten van het zwarte ras hebben een 49% hoger risico op de ontwikkeling van congestief hartfalen. Ze hebben ook meer kans om adjuvante anthracycline chemotherapie te krijgen door de hogere frequentie van een gevorderd stadium en hormoonreceptor negatieve ziekte in deze groep. (10) Er werd ook gevonden dat leeftijd 65 jaar en BMI 27 significant correleren met de ontwikkeling van linker ventrikeldysfunctie. Patiënten met een hoge BMI hebben meestal geassocieerde risicofactoren zoals concomitante ziektes die gecorreleerd zijn met de ontwikkeling van linker ventrikeldysfunctie. (11) < 300 mg/m² < 600 mg/m² 0% 2% Analyse indiceert een sterk significante interactie tussen leeftijd en anthracyclinebehandeling. (10) Patiënten ouder dan 65 jaar hebben 2,25 keer meer kans om congestief hartfalen te

19 ontwikkelen dan patiënten die jonger zijn. (12) Men ziet dat vrouwen tussen 66 en 70 jaar behandeld met adjuvante anthracycline-gebaseerde chemotherapie het meest kans hebben om congestief hartfalen te ontwikkelen. Na 5 jaar follow-up werd 19% van de patiënten gediagnosticeerd met congestief hartfalen vergeleken met 18% van de patiënten behandeld met een ander type chemotherapie en met 15% bij hen die geen chemotherapie kregen. Na 10 jaar follow-up waren de verschillen meer uitgesproken: respectievelijk 38,4%, 32,5% en 29%. Na langere follow-up wordt het verschil nog duidelijker. Per 10 jaar dat een patiënt ouder wordt, verdubbelt het risico op hartfalen. Voor vrouwen tussen 71 en 80 jaar werd er geen significant verschil meer aangetoond. (10) De soms lage incidentie van cardiale events bij patiënten behandeld met anthracyclinegebaseerde regimes in de adjuvante setting, moet met aandacht geïnterpreteerd worden. Deze studies onderschatten de werkelijke incidentie doordat ze belangrijke data zoals recidieven of gestorven patiënten vaak als missing opgeven. (9) Er zit ook verschil in de patiënten die chemotherapie aangeboden kregen. In het algemeen zijn patiënten die chemotherapie kregen jonger en gezonder bij het begin en hebben borstkanker in een verdergevorderd stadium vergeleken met patiënten die geen chemotherapie kregen. (10) Slechts aan 35% van de patiënten ouder dan 65 jaar wordt chemotherapie aangeboden. (12) Speciale aandacht moet besteed worden aan oudere patiënten en aan hen die reeds een relatief lage LVEF hebben bij de start van de behandeling. Het blijkt dat 58% van de patiënten een relatieve LVEF reductie hebben van 25% 3 jaar na de anthracyclinebehandeling. Nog belangrijker daarbij is dat 20% congestief hartfalen ontwikkelt. Dit benadrukt dat er continue cardiale monitoring moet zijn na de behandelingsperiode. (9) De incidentie van systolische dysfunctie was 8% voor de anthracycline-bevattende regimes vergeleken met 2% voor de nietanthracycline-bevattende regimes. (7) Naast anthracycline-bevattende chemotherapie bestaat er ook chemotherapie op basis van taxanen. Taxanen interfereren met het metabolisme en de excretie van anthracyclines en potentiëren de anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit. Paclitaxel veroorzaakt asymptomatische bradycardie bij ongeveer 30% van de patiënten. Cardiotoxiciteit is het grootst wanneer een cumulatieve dosis doxorubicine 360 mg/m² overstijgt met een paclitaxelinfuus kort na de doxorubicinebehandeling. (13) Dexrazoxane blijft het enige cardioprotectieve agentia dat zorgt voor een vermindering van de anthracycline-geïnduceerde cardiomyopathie. Het wordt gebruikt om de generatie van vrije 13

20 radicalen te vermijden. (13) Patiënten die dexrazoxane toegevoegd kregen aan het anthracycline-gebaseerde regime hadden significant minder cardiale toxiciteit (13% versus 39%) en een lagere en minder ernstige incidentie van congestief hartfalen (1% versus 11%). Daarnaast interfereert dexrazoxane niet met de werking van anthracyclines. (9) Behandeling met β-blokkers en ACE-inhibitoren kunnen de klinische progressie naar congestief hartfalen vertragen door ventriculaire remodelling, wat een gunstigere langetermijns uitkomst toelaat. (5, 13, 14) Trastuzumab is de humane epidermale groeifactor receptor-2 (HER2). Bij 25% van de borstkankers is HER2 overgeëxprimeerd. De additie van trastuzumab aan chemotherapie verbetert de respons, de gemiddelde duur tot respons en de algemene overleving. (7) Men ziet cardiotoxiciteit zowel in monotherapie als bij concomitant gebruik met anthracycline. Patiënten die behandeld werden met trastuzumab hadden 3,3% meer cardiale events na 5 jaar. In 2,5 tot 4,1% ontwikkelen NYHA klasse III of IV. (13) De resultaten van de HERA-trial bevestigen dat de behandeling van adjuvante trastuzumab gedurende 1 jaar gepaard gaan met blijvende voordelen bij vrouwen met HER2-positieve borstkanker. Een significant ziektevrij overlevingsvoordeel werd gezien na een gemiddelde follow-up van 4 jaar. (15) Dit voldoet niet aan de inclusiecriteria van deze scriptie, maar er wordt een positieve trend waargenomen. Fig. 6: Kaplan-Meier schatting van ziektevrije en algemene overleving na gemiddeld 4 jaar follow-up voor 1 jaar trastuzumab versus observatie. (15) 1.2. Gynaecologisch stelsel a. Prematuur ovariumfalen Borstkanker is de meest voorkomende levensbedreigende maligniteit bij vrouwen op reproductieve leeftijd. 25% van de vrouwen worden gediagnosticeerd voor de menopauze en 15% tijdens de reproductieve periode. (5, 16, 17) Vrouwen hebben vandaag de dag de neiging hun kinderwens uit te stellen tot een leeftijd van eind 20 begin 30 jaar. (18) Adjuvante chemotherapie induceert nadelige langetermijns effecten zoals suppressie van de ovariële functie waaruit premature menopauze volgt. Dit resulteert in een verlies van vruchtbaarheid. (5, 16, 17) De meest gebruikte strategie inzake vrouwelijke infertiliteit bij mature vrouwen met een partner is de cryopreservatie van embryo s na in vitro fertilisatie. (18, 19) Daarnaast 14

