Karakteristieken van de zwangere patiënte met hypertensie, gestationele hypertensie versus pre-eclampsie, gevolgd in de hypertensiekliniek.

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN FARMACIE Karakteristieken van de zwangere patiënte met hypertensie, gestationele hypertensie versus pre-eclampsie, gevolgd in de hypertensiekliniek. A Prospective Randomised Study of Automated Home Blood Pressure Telemonitoring versus 24h Ambulatory Blood Pressure Monitoring during Pregnancy: a feasibility study. Thesis neergelegd voor het behalen van de graad van Master in de Geneeskunde Maxim Clauwaert Academiejaar Promotor: Prof. Dr. P. Van der Niepen Dienst Nefrologie en Hypertensie UZ Brussel Co-promotor: Dr. M. Laubach Dienst Gynaecologie en Verloskunde UZ Brussel

2 Inhoudstabel Abstract 1 Inleiding 2 1. Definities 2 2. Behandeling Streefdoel van de bloeddruk Therapiekeuze Verder beleid Risicofactoren voor PE Preventie van PE 15 Doel van het onderzoek 16 Retrospectief onderzoek 16 Prospectief onderzoek 16 Methodologie 18 Retrospectief onderzoek 18 Prospectief onderzoek 18 Resultaten 21 Retrospectief onderzoek Persoonlijke karakteristieken Bloeddrukmeting Medicamenteuze therapie Biochemische parameters Zwangerschapsoutcome 30 Prospectief onderzoek 31 Discussie 35 Retrospectief onderzoek Persoonlijke karakteristieken Bloeddrukmeting Medicamenteuze therapie Biochemische parameters Zwangerschapsoutcome Zwaktes en toekomstperspectief 39 Prospectief onderzoek 40

3 Conclusie 41 Referenties 42 Dankwoord 47 Bijlagen 48 Bijlage 1. Legendes graad van evidentie en graad van aanbeveling 48 Bijlage 2. Antihypertensieve behandeling tijdens de zwangerschap 49 Bijlage 3. Biochemische parameters in het eerste trimester 50 Bijlage 4. Conventionele bloeddruk in functie van al dan niet chronische hypertensie 51 Bijlage 5. Positief advies Commissie Medische Ethiek 52 Bijlage 6. GCP certificaat 53 Lijst van figuren en tabellen Figuur 1. Therapietrouw en bloeddrukpatroon in relatie tot doktersbezoek 5 Tabel 1. Bloeddrukwaarden voor de definitie van hypertensie 7 Tabel 2. Streefbloeddrukwaarden tijdens de zwangerschap en postpartum 9 Tabel 3. Beïnvloedende factoren om voor het eerst een PE te ontwikkelen 13 Tabel 4. Risicomodel van het NICE voor het ontwikkelen van een PE 14 Tabel 5. Uitgevoerde handelingen per consultatie 19 Tabel 6. Persoonlijke karakteristieken van de onderzochte populatie 22 Tabel 7. Conventionele bloeddruk per trimester 24 Tabel 8. Ambulante bloeddruk en hartritme in het tweede trimester 25 Tabel 9. Aantal antihypertensiva per trimester 26 Tabel 10. Biochemische parameters in het tweede trimester 28 Tabel 11. Biochemische parameters in het derde trimester 29 Tabel 12. Zwangerschapsoutcome 30 Tabel 13. Geboortegewicht in functie van antihypertensieve medicatie 31 Tabel 14. Persoonlijke karakteristieken van de onderzochte populatie, prospectief 32 Tabel 15. Conventioneel gemeten bloeddruk, prospectief 33 Tabel 16. ABDM en tele-hbdm in het tweede trimester, prospectief 33 Tabel 17. Biochemische parameters in het tweede trimester, prospectief 34

4 Abstract Achtergrond Verschillende risicofactoren voor pre-eclampsie (PE) worden beschreven met inconsistentie in de literatuur. De belangrijkste component van PE is hypertensie. Internatonale richtlijnen beschouwen de office bloeddruk nog steeds als gouden standaard. Doel Retrospectief nagaan in wat hypertensieve vrouwen zonder en met PE in het UZ Brussel van elkaar verschillen. Prospectief bloeddrukcontrole en zwangerschapsoutcome evalueren met 24h ambulante bloeddrukmonitoring (ABDM) of thuisbloeddrukmeting met telemonitoringsysteem (tele- HBDM) (studie lopende). Methodologie Retrospectieve analyse van demografische karakteristieken, bloeddrukwaarden en behandeling, biochemische parameters en zwangerschapsoutcome van patiënten die gevolgd en bevallen zijn tussen 09/2013 en 01/2015 (t-test of chi-kwadraattest, en multivariaat analyse). Prospectief worden patiënten, verwezen naar de hypertensie-in-zwangerschapsconsultatie, gerandomiseerd om maandelijks gevolgd te worden met ABDM (1 dag) of tele-hbdm (1 week). Resultaten van dit prospectief onderzoek zijn zeer preliminair. Resultaten Van de 73 retrospectief geïncludeerde patiënten hebben er 35 (48%) een PE ontwikkeld. Deze verschilden niet in leeftijd, herkomst, BMI, gewichtstoename tijdens de zwangerschap of comorbiditeit van vrouwen zonder PE. Patiënten met voorafbestaande hypertensie ontwikkelden minder vaak PE dan dezen zonder (27% vs. 63%; p<0,003). Nulliparen ontwikkelden vaker PE (68% vs. 38%; p<0,02). De office bloeddruk daalde significant van het eerste naar het tweede trimester (141/86 ± 16/12 mmhg naar 137/81 ± 15/12 mmhg; p<0,05) bij vrouwen zonder PE, daar waar hij licht steeg van het eerste naar het tweede trimester (133/80 ± 21/14 mmhg naar 138/81 ± 15/13 mmhg) en dan significant verhoogde in het derde trimester (152/93 ± 17/12 mmhg; p<0,002) bij diegenen met PE. Gemiddeld was de dagbloeddruk tijdens de ABDM mmhg lager dan de office bloeddruk. Er was geen verschil in soort en aantal antihypertensiva tijdens de zwangerschap. Patiënten met PE hadden een significant kortere zwangerschapsduur, ondergingen significant vaker een keizersnede, en de pasgeborenen hadden een significant lager geboortegewicht. Conclusie Vrouwen die een PE ontwikkelen hebben een significant verschillend profiel en een slechtere zwangerschapsoutcome dan vrouwen met hypertensie maar zonder PE. Dit benadrukt de nood aan een betere opvolging gedurende de zwangerschap, waarvoor de out-of-office bloeddrukmetingen in aanmerking komen. Om deze reden werd dan ook een prospectief onderzoek opgestart om de waarde van ABDM en tele-hbdm met elkaar te vergelijken. Deze studie is lopende en de eerste resultaten worden eind dit jaar verwacht. 1

