De behandeling van HIV-infecties met antiretrovirale middelen

Transcriptie

1 De behandeling van HIV-infecties met antiretrovirale middelen prof. dr L. Wigersma Nr (33) Pagina Thema-artikel Prof. dr. L. Wigersma, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie Inleiding Momenteel zijn in Nederland naar schatting mensen geïnfecteerd met het humane immunodeficiëntie virus (HIV). De behandeling van deze patiënten is een nieuw tijdperk ingegaan. In het verleden werd aangenomen dat gedurende de fase van besmetting met HIV tot het zich openbaren van ëaidsí de virusreplicatie stilstond. Tegenwoordig weet men dat er juist vanaf het begin van de besmetting een grote mate van virusreplicatie is. Dit inzicht heeft geleid tot het advies de behandeling vroeg te starten. Verder is gebleken dat de persisterende hoge virusreplicatie tijdens behandeling snel leidt tot selectie van (multi-)resistente virussen. Men streeft daarom bij farmacotherapie altijd naar maximale virusreductie. Daarnaast biedt de introductie van een groot aantal nieuwe geneesmiddelen perspectieven voor de behandeling van met HIV geïnfecteerde personen. Deze ontwikkeling heeft gevolgen voor de diagnostiek, therapie, controle en begeleiding van patiënten met een HIV-infectie en aids, en de voorlichting aan patiënten die om een HIV-test verzoeken. In Gebu 1993; 27: en werd ingegaan op de toenmalige antiretrovirale geneesmiddelen. In dit artikel worden de huidige behandelingsmogelijkheden van een HIV-infectie bij voornamelijk volwassenen besproken. Eerst wordt stilgestaan bij de pathofysiologie, de antiretrovirale middelen en hun aangrijpingspunten en de interpretatie van klinisch onderzoek met deze middelen. Daarna komen de nucleoside en de non-nucleoside reverse transcriptaseremmers, de proteaseremmers en de combinatietherapie aan de orde. Vervolgens wordt ingegaan op de indicaties voor het starten of het wijzigen van een behandeling. Ten slotte komen aandachtspunten voor de eerste lijn en andere behandelaars dan de aidsspecialisten, en de therapietrouw aan de orde. Pathofysiologie van HIV-infectie 1 / 13

2 Na infectie met HIV zal het virale RNA de gastheerlymfocyten met een CD4-receptor binnendringen.1 In deze cellen wordt, in tegenstelling tot de normale gang van zaken, ten behoeve van de virusreplicatie het virale RNA met behulp van het virusenzym reverse transcriptase (RT) omgezet in een DNA-kopie. Vervolgens wordt dit virale DNA opgenomen in het genoom van de gastheercel. Onder invloed van een nog onbekende factor worden de gastheercel en tevens de virusgenen geactiveerd. Hierdoor worden er nieuwe virusdeeltjes geproduceerd. In het productieproces zijn verschillende stadia te onderscheiden: transcriptie van het genoom, translatie met als gevolg de productie van viruseiwitten, klieving van de translatieproducten onder invloed van een viraal protease, samenstellen van de verschillende producten tot nieuwe virussen en het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes via knopvorming aan de celmembraan (zie fig.).2 Deze nieuwe virusdeeltjes zullen vervolgens nieuwe gastheercellen infecteren en deze afbreken. De levenscyclus van het humaan immunodeficiëntievirus en de aangrijpingspunten van de thans beschikbare antiretrovirale middelen Na binnendringen van het virion in de CD4+ -lymfocyt wordt met behulp van het virale enzym "reverse transcriptaseí" het virale RNA omgezet in een DNA-kopie. Het virale DNA wordt vervolgens geïntegreerd in het genoom van de gastheercel. Wanneer activering van de virale genen plaatsvindt, komt de cel tot productie van nieuwe virusdeeltjes. Daarbij zijn als fasen te onderscheiden: transcriptie van het genoom, translatie (met als resultaat virale eiwitten), klieving van de translatieproducten onder invloed van een viraal enzym (een protease), assemblage van de verschillende producten tot nieuwe virionen en tenslotte het vrijkomen van de nieuwe virusdeeltjes via knopvorming aan de celmembraan. Door de virusproductie worden de andere (immuun)functies van de cel verstoord. Proteaseremmers voorkómen virusproductie door reeds geïnfecteerde cellen. Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRT-remmers) en non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRT-remmers) daarentegen kunnen slechts voorkomen dat nieuwe gastheercellen worden geïnfecteerd: op reeds geïnfecteerde cellen hebben deze remmers geen effect. De productie van virionen door de geïnfecteerde cellen wordt immers niet geblokkeerd. Met toestemming overgenomen uit: Borleffs JCC, Esseveld F, Hoepelman IM, Boucher CAB. AIDS; nieuwe ontwikkelingen. II. Behandeling van HIV-infectie. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: Antiretrovirale middelen en aangrijpingspunten Thans worden drie groepen anti-hiv-middelen onderscheiden: de RT-remmers die in twee groepen uiteenvallen: de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRT-remmers) en de non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTremmers); en als derde de proteaseremmers. NRT-remmers zijn van de groep anti-hiv-middelen het langst bekend. Het oudste middel is zidovudine (Gebu 1994; 28: 75-76), dat in 1987 werd geïntroduceerd. Daarna volgden didanosine (Gebu 1993; 27: 40-41), zalcitabine (Gebu 1995; 29: 17), en later lamivudine (Gebu 1996; 30: ) en stavudine (Gebu 1996; 30: 108).1 Recent zijn ook NNRT-remmers beschikbaar gekomen: nevirapine (Gebu 1998; 32: 73-74), en de niet-geregistreerde middelen delavirdine en efavirenz. Voorlopig zijn deze laatste twee alleen nog in een zogenoemd 'compassionate use'programma via de specialisten, die zich vooral met de behandeling van patiënten met HIV-infecties bezighouden beschikbaar. In deze programma's worden door de farmaceutische industrie antiretrovirale middelen gratis ter beschikking gesteld aan artsen om deze toe te passen bij patiënten bij wie geen verdere therapeutische mogelijkheden bestaan. 2 / 13