21 kunnen vrouwen ook last hebben van symptomen gerelateerd aan oestrogeendeprivatie zoals osteoporose, verhoogde cardiovasculaire morbiditeit, opvliegers, genito-urinaire dysfunctie, atrofische vaginitis en psychologische moeilijkheden. Het kan ook een impact hebben op de levenskwaliteit. (5, 16, 18, 19) Het gebruik van orale contraceptiva of gonadotropine-releasing hormoon analogen (GnRHa) zou preventief kunnen werken tegen secundair ovarieel falen. (19, 20) Voor vrouwen die een zwangerschap wensen na de diagnose van borstkanker en voor vrouwen die bezorgd zijn over de langetermijns consequenties van vroegtijdige menopauze, is het risico op permanente amenorroe een belangrijk gegeven. (16) Chemotherapie kan interfereren met de ovariële functie, maar deze veranderingen zijn niet noodzakelijk permanent. (21) Hoewel patiënten een periode van amenorroe kunnen ondergaan tijdens en/of na chemotherapie, zal bij sommigen de menstruatie hervatten na enkele maanden tot jaren. De meeste patiënten die na 1 jaar nog steeds amenorroe hebben, behouden vaak een permanente amenorroe. Daarnaast zijn er ook vrouwen die hun menstruatie behouden, maar toch at risk zijn voor prematuur ovarieel falen. (5, 16) Biochemische wijzigingen kunnen predictief of diagnostisch zijn voor menopauze en amenorroe. Menopauze wordt voorafgegaan door een perimenopauzale status van 2 tot 8 jaar waarbij de levels oestrogenen, FSH en LH kunnen fluctueren. (21) Het risico op chemotherapie-gerelateerde amenorroe is vooral afhankelijk van de leeftijd, het type chemotherapie en het aantal toegediende cycli. (5, 9, 17) Oudere vrouwen hebben een hoger risico op ovariumfalen en permanente infertiliteit in vergelijking met jongere vrouwen, aangezien het primordiaal follikelreservoir vermindert met de leeftijd. Van de 2 miljoen follikels bij de geboorte, blijven er over bij de pubertijd en slechts 400 bij de menopauze. (17) Verder wordt gesuggereerd dat er een hogere incidentie amenorroe ontstaat wanneer chemotherapie toegediend wordt tijdens de folliculaire fase van de menstruele cyclus. (21) Verschillende types chemotherapie zijn geassocieerd met een verschillend risico op menopauze en het risico verhoogt met de leeftijd. Ongeveer 33% van de vrouwen jonger dan 40 jaar en 81% van de vrouwen ouder dan 40 jaar worden menopauzaal tijdens adjuvante klassieke CMF of CEF. Sommige studies rapporteerden een lager risico met anthracyclinebevattende regimes, waarschijnlijk door de lagere cumulatieve dosis cyclofosfamide. (5, 16, 21) De totale dosis cyclofosfamide nodig voor het induceren van amenorroe bij een 40-jarige vrouw is 4 keer lager dan de equivalente dosis bij een 20-jarige vrouw. (17) De incidentie van amenorroe na toevoeging van taxanen was onveranderlijk. (5, 16) Het effect van tamoxifen op de incidentie van chemotherapie-geïnduceerde amenorroe is nog onvoldoende onderzocht. 15

22 Sommige studies suggereren een hogere incidentie met tamoxifengebruik, terwijl anderen geen impact rapporteren. (21) De impact van cyclofosfamide-geïnduceerde amenorroe op de overleving varieert. Vrouwen behandeld met CMF bij wie amenorroe ontstond, hadden een betere ziektevrije vijfjaarsoverleving vergeleken met vrouwen die hun menstruatie behielden. Deze trend wil niet zeggen dat er een betere overleving is. Na 20 jaar follow-up kon deze relatie niet meer aangetoond worden. (21) b. Zwangerschap Zwangerschap is een probleem dat in acht genomen moet worden na borstkankerbehandeling. (17) Gezien de stijgende trend om zwangerschap uit te stellen naar een later tijdstip in het leven, worden meer vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker voordat ze hun gezin kunnen vervolledigen. (9) Beschikbare studies suggereren duidelijk dat zwangerschap veilig is en dat de borstkankeruitkomst niet negatief beïnvloed wordt. De bezorgdheid blijft echter of de chemotherapie een schadelijk effect kan hebben op het verloop van de zwangerschap, de foetale uitkomst of de borstvoeding. De meerderheid van de geboortes hadden geen nadelige effecten, maar er was wel een gestegen risico op complicaties bij partus, keizersnede, preterme geboorte en een laag geboortegewicht. (9) Er werd gevonden dat de 5-, 10- en 15-jaars overleving van patiënten die zwanger werden na chemotherapiebehandeling respectievelijk 92%, 92% en 79% bedroeg vergeleken met 69%, 60% en 55% voor de controles die niet zwanger werden. Deze vrouwen hadden een 4,8-voudig hoger risico op sterfte vergeleken met hen die bevielen na borstkankerbehandeling. Miskraam of geïnduceerde abortus na behandeling beïnvloedden deze prognose niet. (17) Het positieve effect van zwangerschap op de klinische uitkomst van borstkankeroverlevenden kan deels te wijten zijn aan de selectiebias, want vrouwen die zwanger worden na borstkanker hebben over het algemeen gunstigere prognostische kenmerken. Daarnaast werd ook de hypothese van foetale antigenen voorgesteld. Volgens deze theorie delen borstkankercellen en foetale cellen gemeenschappelijke antigenen en zo kunnen foetale antigenen een immuunrespons tegen micrometastases uitlokken tijdens zwangerschap en aldus hun groei vermijden. Na een gemiddelde follow-up van 7 jaar werden metastases op afstand gevonden bij 24% van de patiënten die niet zwanger werden vergeleken met slechts 8% van de vrouwen die zwanger werden. (17) 16