5 Inleiding Hypertensie komt voor in 10% van de zwangerschappen en is op zich een van de voornaamste oorzaken van maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit. In de VS is er de laatste 20 jaar een toename in incidentie van 25% waargenomen. [1,2] Door de gestage stijging van de prevalentie van aandoeningen die hypertensie in de hand werken, zoals obesitas en het metabool syndroom, is er nog een toename in deze cijfers te verwachten. [3,4] Aandoeningen tijdens de zwangerschap gerelateerd aan hypertensie zijn een wijdverspreid probleem en tal van richtlijnen werden opgesteld om deze aandoeningen te definiëren, te classificeren en te behandelen. Internationaal gezien leidt dit jammer genoeg tot inconsistentie op bepaalde punten tussen de meest recente publicaties van grote organisaties zoals het ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists), het NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), de NVOG (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie) en andere instanties uit Canada, de VS, West-Europa en Australië. Het is bijgevolg onmogelijk een sluitend overzicht te geven van de verschillende aspecten van hypertensie tijdens de zwangerschap. 1. Definities Hypertensie tijdens de zwangerschap kan ingedeeld worden in vier categorieën, elk met hun eigen definiërende eigenschappen en gekoppelde risico s op verdere complicaties. Preeclampsie (PE) komt voor in 5% van de zwangerschappen en wordt beschouwd als de meest gevaarlijke vorm. [2] Het werd aanvankelijk gedefinieerd door de aanwezigheid van ten minste arteriële hypertensie en proteïnurie (!300mg/24h, proteïne/creatinine ratio!0,3 of dipstick!1+). Andere symptomen kunnen voorkomen en worden beschouwd als teken van eindorgaandysfunctie als gevolg van de hypertensieve aandoening. Deze omvatten hoofdpijn, visusstoornissen, abdominale pijn, oligurie, longoedeem en laboratoriumafwijkingen waaronder gestegen serumcreatinine (>1,1 mg/dl of!tweemaal hoger dan voorgaande meting), gestegen leverenzymen (AST 1 of ALT 2 tweemaal hoger dan de normaalwaarden) of trombopenie (<100000/ml). [3,4] De foetale weerslag als uiting van een PE kan gaan van intra-uteriene groeiretardatie tot miskraam. [4] Bovenstaande definitie wordt aangehouden door alle wetenschappelijke instanties, zij het niet dat de AOM 1 AST: aspartaat aminotransferase 2 ALT: alanine aminotransferase 2

6 (Association of Ontario Midwives), de SOGC (Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada), het ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) en het QLD (Queensland Maternity and Neonatal Clinical Guidelines Program) bovenstaande symptomen beschouwen als ernstige eigenschappen en één van deze in combinatie met hypertensie, ondanks afwezigheid van proteïnurie, reeds voldoende is voor het stellen van de diagnose. Met het oog op het instellen van een gepast beleid (zie verder), wordt er bovendien getracht een onderscheid te maken op basis van de ernst van de PE. Er is sowieso sprake van een ernstige PE indien ze optreedt voor de 34 ste gestationele week; andere criteria om PE als ernstig te beschouwen, variëren tussen de verschillende richtlijnen. Globaal kan echter gesteld worden dat hiervan sprake is indien men te maken heeft met een ernstige hypertensie (>160/>110 mmhg) of met een combinatie van proteïnurie plus een van bovenstaande bijkomende symptomen. [4] Wel dient men er zich van bewust te zijn dat dergelijke classificatie misleidend kan zijn gezien een ogenschijnlijke milde PE snel kan evolueren naar een eclampsie met de bijhorende levensbedreigende convulsies. [3] Pre-eclampsie komt meestal voor na de 20 ste gestationele week, toenemend naarmate de zwangerschap vordert met het hoogste percentage nabij de geboortedatum. [3] Een bijzondere complicatie die 10 tot 20% van de vrouwen met PE treft is het zogenaamde HELLP-syndroom, gekenmerkt door hemolyse, gestegen leverenzymen en gedaalde trombocyten. [5] Naast de potentiële morbiditeit voor zowel moeder als kind tijdens de zwangerschap zelf, geldt een doorgemaakte PE ook als extra factor in het algemeen cardiovasculair risicoprofiel. Het risico op hart- en vaatziekten zou minstens verdubbelen, en zelfs tot 9 maal hoger liggen indien de partus voor de 34 ste zwangerschapsweek plaatsvond. [6] Ook zou er een verhoogde incidentie zijn van latere insulineresistentie en hyperlipidemie in deze populatie. [7] Richtlijnen zijn wederom niet eenduidig en gezien dit buiten het kader van deze masterproef valt, wordt niet verder ingegaan op de impact van deze informatie op cardiovasculaire screeningsprogramma s. Er is volgens alle richtlijnen sprake van chronische hypertensie - meestal essentiële - indien de hypertensie reeds voor de zwangerschap aanwezig was of ontdekt werd voor de 20 ste zwangerschapweek en niet verdwijnt binnen de drie maanden postpartum. [3,4,8] Deze vorm gaat minder gepaard met complicaties tijdens de zwangerschap, hoewel er toch een stijging in maternale en foetale morbiditeit is beschreven. Dit wordt mede bepaald door het toegenomen risico tot 25% op het ontwikkelen van een PE. [2,3] 3

7 De derde categorie omvat aldus een combinatie van de twee voorgaande, zijnde een gesuperponeerde PE op een gekende chronische hypertensie. Drie instanties bespreken deze groep echter niet en de overige zijn het eens over de globale definitie (verergerende hypertensie, of nieuwe/verergerende proteïnurie, of één of meerdere systemische symptomen) maar handhaven andere cut-offs van deze kenmerken om al dan niet aan de definitie te voldoen. [3,4] De laatste groep impliceert vrouwen met gestationele hypertensie, gekarakteriseerd door de novo hypertensie in de tweede helft van de zwangerschap maar zonder proteïnurie [3] en, indien de vernieuwde visie er wordt op nagehouden waarin proteïnurie niet obligaat is voor de diagnose van PE, zonder een van de ernstige eigenschappen zoals eerder beschreven. [6] In het algemeen is deze aandoening minder vaak geassocieerd met ernstige gevolgen en wordt er meestal een normalisatie van de bloeddruk waargenomen in het onmiddellijke puerperium [3], wat bovendien een vereiste is volgens (slechts) drie richtlijnen. [4] Desalniettemin kan het een vroegtijdig teken zijn van een zich ontwikkelende PE en zijn deze patiënten bovendien meer voorbestemd om een essentiële hypertensie in het verdere levensverloop te ontwikkelen. [3] Om voorgaande definities te implementeren in de praktijk is het uiteraard van belang ook de hypertensie zelf te definiëren, wat op zijn beurt afhangt van de gebruikte technieken. In de eerste plaats kan gebruik worden gemaakt van de office of conventionele bloeddrukmeting, waar de bloeddruk gemeten wordt in het dokterskabinet. Hoewel deze techniek sinds jaren de standaard is en nog steeds een belangrijke rol speelt in de aanpak van hypertensie, zijn er enkele tekortkomingen om van deze een ideale techniek te maken. Naast fenomenen gekend als wittejassenhypertensie en gemaskeerde hypertensie, respectievelijk een hogere of lagere bloeddruk dan wanneer thuis gemeten, en de grote variabiliteit in een klein aantal metingen, bestaat er ook het risico op een afronding van de cijferwaarde (terminal digit bias), voornamelijk wanneer er geen gebruik wordt gemaakt van geautomatiseerde toestellen. Bovendien is gebleken dat de therapietrouw lager zou zijn tussen twee consultaties in, met een verhoogde compliantie net voor en net na de consultatie (figuur 1). [9] 4