3 Alle RT-remmers grijpen aan op het virale enzym reverse transcriptase, dat ervoor zorgt dat het viraal RNA wordt gekopieerd in DNA. Dit enzym komt bij de mens niet voor, waardoor er geen humane enzymsystemen zijn met een hoge affiniteit voor deze middelen. RT-remmers werken alleen in pas geïnfecteerde cellen en hebben geen invloed op de productie van virus in cellen waarin het virale DNA al in het erfelijk materiaal is ingebouwd.3 NRT-remmers belemmeren het functioneren van het enzym reverse transcriptase als volgt: na intracellulaire omzetting in een trifosfaat fungeren de NRT-remmers als (nietwerkzaam) substraat voor het virale reverse transcriptase, waardoor dit wordt geremd. Door inbouw in de keten wordt de vorming van proviraal DNA geblokkeerd en de replicatie geremd. NNRT-remmers binden zich direct aan het enzym reverse transcriptase, waardoor dit enzym zijn functie niet meer kan uitoefenen. De proteaseremmers binden zich competitief en irreversibel aan het enzym HIV-aspartylprotease. Het virale DNA dat in het erfelijk materiaal van de cel is geïntegreerd, produceert lange, niet-functionele polypeptideketens. Voor de assemblage van virionen moeten deze eiwitketens in kleinere, functionele virale eiwitten worden 'geknipt' door het HIV-protease. In aanwezigheid van proteaseremmers kan geen infectieus virus worden geproduceerd.4 5 Op dit moment zijn in Nederland vier proteaseremmers beschikbaar: saquinavir (Gebu 1996; 30: ), ritonavir (Gebu 1996; 30: 143), indinavir (Gebu 1996; 30: ) en nelfinavir (Gebu 1998; 32: 74-75). Interpretatie van klinisch onderzoek Bij het voorspellen van het klinische resultaat van een medicamenteuze therapie bij een HIV-infectie wordt in klinisch onderzoek gebruik gemaakt van surrogaatparameters: het resterende aantal CD4+-cellen en de plasmavirusconcentratie ('viral load'). Het aantal CD4+-cellen geeft een aanduiding van het stadium van de ziekte. De plasmavirusconcentratie, gemeten aan de hoeveelheid HIV-RNA dat circuleert in het perifere bloed, is een aanduiding van de activiteit van de ziekte. Of deze surrogaatparameters het uiteindelijke klinische effect van een middel of een combinatie van middelen voorspellen, is onderwerp van discussie.6 De surrogaatparameters worden vaak in fase 1- en fase 2-onderzoeken gebruikt en hebben geleid tot een versnelde registratie van vele antiretrovirale middelen. Een argument voor deze gang van zaken is dat het niet praktisch en niet humaan is om jaren te wachten op de resultaten van onderzoeken met harde effectparameters, zoals de mortaliteit. Vergelijkend onderzoek (fase 3-onderzoek) is voor de registratie van antiretrovirale middelen geen vereiste. Reverse transcriptaseremmers Monotherapie Aanvankelijk werden zidovudine en andere NRT-remmers als monotherapie toegepast bij patiënten met symptomen van een HIV-infectie. Maar de duur van het effect bleek beperkt te zijn. Eerst werd dit toegeschreven aan het feit dat te laat met de behandeling werd begonnen, waardoor de virusproductie niet meer in toom kon worden gehouden en betrekkelijk snel resistente virusmutanten optraden. Het is echter aangetoond dat er geen verschil in effect is tussen vroeg (in het asymptomatische stadium) en laat (bij klachten) starten met zidovudinemonotherapie.7 Duotherapie van twee NRT-remmers Uit onderzoeken met combinaties van twee NRT-remmers bleek dat deze een aanzienlijk beter effect hadden in termen van afremming van de ziekteprogressie, levensverlenging en daling van het aantal CD4+-cellen dan monotherapie. Dit was met name het geval bij patiënten die voorheen nog niet met antiretrovirale middelen waren behandeld en patiënten die daarmee in een vroeg stadium van de HIV-infectie waren begonnen.8 9 In de populatie die al met zidovudine was behandeld, had het toevoegen van een andere NRT-remmer (didanosine, en in mindere mate zalcitabine) ook een additief effect, zij het minder dan bij patiënten die voorheen nog niet met antiretrovirale middelen waren behandeld. Tevens bleek dat een hogere plasmavirusconcentratie voor aanvang van de therapie, alsmede een geringe virusreductie door de behandeling, waren geassocieerd met een groter risico van ziekteprogressie en dood. De combinatie bracht een sterkere reductie van de 3 / 13

4 plasmavirusconcentratie teweeg dan monotherapie. Hierdoor werd het risico van het ontstaan van resistentie vertraagd.10 Uit deze onderzoeken is duidelijk geworden dat combinatietherapie te prefereren is boven monotherapie. Behandeling met een combinatie van twee NRT-remmers werd vanaf het voorjaar van 1996 geadviseerd voor patiënten zonder symptomen met 500 CD4+-cellen/mm3 of minder, en voor alle patiënten met symptomen. De beschikbare combinaties waren zidovudine/didanosine en zidovudine/zalcitabine. Sedertdien zijn ook de combinaties stavudine/lamivudine, didanosine/stavudine en zidovudine/lamivudine beschikbaar gekomen. Andere combinaties zijn vanwege toxiciteit of kruisresistentie niet bruikbaar. In een meta-analyse werden de resultaten van vier gerandomiseerde en dubbelblinde onderzoeken naar de effectiviteit van de combinatie zidovudine/lamivudine onderzocht.11 In vergelijking met de combinatie zidovudine/zalcitabine of monotherapie met zidovudine, liet deze combinatie de grootste reductie van plasmavirusconcentratie en ziekteprogressie zien.11 Tripeltherapie van drie RT-remmers In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bleek dat de combinatie nevirapine/didanosine/zidovudine een significant grotere reductie van