23 Chemotherapie zou de kwaliteit van de moedermelk niet negatief beïnvloeden, zodat borstvoeding na chemotherapiebehandeling als veilig kan beschouwd worden. Het feit dat vrouwen succesvol borstvoeding kunnen geven langs de contralaterale borst argumenteert tegen de nadelige systemische effecten van de gekregen chemotherapie. (9) c. Seksualiteit Seksualiteit is een biofysische ervaring en blijft essentieel voor het psychologisch welzijn en de levenskwaliteit van de overlevenden van borstkanker. Seksuele intimiteit maakt de ervaring meer handelbaar en helpt het herstelproces. Alle kankertypes kunnen een impact op seksualiteit ondervinden, maar borstkanker heeft in deze context een unieke consequentie omdat de borst het teken van vrouwelijke seksualiteit is en de bron is van erotisch plezier en stimulatie. (9) De resultaten tonen duidelijk aan dat vrouwen die adjuvante chemotherapie ondergingen een hoger risico op seksuele dysfunctie hebben dan zij die geen adjuvante chemotherapie kregen. (9) Na 5 tot 10 jaar follow-up ondervonden vrouwen nog steeds seksuele moeilijkheden. Vergeleken met vrouwen die geen adjuvante chemotherapie kregen, rapporteerden vrouwen behandeld met adjuvante chemotherapie 5,7 keer meer vaginale droogte, 3 keer meer een verminderd libido, 5,5 keer meer dyspareunie en 7,1 keer meer moeilijkheden met het verkrijgen van een orgasme. Andere klachten omvatten een negatief lichaamsbeeld, verminderde gevoeligheid van de borsten en gebrek aan seksueel genot. (9, 22, 23) Er wordt wel gesuggereerd dat het negatief effect van chemotherapie op seksueel functioneren vermindert over de tijd. (24) Jonge vrouwen ervaren meer moeilijkheden gerelateerd aan het verlies van de reproductieve functie en relatieproblemen naast de meer abrupte vaginale verandering in vergelijking met oudere vrouwen. (9, 22, 23) 1.3. Neurologisch stelsel Cognitieve achteruitgang is een potentieel kortetermijns effect dat de laatste 10 jaar aan aandacht gewonnen heeft. Daarnaast hebben verschillende studies aangetoond dat chemotherapie ook cognitieve veranderingen kan induceren tot meer dan 5 jaar na behandeling. (25) Deze veranderingen kunnen dramatische effecten hebben op de levenskwaliteit van de overlevenden. Beter begrip van de impact van systemische chemotherapie op het cognitieve functioneren is essentieel. (26) Milde cognitieve achteruitgang, ook gekend als chemobrain of chemofog, werd voor het eerst beschreven bij patiënten die adjuvante chemotherapie kregen voor borstkanker. (27) De incidentie van deze cognitieve aantasting blijft onduidelijk, maar naar schatting zou 20 tot 30% van de behandelde patiënten hier last van hebben. (9) De 17

24 meest frequente klachten zijn gerelateerd aan de perceptie van mentale sloomheid, geheugenstoornissen en verminderde mogelijkheid om aandacht en concentratie te bewaren. (25, 27, 28) Daarnaast werd ook een vermindering gezien van verwerkingssnelheid, executieve functies, visuospatieel functioneren en psychomotore snelheid. Naast verschillen in cognitieve presentatie, werden ook structurele verschillen in taakspecifieke responsiviteit gezien in de hersengebieden bij patiënten die chemotherapie ondergingen vergeleken met controles. (25) Tab. 2: Cognitieve vaardigheden aangetast door chemotherapie. (29) Behandeling van borstkanker met cytotoxische agentia is geassocieerd met structurele en functionele hersenveranderingen. De overlevenden behandeld met chemotherapie hadden een significant kleiner totaal hersenvolume en kleiner volume grijze stof dan zij behandeld zonder chemotherapie 20 jaar na het vervolledigen van de behandeling. Geen significante verschillen werden gezien betreffende het volume witte stof, cerebrospinaal vocht en het hippocampaal volume. De klinische relevantie van dit volumeverschil is niet eenvoudig te duiden, maar aangezien de effectgrootte, kan chemotherapie geassocieerd zijn met cognitieve problemen. De mechanismen van chemotherapie-geassocieerde volumevermindering zouden neuronale celdood en verminderde celdeling zijn. (30) Daarnaast zagen Koppelmans et al. na 10 jaar follow-up pathologie van de witte stof. Overlevenden blootgesteld aan chemotherapie hadden hyperintensiteit en verminderde integriteit van de witte stof in de frontale en temporale regio van de hersenen in vergelijking met gezonde controles. (30, 31) Ook de integriteit van de genu van het corpus callosum was lager bij overlevenden behandeld met chemotherapie. (30) Deze macrostructurele hersenschade kan de meer subtiele schade aan microstructuren van de cerebrale witte stof niet weergeven. (31) Silverman et al. toonden de verschillen in cerebrale activatiepatronen tussen patiënten die chemotherapie kregen en zij die dit niet kregen. Abnormale activiteit in de inferieure frontale cortex tijdens het uitvoeren van een geheugentaak werd gevonden bij vrouwen behandeld met chemotherapie, terwijl bij zij die geen chemotherapie kregen de pariëtale en occipitale cortex aankleurden bij dezelfde taak. Dit verschil in corticale activatie kan verklaard worden door het grotere herstel van het frontale 18

25 corticale weefsel. Terwijl de meest significante geheugengerelateerde corticale activatie ontstond in de inferieure frontale gyrus, ontstond de meest significante niet-corticale activatie in het posterieure cerebellum naast de middellijn. Deze regio omvat aandacht, geheugen en andere hogere cognitieve functies. (28) Fig. 7: Hersenregio s geïmpliceerd in chemotherapiegeïnduceerde cognitieve achteruitgang. (29) Het exacte mechanisme waarmee een single agens of een combinatie van agentia de hersenen aantast heeft verdere opheldering nodig. Zowel methotrexaat als 5-fluorouracil kunnen in lage dosis door de bloedhersenbarrière. In het corpus callosum zorgt 5-fluorouracil voor een vermindering van myeline en deregulatie van Olig2-expressie, wat cruciaal is voor het genereren van functionele oligodendrocyten. Hoge-dosis methotrexaat is geassocieerd met witte stof degeneratie en necrose, terwijl de conventionele dosis geassocieerd is met verminderde dikte van het corpus callosum. Dierexperimenten toonden aan dat toediening van cyclofosfamide zorgt voor een significante vermindering in neuronale progenitorcellen in de hippocampus. (31) Daarnaast werd ook aangetoond dat methotrexaat, cyclofosfamide en een combinatie van 5-fluorouracil en methotrexaat geassocieerd zijn met moeilijkheden met leren en geheugen. (25) Neuropsychologische studies onthulden een slechter cognitief functioneren bij vrouwen behandeld met chemotherapie in de domeinen van verbaal geheugen, leervermogen, verwerkingssnelheid, executief functioneren en psychomotore snelheid vergeleken met hen die geen chemotherapie kregen. (25, 26, 31) Deze cognitieve functies worden gereguleerd door verschillende corticale en subcorticale grijze stof structuren die verbonden zijn met elkaar en die informatie uitwisselen door de tracti in de witte stof. Het effect van chemotherapie op de witte stof zou verantwoordelijk zijn voor de slechtere cognitieve prestaties. (31) De combinatie van slechtere verwerkingssnelheid, inhibitieproblemen en problemen met de fijne motoriek kan 19