8 Figuur 1. Therapietrouw en bijgevolg bloeddrukpatroon in relatie tot moment van doktersbezoek. Een tweede techniek is de 24 uurs ambulante bloeddrukmonitoring (ABDM), waar de bloeddruk thuis gedurende 24 uur automatisch wordt gemeten met variabel gekozen intervallen van bijvoorbeeld 15 minuten overdag en 30 minuten s nachts. Gezien het bestaan van een circadiaans ritme in de bloeddruk en er geen of slechts verwaarloosbaar wittejasseneffect is bij een ambulante meting, geeft de ABDM een meer accurate weerspiegeling weer van de bloeddruk in het dagelijks leven. [10] In vergelijking met de conventionele techniek, bestaat er tevens bewijs dat de ABDM geschikter is voor het identificeren van zwangere vrouwen die risico lopen op het ontwikkelen van een hypertensiegerelateerde morbiditeit gedurende de zwangerschap. [11,12] Als derde manier wordt de thuisbloeddrukmeting (HBDM) naar voren geschoven, bij dewelke de patiënt zelf de bloeddruk meet op vooropgestelde tijdstippen en de resultaten opschrijft. Hoewel nachtelijke waarden hiermee niet verkregen worden en er ook minder metingen verricht worden dan bij de ABDM, kan de bloeddruk in het dagelijks leven benaderd worden door het gemiddelde te nemen van de verschillende metingen over enkele dagen tijd. Ook hier is er geen wittejasseneffect en bovendien is de techniek goedkoper en wordt hij als meer comfortabel gerapporteerd door de patiënten zelf. [10,13] Het nut van deze techniek bij zwangere vrouwen is reeds bewezen, gezien het afwijken van het fysiologisch bloeddrukpatroon doorheen de zwangerschap (eerst daling, dan stijging) een eerste alarmteken kan zijn. [13] Echter, door de verantwoordelijkheid bij de patiënt te leggen bestaat er naast het gevaar op een slecht gebruikte techniek, ook het risico op een slecht leesbaar geschrift of het doorgeven van niet volledig betrouwbare resultaten. In meer dan de helft van de gevallen kan de arts bijgevolg geen juiste conclusies trekken uit het verslag van de patiënt. 5

9 Dankzij de ontwikkeling van het telemonitoringsysteem is dit probleem opgelost door het automatisch transfereren van de gemeten waarden naar de behandelende arts of het paramedisch team. Hierbij toonden verschillende onderzoekgroepen ook een betere therapiecompliantie aan vergeleken met de hierboven besproken conventionele metingen, weliswaar in een niet-zwangere cohorte. [10] Als gevolg van bovenstaande voordelen, zijn out-of-office technieken meer hun intrede beginnen maken in de dagelijkse praktijk. Het wegvallen van een eventueel wittejasseneffect of de mogelijkheid om nachtelijke waarden te registreren, creëert echter de noodzaak een cutoff te definiëren per afzonderlijke techniek vanaf wanneer er van hypertensie kan gesproken worden, zodat ze met elkaar vergeleken kunnen worden. (Tabel 1) Bij een conventionele meting zijn alle richtlijnen het erover eens dat er van hypertensie tijdens de zwangerschap gesproken wordt vanaf dezelfde waarden als in een niet-zwangere populatie, zijnde!140/!90 mmhg. [4] De verdere indeling bestaat uit milde ( /90-99 mmhg), matig ernstige ( / mmhg) of ernstige (!160/!110 mmhg) hypertensie. [10,14,15] Enkel de Britse richtlijn PRECOG II (Pre-eclampsia Community Guidelines II) uit 2009 behoudt de oudere grens van een ernstige hypertensie op!170/!110 mmhg [4], hoewel bij een systolische bloeddruk van!160 mmhg het risico op maternale intracraniële hemorragie reeds zou toenemen. [16] Gezien er echter enkele contradicties in de literatuur zijn in de vergelijking tussen de ABDM en de HBDM bij niet-zwangere patiënten met hypertensie - sommige onderzoeksgroepen melden hogere dagwaarden verkregen met een ABDM dan met een HBDM [17-19], andere andersom [20-23] - voerden Galloo et al. een prospectieve studie uit om de effectiviteit vast te stellen van een ABDM en een tele-hbdm in het bepalen van de bloeddruk en de bloeddrukcontrole. Hieruit werd geconcludeerd dat er geen significant verschil is in de gemiddelde bloeddruk of in de bloeddrukcontrole tussen beide technieken. [24] Zwangere vrouwen werden echter steeds geëxcludeerd en mede door een veranderend bloeddrukpatroon doorheen de zwangerschap is het moeilijk hier vaste waarden voor voorop te stellen. Zoals eerder vermeld is er toch eensgezindheid wat betreft het aanhouden van de normaalwaarden bij een conventionele meting. Er zijn tevens suggesties dat dit ook doorgetrokken kan worden naar de out-of-office technieken, weliswaar onder voorbehoud dat verder onderzoek hieromtrent nog nodig is. [25,26] Tot op heden zijn er nog geen aanbevelingen omtrent welke methode het best gebruikt wordt in een zwangere populatie en hoe frequent de meting gedaan dient te worden. [4] 6

10 Ook dient er rekening gehouden te worden met het feit dat wanneer de vrouw zich in ruglig bevindt, er potentieel een verstoring kan ontstaan in de veneuze terugvloei en het hartminuutvolume door druk van het abdomen op de vena cava. Dit effect wordt groter naarmate de zwangerschap vordert en kan uiteindelijk resulteren in minder betrouwbare nachtmetingen. [27] Systolische BD (mmhg) Diastolische BD (mmhg) Conventioneel!140!90 24 uurs 24h gemiddelde!130!80 Dagmeting!135!85 Nachtmeting!120!70 Thuis!135!85 Tabel 1. Bloeddrukwaarden voor de definitie van hypertensie met verschillende technieken. BD: bloeddruk. 2. Behandeling 2.1 Streefdoel van de bloeddruk Wat betreft de behandeling van zwangerschapsgerelateerde hypertensieve aandoeningen is er wederom inconsistentie te vinden in de richtlijnen van de verschillende grote instanties. Niet elke richtlijn bespreekt de medicamenteuze opties en tussen deze die dit wel voldoende uitgebreid doen (ACOG, QLD, NICE, NVOG, SOGC), is er geen eensgezindheid omtrent de grens waarop de behandeling al dan niet dient ingesteld te worden en het streefdoel dat dan vooropgesteld moet worden. Een overzicht wordt weergegeven in Tabel 2 inclusief graad van evidentie en graad van aanbeveling (voor de interpretatie van deze indelingen, zie Bijlage 1). Het enige aspect waar volledige consensus over bereikt wordt, is de nood tot het behandelen van een ernstige hypertensie. Op het NICE na wordt in dit geval door alle aanbevolen een bloeddruk van <160/<110 mmhg na te streven, of met andere woorden: trachten buiten de categorie van ernstige hypertensie te blijven. Het NICE stelt als enige een strikter doel voorop met streefwaarden van <150/ mmhg. Deze aanbevelingen gelden voor alle soorten van zwangerschapsgerelateerde hypertensieve aandoeningen met een ernstige hypertensie, met uitzondering van het ACOG die in geval van een chronische hypertensie de diastolische grens op <105 mmhg legt. [4,6,16,28-30] 7