de plasmavirusconcentratie teweegbracht dan de combinatie van de twee NRT-remmers didanosine/zidovudine of een combinatie van de NNRT-remmer nevirapine met didanosine of zidovudine.12 Bijwerkingen (zie tab.1).1 13 Deze treden vaker op naarmate de ziekte verder is gevorderd. Zidovudine heeft als belangrijkste bijwerking beenmergdepressie waardoor anemie en neutropenie ontstaan. Daarnaast treden veelal gastro-intestinale klachten en moeheid op. Didanosine en zalcitabine kunnen een fulminante pancreatitis en perifere neuropathie veroorzaken. Zalcitabine kan gastro-intestinale klachten, mondulcera, anemie en neutropenie geven. Vanwege de additieve toxiciteit moeten zalcitabine en didanosine niet tezamen worden toegediend. Lamivudine geeft in het algemeen minder aanleiding tot bijwerkingen, soms treden hoofdpijn en moeheid op, zelden een pancreatitis. Stavudine kan perifere neuropathie en leverfunctiestoornissen geven. Nevirapine kan overgevoeligheidsreacties van de huid veroorzaken. Huiduitslag is de belangrijkste bijwerking van delavirdine. Daarnaast komen misselijkheid en hoofdpijn voor. In het algemeen geldt dat bij circa 5% van de patiënten die huiduitslag krijgen er sprake is van ernstige huidreacties. Bij 1,4% is er zelfs sprake van levensbedreigende huidreacties, waardoor de behandeling moet worden gestaakt. Interacties Absoluut gecontraïndiceerd zijn de combinaties didanosine/zalcitabine, zidovudine/ganciclovir en rifampicine/nevirapine. Hetzelfde geldt voor de combinatie delavirdine/rifampicine. Van vele geneesmiddelen, waaronder antimicrobiële middelen en antimycotica, is bekend dat ze in combinatie tot toxische concentraties kunnen leiden van delavirdine. De lijst van middelen die een interactie kunnen aangaan met antiretrovirale middelen wordt regelmatig uitgebreid.14 Kruisresistentie In het algemeen geldt dat er kruisresistentie voorkomt binnen de groep van de NRT- en de NNRT-remmers. Deze is van didanosine, zalcitabine en lamivudine beschreven. De betekenis daarvan voor de praktijk is waarschijnlijk echter beperkt. Tab. 1. Belangrijkste bijwerkingen van antiretrovirale middelen NRT-remmers (nucleoside-analoga) didanosine perifere neuropathie, misselijkheid, diarree, pancreatitis lamivudine minimale toxiciteit, met name: hoofdpijn, vermoeidheid, gastro-intestinale klachten stavudine perifere sensorische neuropathie, pancreatitis, verhoging leverenzymen zalcitabine anemie, neutropenie, gastro-intestinale klachten, mondulcera, perifere neuropathie, pancreatitis zidovudine anemie, neutropenie, gastro-intestinale klachten, hoofdpijn, vermoeidheid, verhoging leverenzymen NNRT-remmers (non-nucleosiden) 4 / 13

5 delavirdine huiduitslag, misselijkheid, hoofdpijn nevirapine huiduitslag, leverfunctiestoornissen, hepatitis Proteaseremmers* indinavir (microscopische) hematurie, nierstenen, asymptomatische hyperbilirubinemie, misselijkheid, braken, diarree, droge huid, huiduitslag, smaakstoornissen nelfinavir ongevormde ontlasting, diarree, moeheid ritonavir? misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, smaakstoornissen, hoofdpijn, paresthesieën, moeheid, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperurikemie saquinavir diarree, buikpijn, misselijkheid, braken, huiduitslag, hoofdpijn, paresthesieën * Bij alle proteaseremmers kunnen hyperglykemie en vetredistributie ('buffalo hump') optreden. Proteaseremmers Monotherapie In het begin van 1996 werden de eerste resultaten bekend van klinisch onderzoek naar het effect van de proteaseremmers. Deze hebben als monotherapie een krachtige antiretrovirale activiteit,15 die echter veel geprononceerder en vooral duurzamer is in combinatie met twee NRT-remmers.16 Een eerste vereiste voor effectiviteit is een stabiele plasmaconcentratie, dus goede therapietrouw. De intracellulaire concentratie van proteaseremmers is direct afhankelijk van de plasmaconcentratie. Te lage concentraties leiden al binnen enkele dagen tot selectie van resistente virusmutanten en een stijging van de plasmavirusconcentratie.2 Ook bij een voldoende hoge plasmaconcentratie leidt monotherapie met proteaseremmers, evenals bij NRT-remmers, doorgaans binnen een termijn van een jaar tot resistentie en stijging van de plasmavirusconcentratie tot ongeveer de uitgangswaarde. De in-vitroremming van de HIV-replicatie door de verschillende proteaseremmers is vergelijkbaar, maar de resultaten bij klinische toepassing als monotherapie lopen uiteen. Saquinavir wordt veel minder goed geresorbeerd en sneller omgezet door de lever dan de andere proteaseremmers, en heeft daarom een geringere daling van de plasmavirusconcentratie tot gevolg. Recent is een nieuwe farmaceutische formulering van deze werkzame stof ontwikkeld, waarmee hogere concentraties van de werkzame stof in het bloed worden bereikt.17 De overige proteaseremmers vertonen onderling nauwelijks verschil in effect op de plasmavirusconcentratie.4 18 De absorptie en dus de beschikbaarheid van proteaseremmers wordt beïnvloed door het gebruik van voedsel. Terwijl saquinavir, ritonavir en nelfinavir tijdens de maaltijd moeten worden ingenomen, moet indinavir zonder voedsel of met een lichte vetarme maaltijd, maar met water worden ingenomen een uur voor of twee uur na een maaltijd.4 18 Duotherapie van twee proteaseremmers Momenteel wordt de effectiviteit van de combinaties indinavir/ritonavir, nelfinavir/saquinavir en indinavir/nelfinavir onderzocht. Van saquinavir is een hard-gelcapsule vervaardigd. De combinatie van deze farmaceutische formulering van saquinavir met ritonavir blijkt de biologische beschikbaarheid van saquinavir te verhogen. Een voordeel is, dat beide middelen in een lagere dosering en frequentie kunnen worden