26 wijzen op een stoornis van het fronto-subcorticale netwerk. (25) Overlevenden die behandeld werden met chemotherapie scoorden statistisch lager dan zij die geen chemotherapie kregen, maar de scores liggen binnen de normale grenzen. De afwijkingen zijn dus meestal subtiel, maar van lange duur. (26, 27) Het aantal cycli chemotherapie is geassocieerd met lagere neuropsychologische scores. (26) Fig. 8: Aangepaste domeinscores voor de groepen chemotherapie versus lokale therapie. (26) 1.4. Pulmonaal stelsel Respiratoire complicaties die zich voordoen op lange termijn na chemotherapiebehandeling voor borstkanker werden onvoldoende bestudeerd Renaal stelsel Renale complicaties die zich voordoen op lange termijn na chemotherapiebehandeling voor borstkanker werden onvoldoende bestudeerd. 2. Testiskanker Testis- of teelbalkanker is een zeldzame ziekte die vooral jonge mannen tussen 20 en 35 jaar treft. Deze mannen zitten op een piekmoment in hun leven wat betreft reproductie, educatie, carrière en gezinsleven. (32) In 2008 werden in België 318 nieuwe gevallen geregistreerd. Om ongekende reden is de incidentie van testiskanker globaal aan het stijgen. De incidentie bij mannen van 50 jaar en ouder is 7 keer lager vergeleken met de leeftijdsgroep jaar. De relatieve vijfjaarsoverleving is 96,2%. Geen enkele patiënt stierf nog na deze follow-up periode zodat de tienjaarsoverleving 96,3% is. Een langere overleving werd gezien bij patiënten tussen 15 en 49 jaar vergeleken met mannen ouder dan 50 jaar met een vijfjaarsoverleving van respectievelijk 96,5% en 93,1%. (1) Kiemceltumoren omvatten bijna alle gevallen van testiscarcinomen (97,1%). Deze worden opgedeeld in twee groepen: seminoma en non-seminoma. (1) 40% van de kiemceltumoren zijn 20

27 seminomen, terwijl de overige 60% beschreven worden als non-seminoma. (33) Seminoma hebben een betere prognose dan non-seminoma met een relatieve vijfjaarsoverleving van respectievelijk 98,4% en 94,2%. Non-seminoma hebben klinisch een agressiever gedrag. (1) Unilaterale inguinale orchiectomie is de standaard voor diagnose en behandeling. Bij nonseminoma kunnen daarnaast nog retroperitoneale lymfadenectomie en adjuvante chemotherapie toegevoegd worden, terwijl bij seminoma profylactische radiotherapie kan gebruikt worden. (33) Stadium I is het meest frequente stadium bij diagnose en is geassocieerd met een relatieve vijfjaarsoverleving van 98,7%. De slechtste prognose is, zoals verwacht, geassocieerd met stadium III tumoren met een relatieve vijfjaarsoverleving van 77,2%. (1) Fig. 9: 9A: 5-jaars relatieve overleving van testiskanker (België), 9B: 5-jaars relatieve overleving van testiskanker volgens stadium (België). (1) Uitgebreide testiskanker was fataal voor de komst van cisplatine-bevattende chemotherapie. In de jaren 70 werd bleomycine gecombineerd met vinblastine, wat een respons opleverde van 65%, waarbij 25% van de patiënten genezen werd verklaard. Het verschijnen van cisplatine veranderde dit vooruitzicht. (33, 34) Cisplatine werd initieel gecombineerd met vinblastine en bleomycine (PVB). Complete remissie werd gezien bij 70% van de patiënten. Nadien werd ontdekt dat etoposide een goede activiteit had bij ziekteherval, waarbij de combinatie cisplatine, etoposide en bleomycine (BEP) gebruikt werd. Een vergelijking tussen deze twee groepen gaf als resultaat dat de proportie van de patiënten die ziektevrij waren 83% bedroeg bij de BEPgroep en 73% bij de PVB-groep. Vandaag de dag is BEP-chemotherapie dan ook de standaardbehandeling voor patiënten met uitgebreide kiemceltumoren. (33) Hoewel sommige patiënten kunnen genezen met enkel orchiectomie gevolgd door peritoneale lymfadenectomie, heeft ongeveer 50 tot 70% van de patiënten systemische therapie nodig. (34) Testiskanker heeft een heel goede prognose en het is daarom een zeer zeldzame oorzaak van kankersterfte bij mannen (0,1% van alle kankersterfte). Testiskanker is inderdaad één van de meest geneesbare maligne neoplasmata. (1) De verbeterde prognose is vooral het resultaat van 21

28 de effectiviteit van cisplatine-bevattende chemotherapie in de behandeling van testiskanker, de timing van chirurgie om het residueel weefsel te verwijderen en het introduceren van effectieve regimes. (32) Gezien de jonge leeftijd bij diagnose kunnen overlevenden genieten van een gemiddelde winst van enkele tientallen levensjaren vergelijkbaar met gezonde mannen van dezelfde leeftijd, wanneer ze een duurzame remissie bereiken. (35-38) Deze duurzame complete remissie wordt bereikt bij 70 tot 80% van de patiënten. (34) De impact van de langetermijns morbiditeit van cytostatische behandeling gaat daarom aan belang winnen. (34-36, 38-40) Hierbij werd vooral aandacht geschonken aan de late complicaties van chemotherapie. Deze kunnen typisch ingedeeld worden in levens- en gezondheidsbedreigende omstandigheden (bv. cardiovasculaire aandoening, pulmonaire toxiciteit, nefrotoxiciteit, hypogonadisme, neurotoxiciteit, ) en factoren die de levenskwaliteit beïnvloeden (bv. infertiliteit, vermoeidheid, psychosociale stoornissen, cognitieve achteruitgang, ). (33, 35, 39) De verhoogde oplettendheid voor deze potentiële complicaties heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingsstrategieën die streven naar een vermindering van de behandelingsgerelateerde toxiciteit, terwijl de werkzaamheid behouden blijft. (32, 34, 37) Overlevenden van testiskanker hebben een meer intensieve follow-up nodig door het gestegen risico op comorbiditeit en vroegtijdige sterfte. (40) 2.1. Cardiovasculair stelsel De meest frequente vasculaire bijwerking bij testiskankerpatiënten behandeld met chemotherapie is het Raynaud fenomeen, gekenmerkt door transiënte vasoconstrictie van de digitale arteriën hetgeen witte verkleuring of cyanose veroorzaakt door ischemie, gevolgd door roodheid en pijn door reperfusie (hyperemie). (32, 33, 37, 40) Dit nadelig effect wordt vooral toegeschreven aan bleomycinetoediening, maar Vogelzang et al. beschreven dat het ontstaan van het Raynaud fenomeen steeg van 21 naar 41% met het toevoegen van cisplatine aan de therapie van bleomycine en vinblastine. Sommige patiënten hebben een graduele resolutie van de symptomen, maar bij 20-25% van de patiënten die het Raynaud fenomeen ontwikkelden, zullen chronische symptomen meer dan 10 jaar persisteren. De prevalentie was 25% bij patiënten die BEP-therapie kregen in vergelijking met 57% bij patiënten die PVB-therapie kregen. Het gebruik van cisplatine en/of vinblastine kan een additief of zelfs synergistisch effect hebben met bleomycine in de ontwikkeling van het Raynaud fenomeen. (33, 37, 41) Het risico kan gereduceerd worden door het gebruik van een infuus bleomycine. (41) Het exacte mechanisme van de vasculaire schade is niet gekend. Men denkt dat dit fenomeen een consequentie is van de directe vasculaire schade in de digitale arteriën, waarbij de schade 22