11 In geval van niet-ernstige hypertensie is minder unanimiteit te constateren. Het QLD laat als enige de keuze in het al dan niet starten van medicatie bij een milde of matig ernstige hypertensie over aan de arts. De andere instanties differentiëren voornamelijk op basis van het al dan niet bestaan van orgaandysfunctie (cfr. 1. Definities). Zo niet, behouden de NVOG, het NICE en het ACOG hun standaardwaarden zoals besproken bij een ernstige hypertensie, zijnde respectievelijk <160/<110 mmhg, <150/ mmhg en <160/<110 mmhg (met eveneens diastolische verlaging tot <105 mmhg in geval van chronische hypertensie). De SOGC laat de keuze eerder vrij maar bij beslissing tot behandeling wordt een streefdoel van / mmhg aangeraden. In geval van orgaandysfunctie wordt normotensie (<140/<90 mmhg) aanbevolen door de SOGC en het NICE, terwijl de NVOG en het ACOG deze subgroep niet bespreken. [4,6,16,28-30] Er wordt dus slechts in uitzonderlijke gevallen aanbevolen een normotensie te handhaven. De consensus hierachter is niet alleen het gebrek aan gerandomiseerde studies over eventuele voordelen van medicamenteuze bloeddrukcontrole, maar ook en voornamelijk de potentiële risico s ervan, waaronder voornamelijk een reductie van het geboortegewicht (cfr. 2.2 Therapiekeuze). [31] Nochtans toonde een zeer grote observationele studie bij niethypertensieve vrouwen aan dat het geboortegewicht het hoogst is bij een diastolische bloeddruk tussen 70 en 90 mmhg en daalt bij waarden zowel onder als boven dit interval, en dit onafhankelijk van andere factoren. [32] Slechts weinig gerandomiseerde studies zijn beschikbaar omtrent het al dan niet behandelen van een niet-ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap. De Cochrane Review houdt het in 2014 nog op onduidelijk [33], maar begin dit jaar werd de CHIPS (Control of Hypertension In Pregnancy Study) gepubliceerd, die het verschil tussen een strikte (diastolische streefwaarde: 85 mmhg) en een minder strikte bloeddrukcontrole (diastolische streefwaarde: 100 mmhg) onderzocht. Hieruit bleek dat de incidentie van zowel foetale als maternale complicaties in beide groepen gelijk is, zij het niet dat de vrouwen uit de groep met minder strikte controle bijna anderhalve keer vaker een ernstige hypertensie ontwikkelden (27,5% vs. 40,6%, p<0,001). Bovendien werd er bij hen ook vaker een trombopenie of een stijging in levertransaminasen geconstateerd (p<0,05). [34] 8

12 Tijdens de zwangerschap Postpartum Ernstige HT Niet-ernstige HT Ernstige HT Niet-ernstige HT ACOG [6] Chr. HT: <160/<105 (G, S) Chr. HT z/ OD: <160/<105 (L, Q) Behandel (L, Q) <150/<100 (L, Q) Niet-chr. HT: <160/<110 (G, S) Niet-chr. HT: <160/<110 (G, Q) NVOG [16] Behandel <160/<110 QLD [28] <160/<110 (II-2, B) NICE [29] <150/ Chr. HT z/ OD: <150/ Chr. HT m/ OD: <140/<90 SOGC [30] <160/<110 (I, A) z/ OD: / (I, B) m/ OD: <140/<90 (III, C) Behandel Chr. HT: <140/<90 Niet-chr. HT: / Behandel (I, A) Chr. HT z/ DM: <140/<90 (III, C) Chr. HT m/ DM: <130/<80 (III, C) Tabel 2. Streefbloeddrukwaarden (mmhg) tijdens de zwangerschap en postpartum zoals aanbevolen door 5 verschillende richtlijnen, afhankelijk van de graad van hypertensie (ernstig versus niet-ernstig). De graad van evidentie en graad van aanbeveling worden tussen haakjes vermeld (L: laag; G: gemiddeld; Q: gekwalificeerd; S: sterk). Interpretatie van de indeling kan teruggevonden worden in Bijlage 1. Ernstig:!160/!110 mmhg; Niet-ernstig: / mmhg. ACOG: American College of Obstetricians and Gynecologists; NVOG: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; QLD: Queensland Maternity and Neonatal Clinical Guidelines Program; NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence; SOGC: Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada; Chr.: chronische; DM: diabetes mellitus; HT: hypertensie; m/: met; Niet-chr.: niet-chronische (i.e. gestationele hypertensie of pre-eclampsie); OD: orgaandysfunctie (cfr. 1. Definities); z/: zonder.... 9

13 2.2 Therapiekeuze Uit de verschillende richtlijnen blijkt de enige consistente indicatie tot ziekenhuisopname een ernstige hypertensie te zijn, waarbij de voorkeursbehandeling volgens vier van de vijf richtlijnen uitgaat naar IV 1 labetalol (Trandate ), PO 2 nifedipine (Adalat ) of IV hydralazine (Nepresol ). Enkel het ACOG laat de keuze volledig over aan de behandelende arts. In andere gevallen waarbij beslist wordt medicamenteuze therapie te starten, blijkt men het eens te zijn over het gebruik van PO methyldopa (Aldomet ), PO labetalol of PO nifedipine, op uitzondering van het QLD die hierover geen uitspraak doet. [4,6,16,28-30] Men dient zich wel bewust te zijn van de kans op intra-uteriene groeiretardatie (IUGR) wanneer ß-blokkers gebruikt worden in het eerste en eventueel ook het tweede [35,36] of derde [37] trimester van de zwangerschap, hoewel dit effect voornamelijk gerapporteerd werd met het vroeger gebruikte antihypertensivum atenolol en slechts zelden met labetalol. [35,36] Bovendien wijzen meta-analyses aan dat er geen verschil is in de frequentie van IUGR bij gebruik van ß-blokkers versus methyldopa. Wél blijkt deze complicatie frequenter bij grotere reducties in de gemiddelde bloeddruk, onafhankelijk van de gebruikte klasse en zelfs bij spontaan lagere bloeddrukwaarden. [31] Desalniettemin werd er in de eerder aangehaalde, zeer recente, grootschalige CHIPS trial, waarbij labetalol de eerste keuze was, geen significant verschil gevonden in geboortegewicht tussen neonaten van moeders die al dan niet een strikte bloeddrukcontrole kregen. [34] Het gebruik van ACE 3 -inhibitoren en sartanen wordt door alle richtlijnen afgeraden, en dit wordt ook best voorzien in de preconceptuele counseling. [4] Dit omwille van het risico op foetale nierinsufficiëntie, anurie, hypotensie, oligohydramnios, longhypoplasie en andere morfologische afwijkingen. [38] Deze risico s zijn eenduidig beschreven bij inname vanaf het tweede trimester [39], maar er bestaat controverse over wat betreft het eerste trimester. Er zijn studies die adviseren dergelijke medicatie preconceptueel te stoppen [40], daar waar andere aanraden pas te stoppen bij een bevestigde zwangerschap, vroeg in het eerste trimester, omdat er geen verschil in zwangerschapsoutcome geobserveerd werd. [41,42] Het belang van dit alles wordt voornamelijk zichtbaar bij aandoeningen die duidelijk baat hebben bij deze medicatie, zoals een diabetische nefropathie. Preconceptueel stoppen van RAAS 4 -blokkade kan namelijk leiden tot lange tijd onderbehandeling met progressie van de ziekte tot gevolg en 1 IV: intraveneus 2 PO: per os 3 ACE: Angiotensin Converting Enzyme 4 RAAS: renine-angiotensine-aldosteronsysteem 10