gebruikt. De effectiviteit van deze combinatie wordt onderzocht Bijwerkingen Er zijn verschillen in de mate waarin proteaseremmers door patiënten worden verdragen (zie tab.1). Alle proteaseremmers kunnen gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken. Daarnaast kunnen voorkomen glucose-intolerantie, spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten, hyperlipidemie en abnormale vetdistributie ('buffalo hump', lipodystrofie). Of de hyperlipidemie het risico van cardiovasculaire ziekten beïnvloedt, is niet duidelijk. Er zijn inmiddels wel enkele gevallen van vroegtijdige atherosclerose bekend. Ritonavir geeft de meeste problemen: gastro-intestinale bijwerkingen, perifere en periorale paresthesieën. Deze bijwerkingen van ritonavir, die voornamelijk in de eerste dagen tot weken worden waargenomen, kan men verminderen door het insluipen van de dosering. De belangrijkste bijwerkingen van de andere middelen zijn als 5 / 13

6 volgt. Indinavir leidt tot nefrolithiasis met pijn in de zij, met of zonder hematurie bij ongeveer 4% van de patiënten. Saquinavir leidt tot lichte gastro-intestinale bijwerkingen en huiduitslag bij 5-10% van de patiënten. Nelfinavir heeft bij 26% van de patiënten diarree tot gevolg Interacties Een belangrijk probleem van proteaseremmers is de interactie met andere geneesmiddelen De cytochroom P-450 isoenzymen CYP3A4 en CYP2D6 in de lever spelen hierbij een centrale rol. De proteaseremmers remmen dit iso-enzym, waardoor de plasmaconcentraties van een groot aantal andere geneesmiddelen, die door dit systeem worden gemetaboliseerd, worden verhoogd. Plasmaconcentraties van proteaseremmers kunnen worden verhoogd door geneesmiddelen die CYP3A4 competitief remmen, zoals erytromycine en antimycotica. Ze kunnen worden verlaagd door middelen die het iso-enzym induceren, zoals rifampicine en cumarinederivaten. Ook voor de proteaseremmers geldt dat de lijst van middelen die hiermee een interactie kunnen aangaan regelmatig wordt uitgebreid.14 Ritonavir is de krachtigste remmer van het iso-enzym en heeft daardoor de meeste kans op interacties met andere geneesmiddelen. Een gunstig gevolg van dit mechanisme is dat ritonavir de biologische beschikbaarheid van saquinavir en indinavir sterk verhoogt, zodat met veel geringere doseringen hetzelfde antivirale effect kan worden bereikt.21 Een vergelijkbaar mechanisme is werkzaam bij de combinatie van saquinavir en nelfinavir.22 Kruisresistentie Tussen alle proteaseremmers kan kruisresistentie optreden, hoewel de precieze omvang en betekenis hiervan nog niet duidelijk zijn.23 Bij onvoldoende resultaten van een combinatietherapie waarin een proteaseremmer is opgenomen, zou daarom het wisselen van de proteaseremmer alleen op geleide van een resistentiebepaling zinvol zijn. Het is echter nog niet duidelijk wat de precieze waarde daarvan is. Monotherapie In het begin van 1996 werden de eerste resultaten bekend van klinisch onderzoek naar het effect van de proteaseremmers. Deze hebben als monotherapie een krachtige antiretrovirale activiteit,15 die echter veel geprononceerder en vooral duurzamer is in combinatie met twee NRT-remmers.16 Een eerste vereiste voor effectiviteit is een stabiele plasmaconcentratie, dus goede therapietrouw. De intracellulaire concentratie van proteaseremmers is direct afhankelijk van de plasmaconcentratie. Te lage concentraties leiden al binnen enkele dagen tot selectie van resistente virusmutanten en een stijging van de plasmavirusconcentratie.2 Ook bij een voldoende hoge plasmaconcentratie leidt monotherapie met proteaseremmers, evenals bij NRT-remmers, doorgaans binnen een termijn van een jaar tot resistentie en stijging van de plasmavirusconcentratie tot ongeveer de uitgangswaarde. De in-vitroremming van de HIV-replicatie door de verschillende proteaseremmers is vergelijkbaar, maar de resultaten bij klinische toepassing als monotherapie lopen uiteen. Saquinavir wordt veel minder goed geresorbeerd en sneller omgezet door de lever dan de andere proteaseremmers, en heeft daarom een geringere daling van de plasmavirusconcentratie tot gevolg. Recent is een nieuwe farmaceutische formulering van deze werkzame stof ontwikkeld, waarmee hogere concentraties van de werkzame stof in het bloed worden bereikt.17 De overige proteaseremmers vertonen onderling nauwelijks verschil in effect op de plasmavirusconcentratie.4 18 De absorptie en dus de beschikbaarheid van proteaseremmers wordt beïnvloed door het gebruik van voedsel. Terwijl saquinavir, ritonavir en nelfinavir tijdens de maaltijd moeten worden ingenomen, moet indinavir zonder voedsel of met een lichte vetarme maaltijd, maar met water worden ingenomen een uur voor of twee uur na een maaltijd.4 18 Duotherapie van twee proteaseremmers Momenteel wordt de effectiviteit van de combinaties indinavir/ritonavir, nelfinavir/saquinavir en indinavir/nelfinavir onderzocht. Van saquinavir is een hard-gelcapsule vervaardigd. De combinatie van deze farmaceutische formulering van saquinavir met ritonavir blijkt de biologische beschikbaarheid van saquinavir te verhogen. Een voordeel is, dat beide middelen in een lagere dosering en frequentie kunnen worden gebruikt. De effectiviteit van deze combinatie wordt onderzocht Bijwerkingen Er zijn verschillen in de mate waarin proteaseremmers door patiënten worden verdragen (zie tab.1). Alle proteaseremmers kunnen gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken. Daarnaast kunnen voorkomen glucose-intolerantie, spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten, hyperlipidemie en abnormale vetdistributie ('buffalo hump', lipodystrofie). Of de hyperlipidemie het risico van cardiovasculaire ziekten beïnvloedt, is niet duidelijk. Er zijn inmiddels wel enkele gevallen van 6 / 13