29 gemedieerd wordt door een inflammatoire respons met cytokineloslating, oxidatieve schade en plaatjesaggregatie, maar het Raynaud fenomeen kan ook toegeschreven worden aan hypomagnesiëmie. Een andere uitleg kan de betrokkenheid van het autonoom zenuwstelsel zijn, die zorgt voor abnormale vasoregulatie wat resulteert in vasospasmen. (32, 33, 35, 37, 39-41) Koude temperatuur is een uitlokkende factor. Roken, wat endotheliale cellen beschadigt, verhoogt het risico op de ontwikkeling van het Raynaud fenomeen. (33, 37) De beschreven cardiovasculaire complicaties geassocieerd met cisplatinechemotherapie zijn een reden tot verhoogde bezorgdheid. (39) Verschillende studies hebben een correlatie gerapporteerd tussen chemotherapie en cardiovasculaire events. De incidentie van cardiovasculaire aandoeningen bereikt 18% wanneer hartfalen en CVA geïncludeerd worden. (35, 40) De meeste studies tonen een tweevoudig relatief risico op cardiovasculaire ziekten vergeleken met de algemene populatie, vooral in de leeftijdsgroep jonger dan 45 jaar, en ook een verhoogde mortaliteit door cardiovasculaire events. (33, 40, 42, 43) Een vergelijking met de algemene mannelijke populatie leverde een O/E ratio van 7,1. (35, 37, 39) Na een gemiddelde follow-up van 10 jaar hadden 6,7% van de patiënten een cardiaal event doorgemaakt. Geen van hen had cardiale problemen voor de start met chemotherapie. (42) Cardiovasculaire events werden vooral gerapporteerd na toediening van vinblastine of etoposide. (33) De vijfjaarsoverleving na diagnose van een cardiovasculaire aandoening is 64%. Het risico wordt beïnvloed door de genetische predispositie, de levensstijl en de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren. (43) Fig. 10: risico op 10A: coronair lijden en 10B: atherosclerotische aandoeningen volgens behandelingsgroep en op 10C: coronair lijden en 10D: atherosclerotische aandoeningen na CVB of BEP waarbij de chirurgiegroep als referentie fungeert. (38) 23

30 Een gestegen risico voor atherosclerotische ziekten werd gezien met een gestegen dosis cisplatine en etoposide, maar niet met bleomycine en vinblastine. Bij mannen behandeld met PVB werd bij 7,3% een cardiovasculaire aandoening vastgesteld en had 10% een atherosclerotisch event doorgemaakt. De overeenstemmende percentages na BEP-therapie waren respectievelijk 6,2% en 7,5%. Patiënten behandeld met PVB hadden een langere ziektevrije periode tot aan hun eerste cardiovasculaire of atherosclerotisch event dan patiënten behandeld met BEP. BEP-therapie was significant geassocieerd met een 5,7-voudig hoger risico op cardiovasculaire aandoeningen en een 4,7-voudig hoger risico op atherosclerotische ziekte. (38) Overlevenden van testiskanker die behandeld werden met chemotherapie hebben een hogere prevalentie van cardiale dysfunctie vergeleken met de gezonde populatie. Vroege tekenen van cardiale schade werden al gezien na cisplatine-gebaseerde chemotherapie. Tien maanden na de start van de behandeling was de cardiale diastolische functie verslecht vergeleken met het begin, zonder systolische dysfunctie. De vermindering was het meest uitgesproken bij patiënten die ook cardiovasculaire risicofactoren ontwikkelden. Na een follow-up van 7 jaar was de systolische functie verzwakt bij 2,7% van de patiënten. (44) Meinardi et al. zagen een verstoorde systolische linker ventrikelfunctie bij 3% en een verstoorde diastolische linker ventrikelfunctie bij 33% van de patiënten. (39) Abnormale diastolische linker ventrikelfunctie is geassocieerd met hypertensie en coronair lijden. Verzwakte linker ventrikelrelaxatie bij hypertensieve patiënten is belangrijk, want het doet het cardiovasculair risico stijgen onafhankelijk van de bloeddruk. (45) Tien procent van de patiënten ontwikkelde angina pectoris of een myocardinfarct binnen de 20 jaar na therapie. Myocardinfarct werd vooral beschreven na behandeling met PVB. (40) Cisplatine is het meest waarschijnlijke agens betrokken bij een myocardinfarct, gezien de neiging om hypomagnesiëmie te veroorzaken wat kan leiden tot vasospasmen van de coronaire arteriën. (33) Verschillende mechanismen kunnen bijdragen tot daling van de cardiale diastolische functie. Eerst en vooral kan chemotherapie directe schade veroorzaken aan cardiomyocyten, aan de extracellulaire matrix en aan het coronair endotheel, wat resulteert in een verzwakte cardiale functie. Verschillende studies hebben aangetoond dat cisplatine en bleomycine endotheliale activatie en apoptose induceren. (44) Systemische vasculaire endotheelbeschadiging kan aangetoond worden met microalbuminurie. Deze marker is aanwezig bij 22% van de 24