14 toenemend risico op zwangerschapsmorbiditeit. Toediening tot de eerste positieve zwangerschapstest, weliswaar in het eerste trimester, zou aldus de outcome voor zowel moeder als kind ten goede kunnen komen. [43] 2.3 Verder beleid Naast het preventieve beleid met betrekking tot de antihypertensieve behandeling, zijn er ook richtlijnen omtrent de aanpak bij een meer gevorderde staat van pre-eclampsie of eclampsie. Het middel dat als eerste keuze wordt toegediend bij convulsies is magnesiumsulfaat, aangeraden door alle vijf de richtlijnen die het medicamenteus beleid bespreken. Op het QLD na wordt dit ook aanbevolen bij een ernstige PE. Bij andere gevallen van PE is het op zich niet aangeraden, maar ook door niemand expliciet afgeraden en berust de beslissing dus eerder op de risico-inschatting door de behandelende arts. [4] Postpartum kan de bloeddruk nog verhogen, en leiden tot een verergering of zelfs inductie van een PE. In geval van een ernstige hypertensie zijn de aanbevelingen gelijklopend met het reeds besproken beleid antenataal. Voor niet-ernstige vormen wordt een onderscheid gemaakt naargelang de soort hypertensie: in geval van een chronische hypertensie wordt er best gestreefd naar bloeddrukwaarden <140/<90 mmhg (NICE, SOGC) of <150/<100 mmhg (ACOG), met eventueel nog verlaging naar <130/<80 mmhg in geval van pregestationele diabetes mellitus (SOGC); voor gestationele hypertensie of PE naar <150/<100 mmhg (ACOG) of indien gedefinieerde ondergrens naar / mmhg (NICE). [4] (Tabel 2) 3. Risicofactoren voor PE Gemiddeld worden 5% van de zwangerschappen gecompliceerd met PE. [2] Doorheen de jaren heen zijn er bijgevolg tal van onderzoeken verricht naar de factoren die eventueel het risico op het ontwikkelen van een PE zouden kunnen beïnvloeden. Wanneer de focus gelegd wordt op maternale, klinische eigenschappen die bijdragen aan het doormaken van een PE voor de eerste maal, blijkt een chronische hypertensie degene te zijn met de grootste impact [44,45], met een risicostijging tot 25%. [2] Onderzoek van Sibai et. al schrijft bovendien meer aandeel toe aan een te hoge systolische waarde dan aan een te hoge diastolische of gemiddelde bloeddruk. [45,46] Cnossen et al. daarentegen kwamen tot de conclusie dat de gemiddelde bloeddruk een betere predictor is. [8] Ook een stijging in polsdruk, wijzend op een verminderde compliantie van het cardiovasculair systeem, met 1 11

15 mmhg zou de kans op PE - maar niet op gestationele hypertensie - doen oplopen met 6%. [47] Bij de interpretatie van de bloeddruk zou in principe ook rekening gehouden moeten worden met het typisch patroon tijdens de zwangerschap. Normaal daalt de bloeddruk tot het midden van de gestatie, om dan progressief te stijgen en kort tegen de bevalling dezelfde waarde te bereiken als in het begin van de zwangerschap. [48] Bij vrouwen die een PE ontwikkelen, blijft de bloeddruk echter constant in de eerste helft. Dit zou tot gevolg hebben dat in de eerste zwangerschapshelft schijnbaar normale bloeddrukwaarden in principe al te hoog zijn, maar zoals eerder gedefinieerd blijft de cut-off gedurende de volledige zwangerschap bewaard op 140/90 mmhg. Recentelijk zijn er echter argumenten gepubliceerd om normogrammen te gebruiken voor de opvolging van de bloeddruk. Dit impliceert dat vrouwen verwacht worden een bepaald traject in bloeddruk te volgen doorheen de zwangerschap, afhankelijk van bepaalde pregestationele karakteristieken. Op die manier is de grens waarop een bloeddruk als afwijkend kan beschouwd worden, verschillend voor elke subgroep en afhankelijk van het tijdstip in de zwangerschap. Dit model vereist echter nog verder onderzoek en kan aldus nog niet geïmplementeerd worden in de praktijk. [49] Ten slotte is ook een verminderde tot omgekeerde dipping geassocieerd met de latere ontwikkeling van PE [48], wat de waarde van een ABDM in het eerste trimester naar voren schuift. Andere factoren die een PE in de hand kunnen werken en waar geen directe tegenspraak over bestaat in de onderzochte literatuur, zijn persoonlijke of familiale antecedenten van een zwangerschapsgerelateerde hypertensieve aandoening [44,45,50], chronische nierinsufficiëntie [33], auto-immune aandoeningen [33], diabetes mellitus [44,45], een te hoge body mass index (BMI) [44-46,50-53], in-vitro fertilisatie [44,54] en nullipariteit. [44-46,51] Logischerwijze volgt uit dit laatste dat multipariteit een beschermende factor is [44,54] (welke!15 jaar zou aanhouden met een piek in de eerste twee jaar [44]), op voorwaarde geen antecedenten te hebben en dat het om zwangerschappen met dezelfde partner gaat. [54] Een voorgeschiedenis van een abortus arte provocatus of van een spontane miskraam kan bijgevolg beschouwd worden als een beschermende factor [45], terwijl dezelfde maar ook andere onderzoeksgroepen hier voordien geen associatie konden aantonen [46,55] of de beperking wordt ingesteld dat dit enkel geldt als de partner onveranderd is gebleven. [54] Er heerst ook inconsistentie wat betreft de bijdrage van de maternale leeftijd, waarbij sommige auteurs een hogere leeftijd associëren met een toegenomen risico op PE [44,51] en andere hier geen verband omtrent konden weerhouden. [45,46] Een grotere maternale gestalte wordt dan weer beschouwd als een beschermende factor. [44,52] Verder is het niet-blanke ras 12