7 vroegtijdige atherosclerose bekend. Ritonavir geeft de meeste problemen: gastro-intestinale bijwerkingen, perifere en periorale paresthesieën. Deze bijwerkingen van ritonavir, die voornamelijk in de eerste dagen tot weken worden waargenomen, kan men verminderen door het insluipen van de dosering. De belangrijkste bijwerkingen van de andere middelen zijn als volgt. Indinavir leidt tot nefrolithiasis met pijn in de zij, met of zonder hematurie bij ongeveer 4% van de patiënten. Saquinavir leidt tot lichte gastro-intestinale bijwerkingen en huiduitslag bij 5-10% van de patiënten. Nelfinavir heeft bij 26% van de patiënten diarree tot gevolg Interacties Een belangrijk probleem van proteaseremmers is de interactie met andere geneesmiddelen De cytochroom P-450 isoenzymen CYP3A4 en CYP2D6 in de lever spelen hierbij een centrale rol. De proteaseremmers remmen dit iso-enzym, waardoor de plasmaconcentraties van een groot aantal andere geneesmiddelen, die door dit systeem worden gemetaboliseerd, worden verhoogd. Plasmaconcentraties van proteaseremmers kunnen worden verhoogd door geneesmiddelen die CYP3A4 competitief remmen, zoals erytromycine en antimycotica. Ze kunnen worden verlaagd door middelen die het iso-enzym induceren, zoals rifampicine en cumarinederivaten. Ook voor de proteaseremmers geldt dat de lijst van middelen die hiermee een interactie kunnen aangaan regelmatig wordt uitgebreid.14 Ritonavir is de krachtigste remmer van het iso-enzym en heeft daardoor de meeste kans op interacties met andere geneesmiddelen. Een gunstig gevolg van dit mechanisme is dat ritonavir de biologische beschikbaarheid van saquinavir en indinavir sterk verhoogt, zodat met veel geringere doseringen hetzelfde antivirale effect kan worden bereikt.21 Een vergelijkbaar mechanisme is werkzaam bij de combinatie van saquinavir en nelfinavir.22 Kruisresistentie Tussen alle proteaseremmers kan kruisresistentie optreden, hoewel de precieze omvang en betekenis hiervan nog niet duidelijk zijn.23 Bij onvoldoende resultaten van een combinatietherapie waarin een proteaseremmer is opgenomen, zou daarom het wisselen van de proteaseremmer alleen op geleide van een resistentiebepaling zinvol zijn. Het is echter nog niet duidelijk wat de precieze waarde daarvan is. Combinatietherapie proteaseremmers en NRT-remmers De effectiviteit van de proteaseremmers is en wordt in diverse klinische onderzoeken vergeleken, meestal in combinatie met een of twee andere antiretrovirale middelen. De combinaties van een proteaseremmer met twee NRT-remmers lijken het meest effectief, in termen van verlaging van de plasmavirusconcentratie en verhoging van het aantal CD4+-cellen. Voorts geven dergelijke combinaties klinisch relevante verbeteringen op uitkomstmaten, zoals sterfte en uitstel van het optreden van een ziekte die een indicator vormt voor aids.13 Hieronder vallen onder meer opportunistische infecties, tuberculose en het Kaposi-sarcoom.24 Het lijkt vooralsnog niet mogelijk om het virus blijvend te elimineren uit het bloed en moeilijk bereikbare reservoirs, zoals lymfatisch weefsel en het centrale zenuwstelsel. Onduidelijk is ook in welke mate een reeds beschadigd immuunsysteem zich kan herstellen. Uit onderzoeken blijkt dat, afhankelijk van de gebruikte combinatie, bij 60% of meer van de patiënten een stabiele reductie van de plasmavirusconcentratie optreedt tot een onmeetbaar niveau. Tevens is er een stijging van het aantal CD4+-cellen De zeer lage plasmaconcentratie heeft tot gevolg dat de kans op HIV-resistente mutaties sterk afneemt, waardoor het risico van het optreden van resistentie tegen de proteaseremmers in belangrijke mate wordt gereduceerd. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd bij patiënten met een HIV-infectie die voorheen waren behandeld met zidovudine, de combinatie zidovudine/lamivudine vergeleken met die van zidovudine/lamivudine/indinavir.27 De effecten op de CD4+-cellen en de plasmavirusconcentratie waren significant beter in de tripeltherapiegroep. De mortaliteit was in de laatste groep (1,4%) significant lager dan in de eerste groep (3,1%) (RR=0,43[95%BI=0,19-0,99]). Deze resultaten werden gevonden bij de tweede interimanalyse, waarop besloten werd het onderzoek voortijdig te staken. In een ander vergelijkbaar onderzoek bleek eveneens dat de combinatie zidovudine/lamivudine/indinavir significant betere uitkomsten gaf ten aanzien van de CD4+-cellen en de plasmavirusconcentratie dan een behandeling met indinavir of de combinatie zidovudine/lamivudine.28 Ook in dit onderzoek hadden de patiënten vóór hun deelname een behandeling met zidovudine ondergaan. Ritonavir werd vergeleken met placebo bij patiënten met een ernstige HIV-infectie, waarbij de reeds eerder 7 / 13

8 gestarte behandeling met twee NRT-remmers werd gecontinueerd.29 Tripeltherapie met ritonavir gaf significant betere uitkomsten ten aanzien van het aantal CD4+-cellen en de plasmavirusconcentratie. Progressie tot een ziekte die een indicator vormt voor aids of mortaliteit was 21,9% in de behandelde groep en 37,5% in de placebogroep (RR=0,53[95%BI=0,42-0,66]). Ook blijkt dat de combinatiebehandeling een positief effect heeft op de klinische toestand: opportunistische infecties komen minder voor.4 24 Het effect van deze combinatietherapie is bij patiënten die niet eerder met antiretrovirale middelen zijn behandeld groter dan bij patiënten bij wie dat wel eerder het geval was.30 Het is niet ondenkbaar dat factoren, zoals preëxistente resistentie, geringere therapietrouw en meer bijwerkingen bij de laatste groep patiënten tot een minder succesvolle behandeling zullen leiden. Starten of wijzigen van een behandeling