31 overlevenden volgens Pliarchopoulou et al. en bij 11% van de overlevenden volgens Travis et al. (35, 40) Stijging van troponine I, een marker voor verlies van myocyten, werd gezien bij 23% van de patiënten. Ten tweede hebben overlevenden van testiskanker een hogere prevalentie van cardiovasculaire risicofactoren vergeleken met de algemene populatie. (40, 44) Ze zijn geassocieerd met secundaire cardiale dysfunctie door een toegenomen pre- en afterload. Een derde mechanisme is de leeftijd, die geassocieerd is met een progressieve vermindering van de diastolische parameters. Door het verouderen is er een fysiologische stijfheid van het myocard wat leidt tot een vertraagde relaxatie en een meer restrictieve linker ventrikelvulling. (44) Aangezien cardiovasculaire events vermeden kunnen worden, is het niet alleen belangrijk om het cardiovasculair risico geassocieerd met de behandelingsvorm in te schatten, maar ook om de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren te identificeren. (38) De risicofactoren zijn roken, hypertensie, verhoogde BMI, metabool syndroom, hyperlipidemieën, insulineresistentie, mediastinale radiotherapie, familiale voorgeschiedenis van coronair lijden en microalbuminurie. (33-37, 39, 40, 42, 43, 45) 97% van de overlevenden hebben één of meerdere van deze risicofactoren. (39) Een significante proportie van de overlevenden, 15-39%, bleven roken na de diagnose van testiskanker met een statistisch significante associatie tussen tabaksgebruik en cardiovasculaire aandoeningen. (35) Sommige studies suggereren dat overlevenden van testiskanker een ongunstig lipidenprofiel, hypertensie of excessieve gewichtstoename ontwikkelen als laattijdig nadelig effect van cisplatine-bevattende chemotherapie vergeleken met andere types chemotherapie. (36, 39, 40) Een interessante bevinding is het ontwikkelen van hyperlipemie of de verslechtering van een reeds aanwezige lipide-abnormaliteit bij 32-82% van de patiënten. (40) Onderzoek van de bloeddruk toonde een ontwikkeling van diastolische arteriële hypertensie na chemotherapie bij 25% van de patiënten vergeleken met metingen voor de chemotherapie, terwijl de systolische arteriële bloeddruk niet veranderde. (34) Sagstuen et al. spreken dit tegen: ze merkten een stijging op van de systolische bloeddruk met 4,2 mmhg en van de diastolische bloeddruk met 1,9 mmhg. Er werd een 10-jaarse BMI verandering gezien van 2,2 kg/m². (36) Het metabool syndroom, dat bestaat uit hypertensie, abdominale obesitas, hypertriglyceridemie en een laag HDL of insulineresistentie, ontstaat bij 25-40% van de overlevenden van testiskanker in vergelijking met 3-4% bij de algemene bevolking. (32, 40) 25

32 Overlevenden van testiskanker moeten zich bewust zijn van het verhoogde risico op cardiovasculaire events en moeten aangemoedigd worden om een geschikte levensstijl te volgen en zich jaarlijks te laten screenen voor risicofactoren. (40) 2.2. Urologisch stelsel Zoals reeds vermeld tast testiskanker mannen aan in de fleur van hun seksueel en reproductief leven. Gezien de gunstige langetermijns overleving, is behoud van hun seksuele functie en fertiliteit een grote bezorgdheid bij vele patiënten. (33, 37, 40) Infertiliteit wordt gedefinieerd als het uitblijven van zwangerschap ondanks pogingen van het koppel tot bevruchting gedurende 2 jaar. (34) De echte impact van chemotherapie op de vruchtbaarheid is moeilijk te evalueren vanwege de veelheid aan factoren die een schadelijke impact hebben op de fertiliteit bij patiënten met testiskanker. (33) De effecten van chemotherapie kunnen onderverdeeld worden in deze die de endocriene testiculaire functie beïnvloeden en deze die een directe impact hebben op de spermatogenese door beschadiging van het testiculair epitheel en de Leydigcellen. (40) De meest frequente endocriene effecten zijn elevatie van FSH en LH. (34, 40, 46) De FSH- en LH-waarde is na 1 jaar hoger dan na 8 jaar follow-up (89% versus 64%). (46) De graad van FSH-elevatie is gecorreleerd met de cumulatieve dosis cisplatine. (34) Het gestegen FSH was matig, maar significant geassocieerd met het aantal cycli chemotherapie, terwijl hier voor LH geen significant verschil werd gezien. (47) Daarnaast toonden Chaudhary et al. aan dat de FSH- en LH-levels niet significant verschillend zijn bij patiënten behandeld met cisplatinegebaseerde chemotherapie (totale dosis 400 mg/m²) vergeleken met patiënten die zonder chemotherapie behandeld werden. (33) Patiënten die chemotherapie kregen hadden verminderde testosteronlevels, terwijl andere studies suggereren dat chemotherapie geen invloed heeft op de testosteronwaarde. (40, 46) Er werd geen statistisch significant verschil gezien voor testosteron op basis van het aantal cycli chemotherapie. (47) Lage testosteronlevels waren significant geassocieerd met gestegen prevalentie van het metabool syndroom, gestegen bloeddruk en een gestegen risico op cardiovasculaire mortaliteit. (32, 40) De persistentie van hormonale veranderingen is geassocieerd met de leeftijd en de gonadale functie voor de therapie. (40) Het potentiële risico op hypogonadisme bij overlevenden van testiskanker omvat osteoporose, metabool syndroom, type 2 diabetes, verminderde levenskwaliteit, prematuur verouderen en cardiovasculaire ziekte. (37) 26

33 Verschillende studies tonen aan dat de concentratie spermacellen en de graad azoöspermie niet significant verschillend zijn bij patiënten behandeld met cisplatine-gebaseerde chemotherapie ( 400 mg/m²) vergeleken met patiënten behandeld zonder chemotherapie. Wanneer de cumulatieve dosis de 400 mg/m² overstijgt, is er een verhoogd risico op infertiliteit met meer dan 50% van de patiënten die een persisterende oligospermie of azoöspermie ontwikkelen. Oligospermie vertaald zich echter niet in absolute infertiliteit. (33, 48) Spermatogenese na behandeling is sterk afhankelijk van de gonadale functie voor de behandeling, de leeftijd en het type therapie. (35) Oligospermie of azoöspermie voor de behandeling voorspelt een lagere kans op herstel na chemotherapie. De helft van de patiënten herwinnen het normale aantal spermacellen binnen de 2 jaar na behandeling en deze proportie kan tot 80% reiken binnen de 5 jaar. (40, 48) Het herstel van chemotherapie-geïnduceerde azoöspermie kan verschillende jaren in beslag nemen. Verder is het aanbieden van cryopreservatie obligatoir voor de chemotherapiebehandeling. (32) Daarnaast kunnen ook moderne reproductieve technieken helpen. (40) Vaderschap bij patiënten na behandeling met chirurgie alleen betrof 59% en bij toevoeging van chemotherapie slechts 50%. Vooral alkylerende agentia zijn het meest waarschijnlijk om gonadale schade te induceren. (48) Vijftien jaar na behandeling waren 92% van de mannen die enkel orchiectomie ondergingen vader geworden vergeleken met 63% en 48% van de mannen die chemotherapie kregen met een cumulatieve dosis van respectievelijk 850 mg/m² en > 850 mg/m². Daarnaast werd gevonden dat vaderschap geassocieerd was met het aantal cisplatinegebaseerde chemotherapiecycli zodat vaderschap succesvol werd bereikt bij 100%, 83% en 76% van de patiënten die respectievelijk 2, 3 en 4 cycli chemotherapie ondergingen. (37, 47) De gemiddelde tijd tussen orchiectomie en de geboorte van het eerste kind bij 2 cycli was vergelijkbaar met orchiectomie alleen (3,1 en 3,7 jaar), terwijl het interval langer was na 3 of 4 cycli chemotherapie (4,8 en 6,4 jaar). (47) Brydoy et al. meldden een interval van 6,9 jaar bij lage-dosis chemotherapie, terwijl dit bij de hoge-dosis groep gemiddeld minstens 19 jaar was. Sommige mannen behandeld met 3 of 4 cycli cisplatine-gebaseerde chemotherapie rapporteerden droge ejaculatie. Hun kans op vaderschap na 15 jaar was slechts 10%. (49) 27