16 een discussiepunt als zijnde al dan niet een risicofactor. [44-46] Roken zou een beschermende factor zijn, met het grootste effect als er net voor of in het begin van de zwangerschap gestopt is. [45,50] Ook dit wordt echter weerlegd in andere onderzoeken, die er een neutraal of zelfs negatief effect aan toeschrijven. [46,55] Ten slotte is er nog de paterniteit als punt van discussie. Er bestaat de hypothese dat zwanger zijn van een kind van een andere vader dan het voorgaande kind, een verhoogd risico zou inhouden om voor het eerst een PE te ontwikkelen. Een maternale respons op de verschillende antigenen aanwezig in het semen van de verschillende vaders zou hier aan de basis liggen, maar er bestaat nog onvoldoende pathofysiologische onderbouwing hieromtrent met inconsistentie in de literatuur tot gevolg. [46,54] Toch schuiven sommige auteurs dit naar voor als significante risicofactor voor het ontwikkelen van een PE. [50] Hiertegenover staat een beschermend effect van het repetitief in contact komen met semen van dezelfde man, dankzij het opbouwen van een zekere immunologische tolerantie tegen diens antigenen. [54] Een overzicht van de hierboven beschreven factoren wordt weergegeven in tabel 3. Consistente risicofactoren Inconsistente risicofactoren Consistente beschermende factoren Inconsistente beschermende factoren Chronische HT Maternale leeftijd Multipariteit Atcd van abortus Gestegen SBD Niet-blanke ras Groter maternaal gestalte Atcd van miskraam Gestegen DBD Roken Roken Gestegen MAP Gestegen polsdruk Multipaterniteit Repetitief semencontact** Verminderde dipping Atcd van PE* Gestegen BMI Diabetes mellitus AI aandoeningen IVF Nulliparititeit Tabel 3. Beïnvloedende factoren om voor het eerst een PE te ontwikkelen. AI: auto-immune; Atcd: antecedenten; BMI: Body Mass Index; DBD: diastolische bloeddruk; HT: hypertensie; IVF: in-vitro fertilisatie; MAP: mean arterial pressure of gemiddelde bloeddruk; PE: pre-eclampsie; SBD: systolische bloeddruk; *Zowel persoonlijke als familiale antecedenten; **Van dezelfde man. 13

17 Indien het gaat om de inschatting van de kans op recidief van PE, verandert het aandeel van sommige van de bovenstaande factoren. Zoals eerder vermeld is een antecedent van PE op zich een risicofactor, waardoor de kans van 5% toeneemt tot gemiddeld 14,7% om opnieuw een PE door te maken bij een volgende zwangerschap. [7,50] Mostello et al. kwamen tot de conclusie dat het risico op dergelijke recurrerende PE omgekeerd evenredig is met de gestationele leeftijd waarop de PE de keer voordien optrad. Zo zou dit 12,9% bedragen indien de PE begon op!37 weken gestationele leeftijd, 21,9% bij 33 tot 36 weken, 29,1% bij 29 tot 32 weken en oplopend tot 38,6% bij "28 weken. Dit zou gelden zolang de volgende zwangerschap optreedt binnen een tijdsinterval van zeven jaar na degene die gecompliceerd werd met PE. Overgewicht en obesitas doen de kans met respectievelijk 3 en 8% toenemen ten opzichte van vrouwen met een normale BMI. [50] Patiënten met een voorgaande PE die gecompliceerd werd met een eclampsie of een HELLP-syndroom, zouden nog meer risico lopen om opnieuw een PE door te maken bij de volgende zwangerschap. [4] Maternale leeftijd daarentegen alsook het niet-blanke ras, multipaterniteit en antecedenten van abortus of miskraam zouden geen rol spelen in de kans op recidief. Roken wordt door diezelfde onderzoeksgroep als beschermde component beschouwd. [50] Zoals bovenstaand overzicht duidelijk weergeeft, heerst er heel wat inconsistentie en is het moeilijk hierop een onderbouwde risico-inschatting te baseren. Idealiter dient een model opgesteld te worden dat verschillende factoren in rekening brengt en waarop vroegtijdig een voorspelling kan gebaseerd worden met betrekking tot welke vrouwen al dan niet een PE zullen ontwikkelen later in de zwangerschap. Het NICE stelt voor een zwangerschap te beschouwen als hoog risico indien er voldaan wordt aan één hoogrisicofactor of twee gemiddelde risicofactoren, welke weergegeven worden in tabel 4. Men dient zich er echter van bewust te zijn dat dit model slechts 35% van de gevallen van PE voorspelt. [44] Hoogrisicofactoren Persoonlijk antecedent van een HDP Chronische nierinsufficiëntie Auto-immune ziekte Gemiddelde risicofactoren Eerste zwangerschap! 40 jaar Interzwangerschapsinterval > 10 jaar Diabetes mellitus BMI eerste antenatale visite! 35 kg/m 2 Chronische hypertensie Familiaal antecedent van PE Tabel 4. Risicofactoren voor het ontwikkelen van een pre-eclampsie zoals gedefinieerd door het NICE. Voldoen aan één hoogrisicofactor of twee gemiddelde risicofactoren voorspelt 35% van de gevallen van pre-eclampsie. BMI: Body Mass Index; HDP: hypertensive disorder of pregnancy of zwangerschapsgerelateerde hypertensieve aandoening; PE: pre-eclampsie. 14

18 Ter volledigheid maar zonder dieper op in te gaan, is er ook de mogelijkheid om bepaalde biomarkers zoals PAPP-A (Pregnancy-Associated Plasma Protein-A) in het maternaal bloed te testen die een luikende PE zouden kunnen aantonen. Hoewel de sensitiviteit van dergelijke testen nog te laag is om sluitende voorspellingen op te baseren, bieden ze potentieel naar de toekomst toe. Zo zou het ontstaan van een abnormaal patroon van circulerende biomarkers de klinische uiting van een PE 5 à 6 weken vooraf gaan. [7] Ook doppleronderzoek van de uteroplacentale bloedvaten lijkt veelbelovend inzake het voorspellen van een PE. Toegenomen resistentie in de a. uterina - voornamelijk in het tweede, maar in mindere mate ook in het eerste trimester - zou gepaard gaan met een hoger risico. [56] Gezien dit eindwerk niet tot doel heeft het pathologisch mechanisme van een PE uit te diepen en onderzoeken omtrent eventuele biomarkers of echografische bevindingen voorlopig niet in staat zijn eenduidige resultaten naar voren te schuiven, worden de verschillende mogelijkheden niet besproken. Bovendien, en wellicht om dezelfde reden, is er geen enkele richtlijn die aanbeveelt een van deze componenten in rekening te brengen bij het inschatten van het risico op het ontwikkelen van een PE, maar de focus te leggen op bovenstaand besproken maternale factoren. [4] 4. Preventie van PE De nood aan preventie is afhankelijk van het risico dat gelopen wordt om een PE te ontwikkelen - te evalueren aan de hand van bovenstaande risicofactoren en in de toekomst eventueel ook aan de hand van bepaalde biomarkers of bevindingen op doppleronderzoeken. Bij laagrisicozwangerschappen is er geen enkele aanbeveling om enige preventieve maatregelen te starten. Vrouwen die ingeschat worden een hoger risico te lopen, kunnen baat hebben bij een lage dosis acetylsalicylzuur (ASA), op voorwaarde dat deze vroegtijdig wordt opgestart en doorgenomen wordt tot de bevalling. [4] Uit een meta-analyse van meer dan vrouwen blijkt meer bepaald dat een dosis van 50 tot 150 mg ASA een risicoreductie van 50% met zich meebrengt indien de dagelijkse toediening begint voor de 16 de gestationele week. [57] 15