Richtlijnen voor starten van de behandeling In juli 1996 werd door een groep Noord-Amerikaanse deskundigen een 'Consensus statement antiretroviral therapy for HIVinfection' gepubliceerd.31 Hierin zijn de volgende aanbevelingen opgenomen: Symptomatische HIV-infectie - beginnen met behandeling, ongeacht de plasmavirusconcentratie en het aantal CD4+-cellen Asymptomatische HIV-infectie en aantal CD4+-cellen - beginnen met behandeling, ongeacht de plasmavirusconcentratie Asymptomatische HIV-infectie en aantal CD4+-cellen > 500/mm3 - beginnen met behandeling bij plasmavirusconcentratie > kopieën HIV-RNA per ml plasma In recentere richtlijnen zijn deze aanbevelingen overgenomen De Nederlandse internisten die zich overwegend met aidspatiënten bezighouden, hebben deze richtlijnen overgenomen met dien verstande, dat de grens van de plasmavirusconcentratie waarboven behandeling wordt aanbevolen, op kopieën HIV-RNA/ml plasma is gesteld.2 34 Aangeraden wordt in elk geval zidovudine, stavudine of lamivudine op te nemen in de combinatie, omdat dit de enige middelen zijn die voldoende doordringen in de liquor cerebrospinalis en daarmee het ontstaan van aidsdementie kunnen voorkomen. Ook indinavir lijkt redelijk in de liquor cerebrospinalis door te dringen.34 Ook patiënten die eerder met een of twee NRT-remmers werden behandeld, komen voor de tripeltherapie in aanmerking. Vanwege het grote risico dat er inmiddels resistentie tegen deze middelen is ontstaan, kan hieraan echter niet zomaar een proteaseremmer worden toegevoegd. De eerder gebruikte middelen worden, indien mogelijk, vervangen door andere, waaraan een proteaseremmer wordt toegevoegd. Vervanging op grond van resistentiebepalingen is beter, maar deze zijn vaak niet uitvoerbaar in de praktijk. Het is ook mogelijk dat er geen alternatief voorhanden is in verband met kruisresistentie. 32 Recent zijn de Amerikaanse richtlijnen voor de behandeling van adolescenten en volwassenen met een HIV-infectie herzien.32 In tabel 2 worden de combinaties weergegeven waarvan voldoende bewijs uit gerandomiseerd dubbelblind onderzoek beschikbaar is om ze te kunnen aanbevelen Tab. 2. Gevalideerde tripeltherapie combinaties (één middel uit groep A en één combinatie uit groep B) A (proteaseremmers) B (NRT-remmers) indinavir zidovudine + didanosine nelfinavir stavudine + didanosine 8 / 13

9 ritonavir zidovudine + zalcitabine saquinavir zidovudine + lamivudine ritonavir + saquinavir stavudine + lamivudine Andere mogelijke combinaties Eén NNRT-remmer + 2 NRT-remmers (groep B) De combinatie van alleen twee NRT-remmers (groep B) wordt in het algemeen niet aanbevolen, omdat de initiële verbetering doorgaans niet doorzet en omdat de toekomstige therapeutische mogelijkheden van RT-remmers afnemen door het optreden van resistentie Niet aanbevolen worden verder alle monotherapieën, alsmede de combinaties stavudine/zidovudine, zalcitabine/didanosine, zalcitabine/stavudine en zalcitabine/lamivudine. Richtlijnen voor wijzigen behandeling Indien tijdens de behandeling een opportunistische infectie optreedt, het aantal CD4+-cellen daalt tot de uitgangswaarde, en/of de plasmavirusconcentratie stijgt tot boven de kopieën/ml plasma of het tienvoudige van de tijdens behandeling bereikte minimale waarde, dan zijn er aanwijzingen voor een falende therapie.2 Bij voorkeur wordt dan de resistentie tegen de gebruikte middelen bepaald, om tot een rationele wijziging van het beleid te kunnen komen. Omdat een resistentiebepaling lang niet altijd mogelijk is, kan de therapie worden aangepast door bij voorkeur drie, en anders ten minste twee van de gebruikte middelen te vervangen door andere. Bij zowel het starten, wijzigen of staken van een behandeling geldt dat dit voor de gehele combinatie van geneesmiddelen op hetzelfde moment moet gebeuren. Zodoende vermindert men het risico van resistentievorming. Behandeling van kinderen met HIV-infecties Hierbij gelden dezelfde principes als bij volwassenen. De criteria voor het starten van de behandeling zijn conform die bij volwassenen, behalve de CD4+-criteria die leeftijdsafhankelijk zijn: 6 jaar: Behandeling tijdens de zwangerschap en preventie van moeder-kind transmissie De bestaande richtlijnen34 zullen binnenkort worden herzien. Inmiddels is wel duidelijk geworden dat behandeling met zidovudine of de combinatie van NRT-remmers en proteaseremmers tijdens de zwangerschap een sterke reductie geeft van het transmissierisico van moeder op kind. De HIV-Post Expositie Therapie (HIV-PET) na accidenteel bloed-bloedcontact met de mogelijkheid van HIV-overdracht of de verdenking daarop, zal binnenkort in Gebu Prikbord worden behandeld. Aandachtspunten voor de eerstelijn en andere behandelaars Met de huidige behandelingsmogelijkheden is een HIV-infectie een chronische infectieziekte geworden. Patiënten met een HIV-infectie komen nu vaker bij de huisarts voor intercurrente infecties en andere aandoeningen. Gezien de continue groeiende lijst van geneesmiddelen die een interactie kunnen aangaan met antiretrovirale middelen, is het raadzaam dat de huisarts overlegt met een internist die zich vooral met de behandeling van patiënten met HIV-infecties bezighoudt, alvorens geneesmiddelen voor te schrijven. Voorts is het gezien het risico van resistentie-ontwikkeling en daarmee van therapiefalen aangewezen om niet op eigen gezag te interfereren in de medicatie die de specialist heeft voorgeschreven. Therapietrouw Een groeiend aantal patiënten is niet of onvolledig in staat de behandeling volgens de veeleisende voorschriften langdurig vol te houden. Hierdoor dalen de plasmaconcentraties van de geneesmiddelen en kan therapieresistentie optreden. Het is bekend dat mensen die zich niet ziek voelen, zoals hypertensiepatiënten, een geringe therapietrouw hebben. Dit geldt ook 9 / 13