34 Fig. 11: Vaderschap na behandeling in elke behandelingsgroep voor patiënten die zwanger probeerden te worden zonder het gebruik van cryogepreserveerd sperma. (49) Seksueel functioneren is een product van zowel fysiologische als psychologische mogelijkheden. Na testiskanker merken patiënten een significante verandering in hun lichaam wat leidt tot een zwakker gevoel van eigenwaarde, seksuele dysfunctie en psychologische problemen. Vergeleken met controles doet chemotherapie het risico op seksuele dysfunctie stijgen. Chemotherapie kan fysiologische schade veroorzaken aan het vasculaire weefsel, wat tot moeilijkheden met ejaculatie of erectie kan leiden. (50, 51) Jankowska et al. stelden een hypothese voor waarbij er een correlatie zou zijn tussen de angiopathie van het fenomeen van Raynaud en het verlies van erectie. Het Raynaudfenomeen werd vastgesteld bij 32,7% van de chemotherapiegroep. Veel meer patiënten met deze aandoening rapporteerden ook erectieproblemen (28,9%) in vergelijking met hen die deze aandoening niet hadden. De toxiciteit van chemotherapie is afhankelijk van de dosis. Hogere dosissen en langere behandeling zijn geassocieerd met een hogere probabiliteit van stoornissen in verschillende lichaamsfuncties zoals verminderd libido, vermindering in seksuele opwinding, erectie- en ejaculatiestoornissen en lagere intensiteit van het orgasme. (51) Lagere testosteronlevels waren geassocieerd met een lagere levenskwaliteit wat betreft fysiek en sociaal functioneren, met de neiging om een slechtere globale levenskwaliteit te hebben. Laag testosteron werd ook geassocieerd met dyspneu, slaapstoornissen, constipatie en nausea. (40, 46) Patiënten met gestegen LH levels maakten zich meer zorgen om vader te worden, hadden minder seksuele activiteit, maar anderzijds was er geen significante associatie met verminderde seksuele levenskwaliteit. Daarnaast waren gestegen FSH levels niet gecorreleerd met verminderde seksuele levenskwaliteit, afgezien van het gevoel van minder mannelijkheid, wat borderline significant was. (46) 28

35 Fig. 12: effect van de behandeling op de seksuele levenskwaliteit. (46) 2.3. Neurologisch stelsel a. Neurotoxiciteit Cisplatine is de hoeksteen van de behandeling van testiskanker en wordt het vaakst gebruikt in combinatie met bleomycine en etoposide. Deze combinatie toont een significant risico op acute en chronische perifere en centrale neurotoxiciteit. (40) De eerste symptomen van cisplatinegeïnduceerde perifere sensorische neuropathie zijn meestal een verdoofd gevoel, tintelingen en paresthesieën in distale ledematen, met daarna spreiding naar proximaal en vermindering van vibratiezin. (32, 37, 40, 52) Motorische dysfunctie is buitengewoon zeldzaam en meestal gerelateerd aan hypomagnesiëmie. (33) Daarnaast kunnen alkylerende chemotherapeutica perifere sensorische neuropathie veroorzaken met het kous-handschoen -beeld. (40) Na het vervolledigen van de therapie is herstel van de neurotoxische effecten waarschijnlijk, maar niet altijd compleet en in sommige gevallen duurt het jaren voor herstel. (37, 52) De incidentie van persisterende perifere neuropathie varieert tussen de 20 en 40% afhankelijk van de gebruikte behandeling, de dosis en de methode van evaluatie. (32, 33) De ontwikkeling van de neurotoxiciteit start vanaf een cumulatieve dosis van 300 mg/m² en bij een cumulatieve dosis van mg/m² ontstaat neurotoxiciteit bij alle patiënten. Naast de cumulatieve dosis cisplatine zijn ook gebruik van vinblastine, dosisintensieve therapie, leeftijd bij behandeling en concomitante ontwikkeling van het Raynaud fenomeen risicofactoren voor de ontwikkeling van neurale schade. (33, 37, 52, 53) De substitutie van vinblastine door etoposide heeft geleid tot een restrictie in neurotoxiciteit. (40) Het totaal serum platinum kan fungeren als een biomarker van late toxiciteit, aangezien het gemeten kan worden jaren na toediening met concentraties die 1000 keer hoger zijn bij cisplatine-behandelde overlevenden dan bij controles. Meer dan 10% van het circulerende platinum blijft reactief. Het totaal serum platinum is geassocieerd met de ontwikkeling en ernst 29