19 Doel van het onderzoek RETROSPECTIEF ONDERZOEK De reden van dit onderzoek is de observatie dat de populatie patiënten in het UZ Brussel in de loop der jaren enorm veranderd is. Aangezien het risico op het ontwikkelen van een PE afhankelijk is van bepaalde factoren, waaronder de herkomst, leek het ons interessant het risicoprofiel in kaart te brengen. Het uiteindelijke doel hiervan is de aanpak te kunnen optimaliseren en de outcome te verbeteren. Binnen het retrospectief onderzoek worden aldus de eigenschappen nagegaan van de populatie zwangere vrouwen met een verhoogde bloeddruk die in opvolging zijn in de hypertensiekliniek van het UZ Brussel. Zijn er persoonlijke karakteristieken die meer of minder eigen zijn aan vrouwen die achteraf blijken een PE te hebben doorgemaakt? Zijn er verschillen in bloeddrukwaarden tussen de groep zonder en de groep met PE? En zo ja, vanaf welk trimester manifesteert dit zich significant? Verder wordt er getracht een beeld te scheppen van de medicamenteuze therapie die deze patiënten krijgen en wordt er per trimester opgespoord of er biochemische parameters zijn waarvan de resultaten verschillen tussen hypertensieve vrouwen die al dan niet een PE hebben ontwikkeld. Ten slotte wordt de algemene zwangerschapsoutcome (i.e. het al dan niet ondergaan van een keizersnede, de gestationele leeftijd op moment van de bevalling, het geboortegewicht en het algemeen welzijn van de neonaat) vergeleken tussen deze beide groepen. PROSPECTIEF ONDERZOEK Vermits hypertensie tijdens de zwangerschap een van de voornaamste oorzaken is van maternale en foetale morbiditeit, lijkt het nuttig een zwangerschapsgerelateerde hypertensieve aandoening zo snel mogelijk te detecteren en op te volgen. Het doel van het prospectief onderzoek is aldus een vergelijking te maken tussen de gebruikelijke ABDM en de nieuwere techniek van tele-hbdm. Er wordt nagegaan of de bloeddruk en de bloeddrukcontrole evenwaardig of verschillend is tussen beide groepen en of er een impact is op het verloop van de zwangerschap. Ook de tevredenheid van de vrouwen betreffende de twee technieken wordt aan de hand van vragenlijsten nagegaan. Als hypothese wordt naar voren geschoven dat een tele-hbdm minstens evenwaardig is aan een ABDM om de bloeddruk van zwangere vrouwen te volgen en dat dit systeem beter verdragen wordt. Het nut van een telemonitoringsysteem is reeds aangetoond in zwangere vrouwen met diabetes, resulterend in een betere glycemie-controle. [58] 16

20 Als secundaire eindpunten trachten we een beeld te scheppen van het bloeddrukpatroon tijdens de zwangerschap, de prevalentie van gemaskeerde of wittejassenhypertensie, het voorkomen van PE of andere complicaties, de natriurese en proteïnurie en de zwangerschapsoutcome. 17

21 Methodologie RETROSPECTIEF ONDERZOEK Alle patiënten die tussen september 2013 en januari 2015 op de zwangerschapsconsultatie van de hypertensiekliniek in opvolging waren en reeds bevallen zijn, werden geïncludeerd in het onderzoek. De vrouwen werden meestal doorgestuurd door hun behandelende gynaecoloog. Gezien de inconsistente literatuur inzake de definitie van PE, werd er geopteerd voor de definitie die tot op heden gebruikt wordt in het UZ Brussel, zijnde hypertensie én proteïnurie; ook al weten we uit de praktijk dat sommige patiënten met een PE, en dan vooral deze die een HELLP-syndroom ontwikkelen, niet noodzakelijk een proteïnurie hebben. Persoonlijke karakteristieken werden voor elke patiënte geanonimiseerd opgelijst in een Excel bestand, alsook bloeddrukwaarden, antihypertensieve medicatie en biochemische parameters per trimester. De bekomen data werden nadien statistisch verwerkt met het programma Statview, versie (SAS Institute Inc.; Statistics and Data Analysis Software). Samenvattende statistiek van categorische variabelen wordt weergegeven als frequenties en percentages. Voor de continue variabelen worden het gemiddelde met standaarddeviatie en/of de mediaan vermeld. Om significante verschillen aan te tonen tussen de gemiddelden van twee continue variabelen werd gebruik gemaakt van de t-test, categorische gegevens werden getoetst met de chi-kwadraattest. Een p-waarde van minder dan 0.05 werd beschouwd als zijnde statistisch significant. PROSPECTIEF ONDERZOEK Na de goedkeuring van het onderzoeksplan door de Commissie Medische Ethiek, werden nieuwe patiënten die op de zwangerschapsconsultatie kwamen in de hypertensiekliniek, gevraagd om mee te werken aan het onderzoek. Enkel meerderjarige, hypertensieve, zwangere vrouwen konden deelnemen aan de studie. Patiënten met ernstige hypertensie, recente cardiovasculaire of cerebrale aandoeningen, acute nierinsuffiëntie, leverfalen, neoplastische ziekten, actieve bloedingen of infecties werden geëxcludeerd. Bij instemming tot deelname werden zij gerandomiseerd in 2 groepen. De eerste groep werd opgevolgd met een ABDM, de tweede met een tele-hbdm. De eerste meting vond plaats rond de 20 ste zwangerschapsweek, waarna een maandelijkse opvolging werd voorzien tot het moment van de bevalling. Een overzicht van de uitgevoerde handelingen per consultatie wordt weergegeven in tabel 5. 18

22 Consultatie Informed consent x Nagaan persoonlijke karakteristieken Conventionele bloeddrukmeting x x x x x Vragenlijst algemeen welzijn (EQ-5D-3L) x x x x x* Vragenlijst angst en depressie (HADS) x x x x x* Vragenlijst therapietrouw (MMAS) x x x x x* Vragenlijst tevredenheid monitoringsysteem x x x x* Urine-analyse (proteïnurie en natriurese) x x x x x Meegeven monitoringsysteem x x x x x Tabel 5. Uitgevoerde handelingen per consultatie. HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale; MMAS: Morisky Medication Adherence Scale. *Vragenlijsten werden telefonisch afgenomen indien onverwachte bevalling voor de 5 de consultatie had plaatsgevonden. x De conventionele bloeddrukmeting werd uitgevoerd aan de bovenarm met een geautomatiseerde oscillometer (Omron HEM-705CP digital blood pressure monitor; Omron Corp., Tokyo, Japan) volgens het protocol van de ESH/ESC (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology). [15] Dit impliceert een rustpauze van 5 minuten in zittende houding alvorens de meting te starten en het uitvoeren van 3 opeenvolgende metingen met telkens een rustpauze van 1 minuut. Tijdens de meting werd de patiënt gevraagd de benen niet te kruisen, rustig te blijven zitten en niet te spreken. Bij een bloeddrukverschil van >10 mmhg systolisch of >5 mmhg diastolisch tussen beide armen, werd de zijde met de hoogste waarden gebruikt. [15,25] De 24 uurs ambulante bloeddruk werd geregistreerd met een geautomatiseerde oscillometer aan de niet-dominante bovenarm (Space-Labs & 90217A monitors; SpaceLabs Inc., Redmond, Washington, VS). Dagmetingen liepen van 8h tot 22h en gebeurden om de 15 minuten, nachtmetingen om de 30 minuten. De waarden werden nadien echter geïnterpreteerd volgens het reëel slaapritme aangegeven door de patiënte zelf. De patiënte werd gevraagd haar dagelijkse bezigheden naar gewoonte te volbrengen, weliswaar met het vermijden van extreme inspanning. Op het moment dat de cuff opblaast, diende ze te stoppen met praten en bewegen. [15] 19