10 voor patiënten met een HIV-infectie zonder symptomen. Daarnaast kunnen verschillende andere oorzaken worden aangewezen voor de therapieontrouw: - de patiënt is onvoldoende voorbereid op de therapie door de behandelend arts; - de patiënt krijgt onvoldoende steun tijdens de behandeling; - de patiënt heeft onvoldoende zelfvertrouwen wat diens vermogen betreft de medicatie volgens de voorschriften in te nemen; - de bijwerkingen van de behandeling zijn niet acceptabel; - het gecompliceerde doseringsschema past niet in het leven van de patiënt; - de vooruitzichten zijn minder rooskleurig geworden, zodat de motivatie van de patiënt is afgenomen; - de patiënt heeft psychische problemen, zoals stress of een depressie; - er zijn bijkomende problemen die een hogere prioriteit hebben, bijvoorbeeld armoede, drugsgebruik, illegaliteit, gevangenschap; - er is een taal- en/of cultuurbarrière; - er is sprake van bijkomende morbiditeit, waardoor inname van de geneesmiddelen wordt bemoeilijkt. De huisarts is de aangewezen persoon om bijwerkingen en problemen met de therapietrouw te signaleren en oplossingen te helpen zoeken. Regelmatig contact met de patiënt is aangewezen, waarbij stelselmatig moet worden geïnformeerd naar eventuele problemen met het volhouden van het medicatieschema en de oorzaken hiervan. Het is onjuist om alleen te hameren op het gevaar van resistentie als gevolg van onvoldoende therapietrouw. De vele mogelijke redenen die patiënten hebben om van de voorschriften af te wijken, moeten uiterst serieus worden genomen. Standaardoplossingen zijn niet voorhanden. Wel zijn er hulpmiddelen te verkrijgen die het op tijd innemen van de medicatie kunnen vergemakkelijken, zoals therapieplanners, doseercontainers en wekkers. Het zelf bijhouden van een lijst kan bij sommige patiënten ook goed werken. Voor sociale en psychische problematiek moet een oplossing worden gezocht. Soms is toezicht op het innemen van de geneesmiddelen door een vriend, familielid of hulpverlener nodig. Als er sprake is van onaanvaardbare bijwerkingen, interacties met andere geneesmiddelen of ernstige morbiditeit, moet worden overlegd met de specialist of verpleegkundig aidsconsulent. Ook kan een andere geneesmiddelencombinatie noodzakelijk zijn met een eenvoudiger of beter te verdragen doseerschema. In het algemeen zal een arts die een goede verstandhouding heeft met de patiënt, voldoende tijd aan hem/haar besteedt en een open oog heeft voor de vele problemen die deze zware therapie met zich meebrengt, in staat zijn de therapietrouw goed te ondersteunen. Samenvatting en conclusie Sinds de zomer van 1996 zijn dermate effectieve combinaties van geneesmiddelen beschikbaar voor patiënten met een HIVinfectie, dat het verantwoord lijkt eerder met de behandeling te beginnen dan tot voor kort werd geadviseerd. Een nieuwe klasse antiretrovirale middelen, de proteaseremmers, draagt in hoge mate tot deze effectiviteit bij. Uit onderzoeken, die sinds begin 1995 lopen, blijkt dat verschillende combinaties van drie antiretrovirale middelen, waaronder meestal een proteaseremmer, bij een hoog percentage van de behandelde patiënten in staat zijn, het aantal virus-rna-deeltjes in het bloed langdurig tot een onmeetbaar kleine hoeveelheid te doen dalen. Zo vroeg mogelijk met de behandeling beginnen voorkomt het ontstaan van virusmutanten en vergaande destructie van het immuunsysteem. Het aantal CD4+-cellen stijgt vervolgens sterk. Het blijkt dat ook patiënten die al (ernstig) ziek waren, dramatisch kunnen opknappen en een nieuw levensperspectief kunnen krijgen, al reageren patiënten die al eerder werden behandeld met antiretrovirale middelen minder goed. Of deze effecten ook op de langere duur blijven bestaan, moet worden afgewacht. Het lijkt vooralsnog niet mogelijk om het virus blijvend te elimineren uit het bloed en moeilijk bereikbare reservoirs, zoals lymfatisch weefsel en het centrale zenuwstelsel. Onduidelijk is in welke mate een reeds beschadigd immuunsysteem zich kan herstellen. De bijwerkingen van de proteaseremmers zijn evenals die van de reverse transcriptase-remmers zeer aanzienlijk, dit geldt ook voor de interacties met andere geneesmiddelen. Zij moeten stipt volgens de (veeleisende) voorschriften worden ingenomen, omdat een constante plasmaconcentratie van essentieel belang is. Deze factoren kunnen een belangrijke hinderpaal vormen voor de therapietrouw. Stofnaam Merknaam Andere namen Werkingsmechanisme gem. dagdosis prijs 30 dagen 10 / 13

11 didanosine Videx ddi RT-remmer (nucleoside) 400 mg 475,30*-476,30 indinavir Crixivan MK-0639; L-735, 524 protease mg 641,10 remmer lamivudine Epivir 3TC RT-remmer (nucleoside) 300 mg 444,75 nelfinavir Viracept AG1343 protease mg 664,30 remmer nevirapine Viramune NVP RT-remmer (non-nucleoside) 400 mg 482,00 ritonavir Norvir ABT-538 protease mg 664, mg 664,30 remmer saquinavir Invirase Ro proteaseremmer stavudine Zerit d4t RT-remmer (nucleoside) 80 mg 473,60 zalcitabine Hivid ddc RT-remmer (nucleoside) 2,25 mg 378,65*-411,75 zidovudine Retrovir AZT, ZDV RT-remmer (nucleoside) 600 mg 554,85*-573,35 Combivir 3TC/AZT RT-remmers (nucleosiden) 300/600 mg 1.033,45 Combinatiepreparaat lamivudine/ zidovudine *parallel geïmporteerd bron: KNMP taxe februari 1999 (vergoedingsprijzen excl. BTW) Literatuurreferenties 1. Kuy A van der (red.). Farmacotherapeutisch Kompas Amstelveen: Ziekenfondsraad, Borleffs JC, Esseveld F, Hoepelman IM, Boucher CA. AIDS; nieuwe ontwikkelingen. II. Behandeling van HIV-infectie. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: Lange JMA. Behandeling van HIV-infectie. In: Bekkum DW van, Birfelder EJ, Hartman GT, Danner SA, Coutinho RA, Sanden M van der. HIV-infectie in onderzoek en kliniek. Cahiers Bio-wetenschappen en Maatschappij, Deeks SG, Smith M, Holodniy M, Kahn JO. HIV-1 protease inhibitors. A review for clinicians. JAMA 1997; 277: Moyle G, Gazzard B. Current knowledge and future prospects for the use of HIV protease inhibitors. Drugs 1996; 51: Pozniak A. Surrogacy in HIV-1 clinical trials. Lancet 1998; 351: Concorde Coordinating Committee. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994; 343: Delta Coordinating Committee. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996; 348: Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD, Gundacker H, Schooley RT, Haubrich RH et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic 11 / 13