36 van cisplatine-gerelateerde neurotoxiciteit 5 tot 20 jaar na behandeling. Het serum platinum is positief gecorreleerd met de cumulatieve dosis cisplatine en omgekeerd gecorreleerd met de tijd sinds de behandeling. Het serum platinum was significant hoger na toediening van dosisintensieve chemotherapie vergeleken met standaard chemotherapie. (53) Het dorsale ganglion is de eerste plaats waar zich cisplatine-geïnduceerde neuronale schade manifesteert met verlies van gemyeliniseerde vezels. (32, 33, 35, 37, 52) De incidentie van neuronale schade door cisplatine-gebaseerde chemotherapie werd gerapporteerd bij 76% van de overlevenden. Een significante proportie hiervan heeft enkel subklinische schade. (33) Cisplatine-gebaseerde regimes lijken ook het autonoom centraal zenuwstelsel aan te tasten. De effecten werden gerelateerd aan dysfunctie van het parasympatisch zenuwstelsel, wat zich typisch uit als posturale hypotensie tijdens of na chemotherapie, maar dit wordt zelden een chronisch symptoom. (37, 40) b. Ototoxiciteit Ototoxiciteit is een andere consequentie van cisplatine-gebaseerde chemotherapie. Deze schade is secundair aan de beschadiging van de buitenste haarcellen van het orgaan van Corti en het loskomen van de myelineschede van de ganglioncellen. Dit resulteert in reductie van het gehoor, typisch bij hoge frequenties, en tinnitus. (32, 33, 37, 40, 52) Risicofactoren voor de ontwikkeling van ototoxiciteit mimeren deze van neuropathie en omvatten de totale cumulatieve dosis cisplatine, hoge piekplasma cisplatine, oudere leeftijd, renale insufficiëntie, concomitant gebruik van vinblastine, voorafbestaande gehoorsvermindering, vroegere excessieve lawaaiblootstelling en hypomagnesiëmie. (33, 37) Gehoorsreductie was significant geassocieerd met dosisintensieve therapie, terwijl een borderline significante relatie bestond voor tinnitus. (53) Ototoxische symptomen werd gerapporteerd bij 21 tot 24% van de overlevenden 5 jaar na cisplatine-gebaseerde behandeling. (32) Audiometrische testen toonden een incidentie aan van 20 tot 40%, maar vele van deze mannen hebben een subklinische ziekte of milde klinische symptomen. (33) c. Cognitieve functie Weinig studies rapporteerden over de cognitieve functies na behandeling van testiskanker. Overlevenden van testiskanker hebben een permanente vermindering in neuropsychologische prestaties. De cognitieve klachten hierbij zijn gerelateerd aan emotionele tegenslag en vermoeidheid. (32) 30

37 2.4. Pulmonaal stelsel Chronische longschade secundair aan het gebruik van bleomycine is zeldzaam, maar een minderheid van de patiënten kan evolueren naar pulmonale fibrose of zelfs sterfte. (33) Er was een 2,5-voudig verhoogd risico op mortaliteit als resultaat van respiratoire ziekten vergeleken met de normale populatie. Dit effect was dramatisch bij patiënten behandeld met chemotherapie na 1975, wat samenvalt met het toevoegen van bleomycine aan het platinumgebaseerde regime. (32, 37) Het risico op fatale bleomycine toxiciteit werd gerapporteerd bij 1-2% van de patiënten die niet-lethale pulmonale fibrose kregen. (33) De longen zijn sterk gevasculariseerde organen en chemotherapie-geïnduceerde endotheliale dysfunctie is een mogelijk mechanisme betrokken bij de reductie van de pulmonale functie. (32) Hoge dosissen cisplatine-gebaseerde chemotherapie zijn geassocieerd met verminderde pulmonale functie verschillende jaren na behandeling en vormen de belangrijkste factor die de langetermijns pulmonale functie beïnvloedt. (35, 37, 40) De verminderde pulmonale functie was subklinisch bij de meerderheid van de overlevenden. (32) Bleomycine kan pneumonitis veroorzaken, wat soms kan evolueren tot pulmonale fibrose. Risicofactoren voor de ontwikkeling van pneumonitis omvatten cumulatieve dosis bleomycine > 300 U, verminderde renale functie, leeftijd bij diagnose, uitgebreidheid van de ziekte, toediening van zuurstof, thoraxbestraling, rookgeschiedenis en voorafbestaande pulmonale comorbiditeit. (32, 33, 35, 37, 40) Een lineaire relatie bestaat tussen de dosis bleomycine en de incidentie van bleomycine-geïnduceerde pneumonitis. Bij een dosis bleomycine van < 300 mg is de incidentie 3-5%, terwijl bij een dosis van > 500 mg de incidentie stijgt tot 20%. Bleomycine ondergaat renale excretie en zijn halfwaardetijd is verlengd bij patiënten met renale insufficiëntie. Door concomitant gebruik van cisplatine moeten artsen opletten voor de verslechtering van de creatinineklaring tijdens toediening van bleomycine. (33) Rekening houdend met deze risicofactoren en door het vermijden van bleomycine bij hoog-risico patiënten zorgde BEP-therapie bij patiënten behandeld met 3-4 cycli zelden voor klinisch significante langetermijns toxiciteit. (37) Algemeen hadden 10% van de overlevenden dyspneu en 2,6% werden geclassificeerd als astma. De groep hoge-dosis chemotherapie had het hoogste percentage voor zowel dyspneu als astma zoals in figuur 13 is weergegeven. 8% werd geclassificeerd als restrictieve longziekte en ook hier werden de hoogste percentages gevonden in de hoge-dosis chemotherapiegroep (figuur 14). Vergeleken met de chirurgiegroep had de groep hoge-dosis chemotherapie een significant lager FVC en FEV1. FVC en FEV1 waren negatief gecorreleerd met de cumulatieve 31

38 dosis van cisplatine, etoposide en bleomycine, maar niet met de dosis vinblastine. De cumulatieve dosis cisplatine en etoposide waren positief geassocieerd met het risico op restrictieve longziekten, in tegenstelling tot de dosis bleomycine en vinblastine. (54) Fig. 13: percentage patiënten met restrictief longlijden, dyspneu en prevalent astma bij followup volgens behandelingsgroep. (54) Fig. 14: de odds ratio voor restrictief longlijden in verschillende behandelingsgroepen waarbij de chirurgiegroep als referentie wordt beschouwd. (54) 2.5. Renaal stelsel Nefrotoxiciteit is een goed gekend acuut en langetermijns effect van chemotherapie bij overlevenden van testiskanker. (32) Vroege effecten op de nierfunctie omvatten acute vermindering van de GFR (glomerulaire filtratiesnelheid) en effectieve plasmafiltratie evenals elektrolytenstoornissen, wat resulteert in tubulaire dysfunctie wat op zijn beurt leidt tot langetermijns functionele veranderingen. De meeste van deze acute effecten zijn reversibel, maar ongeveer 20 tot 30% van de overlevenden zullen irreversibele schade behouden. (32, 35, 37, 40) Ondanks een reductie in GFR van ongeveer 30%, blijft de langetermijns renale toxiciteit vaak subklinisch. (33, 35, 37) Het aantal patiënten met verminderde renale functie steeg van 10% bij diagnose tot 25% bij langetermijns follow-up. (55) Zelfs kleine reducties in renale functie kunnen een nadelig effect hebben op cardiovasculaire ziekte en mortaliteit in het algemeen. (32, 35, 37) De substitutie van cisplatine door carboplatine kan niet aanbevolen worden om de nefrotoxiciteit te verminderen, want carboplatine heeft een verminderde kans op langetermijns genezing. (33) 32