23 De thuisbloeddrukmeting met telemonitoringsysteem gebeurde eveneens met een geautomatiseerde oscillometer (Stabil-O-Graph mobil, IEM, Duitsland). Indien een verschil in bloeddruk werd geconstateerd tussen beide armen, met dezelfde criteria als bij de conventionele meting, werd de zijde gekozen met de hoogste bloeddruk. De patiënte werd gevraagd 3 metingen s morgens en 3 metingen s avonds uit te voeren, voor het eten en medicatie-inname, met telkens 1 minuut tussen en dit gedurende 7 opeenvolgende dagen. Ook hier diende een rustperiode van 5 minuten in zittende houding ingelast te worden alvorens te starten, mochten de benen niet gekruist zijn en mocht er niet gesproken worden tijdens de meting. Dankzij de automatische verbinding via een GSM met een ehealth platform konden de data door de arts/onderzoeker eender wanneer geraadpleegd worden. Uiteindelijk werd er na afloop van de procedure een gemiddelde gemaakt van alle data, mits het weglaten van de gegevens bekomen op de eerste dag. [25] Bij elke techniek werd een standaard cuff voorzien (12-13 cm breed, 35 cm lang) maar deze werd aangepast indien de armomtrek meer dan 32 cm bedroeg. Beide toestellen gebruikt voor de out-of-office metingen zijn gevalideerd en worden beschouwd als aan te raden toestellen. [59] 20

24 Resultaten RETROSPECTIEF ONDERZOEK 1. Persoonlijke karakteristieken Gedurende het afgelopen anderhalf jaar werden op de zwangerschapsraadpleging van de hypertensiekliniek 73 nieuwe patiënten opgevolgd. Telkens één derde van de populatie was respectievelijk van Kaukasische, Noord-Afrikaanse en Sub-Saharische afkomst. De gemiddelde leeftijd bedroeg 33 jaar en slechts een kwart van de patiënten had geen overgewicht of obesitas voor de zwangerschap. Dertig vrouwen (40%) waren gekend met een chronische hypertensie waarvan 90% reeds onder medicamenteuze therapie stond. Er waren dubbel zoveel multipare dan nullipare vrouwen en bijna een kwart van de zwangerschappen kwam tot stand via een fertiliteitsbehandeling. Op het totaal van 73 patiënten maakten er uiteindelijk 35 (48%) een PE door. Deze groep had minder frequent een chronische hypertensie dan de vrouwen die geen PE ontwikkelden (8/35 versus 22/38). Ook namen zij een significant kleiner aantal antihypertensiva voor de aanvang van de zwangerschap (p<0,005), maar dit is gelinkt aan het minder frequent bestaan van een chronische hypertensie. Het al dan niet eerder doorgemaakt hebben van een PE was niet significant verschillend, hoewel hier rekening moet gehouden worden met ontbrekende data als gevolg van opvolgingen in een ander ziekenhuis of land. Leeftijd, afkomst, noch gemiddelde BMI waren verschillend in beide groepen. Wel werd een significant verschil geconstateerd wat betreft de BMI-categorie (p=0,003). De verhouding nullipariteit en multipariteit was significant verschillend tussen beide groepen patiënten; waarbij opvalt dat patiënten die geen PE ontwikkelden frequenter multipare waren (p<0,02). Het aantal voorgaande zwangerschappen bleek echter niet beduidend verschillend tussen beide groepen, evenals de manier van conceptie (spontaan of met behulp van een fertiliteitsbehandeling) en het al dan niet bestaan van een meerlingenzwangerschap. Verder werden comorbiditeiten nagegaan, meer specifiek het pregestationeel bestaan van diabetes mellitus of auto-immune aandoeningen, waarbij geen significant verschil tussen beide groepen kon weerhouden worden. Een overzicht van de onderzochte karakteristieken wordt weergegeven in tabel 6. Als de significant verschillende parameters in een multivariaat model werden ingebracht, bleek enkel nullipariteit een significante predictieve waarde te hebben (HR: 4,444 [95%CI: 1,206-16,370], p=0,025); de aanwezigheid van een chronische hypertensie of het aantal antihypertensiva antenataal had een beperkte negatieve predictieve waarde (HR: 0,199 [95%CI: 0,057-0,694], p<0,02). 21

25 Leeftijd (jaren) 32,8 ± 6,6 (17-48) Alle patiënten Patiënten z/ PE [n = 73] [n = 38] n (%) of gemiddelde ± SD (range) 33,9 ± 5,8 (24-48) Patiënten m/ PE [n = 35] 31,6 ± 7,2 (17-47) Herkomst Kaukasisch 24 (32,9) 10 (26,3) 14 (40,0) Noord-Afrikaans 24 (32,9) 14 (36,8) 10 (28,6) Sub-Saharisch 25 (34,2) 14 (36,8) 11 (31,4) p BMI pre-zw. (kg/m 2 ) 29,0 ± 6,0 (18,6-45,7) 29,4 ± 5,1 ( 18,9-39,1) 28,5 ± 6,9 (18,6-45,7) BMI-categorie (kg/m 2 ) < (27,4) 9 (23,7) 11 (31,4) (31,5) 10 (26,3) 13 (37,1) (31,5) 19 (50,0) 4 (11,4) > 40 4 (5,5) 0 (0) 4 (11,4) Ongekend 3 (4,1) 0 (0) 3 (8,6) = 0,003 Gewichtstoename tijdens de zwangerschap 15,5 ± 6,4 (4-35) 15,6 ± 6,0 (6-35) 15,3 ± 7,1 (4-35) Chronische HT 30 (41,1) 22 (57,9) 8 (22,9) < 0,003 # AH va pre-zw.* # AH va pre-zw.* (mediaan) 1,2 ± 0,8 (0-4) 1 1,3 ± 0,9 (0-4) 1 1,0 ± 0,5 (0-2) 1 < 0,005 Comorbiditeit Diabetes Mellitus 5 (6,8) 2 (5,3) 3 (8,6) AI aandoeningen 8 (11,0) 4 (10,5) 4 (11,4) # zwangerschappen # zwangerschappen (mediaan) 3,0 ± 2,4 (1-14) 2 3,4 ± 2,6 (1-14) 2,5 2,6 ± 2,1 (1-9) 2 Pariteit Nullipariteit 25 (34,2) 8 (21,1) 17 (48,6) < 0,02 Multipariteit 48 (65,8) 30 (78,9) 18 (51,4) Persoonlijke atcd van PE 6 (8,2) 5 (13,2) 1 (2,6) Meerlingenzwangerschap 7 (9,6) 3 (7,9) 4 (11,4) IVF/ICSI 17 (23,3) 9 (23,7) 8 (22,9) Tabel 6. Persoonlijke karakteristieken van de onderzochte populatie. #: aantal; AH va : antihypertensiva; AI: auto-immune; Atcd: antecedenten; BMI: Body Mass Index; HT: hypertensie; ICSI: intracytoplasmatische sperma-injectie; IVF: in-vitrofertilisatie; m/: met; : niet significant; PE: pre-eclampsie; Pre-zw.: prezwangerschap; SD: standaarddeviatie; z/: zonder. *Bij reeds behandelde patiënten. 22