12 millimeter. N Engl J Med 1996; 335: Katzenstein DA, Hammer SM, Hughes MD, Gundacker H, Jackson JB, Fiscus S et al. The relation of virologic and immunologic markers to clinical outcomes after nucleoside therapy in HIV-infected adults with 200 to 500 CD4 cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1996; 335: Staszewski S, Hill AM, Bartlett J, Eron JJ, Katlama C, Johnson J et al. Reductions in HIV-1 disease progression for zidovudine/lamivudine relative to control treatments: a meta-analysis of controlled trials. AIDS 1997; 11: Montaner JS, Reiss P, Cooper D, Vella S, Harris M, Conway B et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial, the Netherlands, Canada and Australia Study. JAMA 1998; 279: Bergen JE van, Wigersma L. De hiv-wijzer. Amsterdam: Schorer Boeken, Burger DM. Klinisch relevante interacties met anti-hiv-middelen. Pharm Weekbl 1998; 133: Danner SA, Carr A, Leonard JM, Lehman LM, Gudiol F, Gonzales J et al. A short-term study of the safety, pharmacokinetics, and efficacy of ritonavir, an inhibitor of HIV-1 protease. European-Australian Collaborative Ritonavir Study Group. N Engl J Med 1995; 333: Hammer SM. Advances in antiretroviral therapy and viral load monitoring. AIDS 1996; 10 (suppl 3): S G.J. Moyle. Saquinavir-soft gel: establishing saquinavir in HAART regimens. Exp Opin Invest Drugs 1998; 7: Flexner C. HIV-protease inhibitors. N Engl J Med 1998; 338: Heylen R, Miller R. Adverse effects and drug interactions of medications commonly used in the treatment of adult HIV positive patients: part 2. Genitourin Med 1997; 739: Williams IG. Use of protease inhibitors. J of HIV Combination Therapy 1996; 1: Merry C, Barry MG, Mulcahy F, Tjia JF, Halifax KL, Heavey J et al. Ritonavir pharmacokinetics alone and in combination with saquinavir in HIV-infected patients. AIDS 1998; 12: Merry C, Barry MG, Mulcahy F, Halifax KL, Back DJ. Saquinavir pharmacokinetics alone and in combination with nelfinavir in HIV-infected patients. AIDS 1997; 11: F117-F Gatell JM. How and when to start treatment in early HIV disease? Practical issues in HIV and AIDS patient management 1997; 5: Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatients Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338: Lange J. The initiation of antiretroviral therapy in persons with HIV infection. In: Lange JMA, Gatell JM (eds). Practical Issues in HIV and AIDS Patient Management 1996; 1: Notermans DW, Jurriaan S, Wolf F de, Foudraine NA, Jong JJ de, Cavert W et al. Decrease of HIV-1 RNA levels in lymphoid tissue and peripheral blood during treatment with ritonavir, lamivudine and zidovudine. AIDS 1998; 12: Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, Grimes JM, Demeter LM, Currier JS et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997; 337: Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, Eron JJ, Gonzalez C, McMahon D et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997; 337: Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, Cohen C, Kravcik S, Maurath C et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998; 351: Wolf F de, Goudsmit J. AIDS; nieuwe ontwikkelingen. III. Voorspellende waarde van de hoeveelheid HIV-RNA voor het beloop van de HIV-infectie en het effect van de behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: Carpenter CC, Fischl MA, Hammer SM, Hirsch MS, Jacobsen DM, Katsenstein DA et al. Antiretroviral therapy for HIVinfection in Recommendations of an international panel. JAMA 1996; 276: Feinberg MB, Carpenter C, Fauci AS, Stanley, Cohen O, Bartlett JG et al. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Ann Intern Med 1998; 128: Carpenter CCJ, Fischl MA, Hammer SM, Hirsch MS, Jacobsen DM, Katzenstein DA et al. Antiretroviral therapy for HIV infection in JAMA 1998; 280: / 13

13 Gezondheidsraad. Commissie Kanalisering van aidsbehandeling. Resistentievorming bij het gebruik van HIVremmende geneesmiddelen. Den Haag: Gezondheidsraad, 1998; publicatie nr 1998/ D'Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, Fischl MA, Sommadossi JP, Liou SH et al. Nevirapine, zidovudine, and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infection. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Ann Intern Med 1996; 124: Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J, MacArthur RD, Santana J, Quinn JB et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1995; 333: Shapiro JM, Winters MA, Stewart F, Efron B, Norris J, Kozal MJ et al. The effect of high-dose saquinavir on viral load and CD4+ T-cell counts in HIV-infected patients. Ann Intern Med 1996; 124: Staszewski S, Loveday C, Picazo J, Dellanornica P, Skinhoj P, Johnson MA et al. Safety and efficacy of lamivudinezidovudine combination therapy in zidovudine-experienced patients. A randomized controlled comparison with zidovudine monotherapy. JAMA 1996; 276: Copyright 2019 Ge-Bu. Alle rechten voorbehouden / 13