PRENATALE DIAGNOSTIEK IN VLAANDEREN: SITUATIESCHETS EN VERGELIJKING MET ANDERE EUROPESE LANDEN

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar PRENATALE DIAGNOSTIEK IN VLAANDEREN: SITUATIESCHETS EN VERGELIJKING MET ANDERE EUROPESE LANDEN Shaary VAN WAMBEKE Promotor: Prof. Dr. K. Roelens Co-promotor: Dr. E. Roets Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Voorwoord Graag zou ik enkele personen bedanken voor hun bijdrage aan mijn masterproef. Eerst en vooral wil ik mijn promotor professor Dr. Kristien Roelens en copromotor Dr. Ellen Roets bedanken voor hun ondersteuning tijdens mijn opzoekwerk en schrijfproces. Ik kreeg van hen voldoende vrijheid om er een persoonlijk werk van te maken, maar zij stuurden me steeds bij als ik even de weg kwijt was. Bovendien verbeterden zij ondanks hun drukke werkschema s verschillende versies van deze masterproef. Vervolgens wil ik Dr. Jim van Eyck, perinatoloog in de Isala klinieken te Zwolle, bedanken voor de goede ontvangst en voor de informatiemap (met documenten over prenatale diagnostiek in Nederland) die hij voor mij samengesteld had. Ten slotte ook dank aan mijn ouders en vrienden voor hun aanmoedigingen en voor het nalezen van mijn masterproef. Shaary Van Wambeke Zottegem, 30 maart 2015

4

5 Inhoudstafel 1) Abstract ) Inleiding ) Methodologie ) Resultaten... 6 Overzicht van de huidige prenatale diagnostiek... 6 Niet-invasieve testen... 6 A. Screeningstesten... 6 Screeningstesten voor Downsyndroom... 6 Biochemische parameters... 6 Echografische parameters... 7 Niet-invasieve prenatale test (NIPT)... 8 Screeningsprotocollen Screeningstesten voor trisomie 13 en Andere risicoberekeningen B. Echografie Eerste trimester echografie Tweede trimester echografie Derde trimester echografie Invasieve testen A. Chorion Villus Sampling (CVS) B. Amniocentese Situatieschets van prenatale diagnostiek in Vlaanderen Zorgverleners en bevoegde instanties Prenataal diagnostische onderzoeken in Vlaanderen A. Niet-invasieve testen B. Invasieve testen Situatieschets van prenatale diagnostiek in de buurlanden Nederland Zorgverleners en bevoegde instanties Prenataal diagnostische onderzoeken in Nederland A. Niet-invasieve testen B. Invasieve testen Frankrijk Zorgverleners en bevoegde instanties Prenataal diagnostische onderzoeken in Frankrijk A. Niet-invasieve testen B. Invasieve testen Verenigd Koninkrijk (VK) Zorgverleners en bevoegde instanties Prenataal diagnostische onderzoeken in het Verenigd Koninkrijk A. Niet-invasieve testen A. Invasieve testen ) Discussie ) Referentielijst ) Tabellen en bijlagen... I I

6 Tabellen en bijlagen Tabel 1: Vergelijkende tabel met prospectieve populatiestudies met betrekking tot eerste trimester gecombineerde screening voor foetale aneuploïdieën Tabel 2: Echorichtlijnen voor foetaal anatomisch onderzoek in het eerste trimester Bijlage 1: Gedetailleerd overzicht van de richtlijnen echografie opgemaakt door de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie Bijlage 2: Indicatielijsten voor Geavanceerd Ultrageluid Onderzoek (GUO) 1 en 2 Bijlage 3: Beleidsadvies onverwachte bevindingen bij het Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO) Bijlage 4: Eenzijdige verklaring van vertrouwelijkheid en overdracht van recht II

7 Afkortingenlijst α-fp: Alfafoetoproteïne ACOG: American College of Obstetrics and Gynecology ACR: American College of Radiology AIUM: American Institute of Ultrasound in Medicine AML: Algemeen Medisch Laboratorium ANSM: Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé ATSM: Advanced Training Skills Module βhcg: bèta-subunit van humaan Choriongonadotrofine BioNuQual: Biologie Nuque Qualité BMI : Body Mass Index BPD: Bipariëtale Diameter Bv.: bijvoorbeeld CCNE: Comité Consultatif National d Éthique CEPPIM: Collège d Évaluation des Pratiques Professionnelles en Imagerie Médicale CFEF: Collège Français d Échographie Fœtale CGH: Comparative Genomic Hybridisation CMV: Cytolmegalovirus CNEOF: Commission Nationale de l Echographie Obstétricale et Foetale CNGOF: Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français CPDPN: Centres Pluridisciplinaires de Diagnostic Prénatal CRL: Crown Rump Length, kruinromplengte CRZ: Centrum voor Relatievorming en Zwangerschapsbegeleiding (Nu: Fara) CSP: Code de la Santé Publique CVS: Chorion Villus Sampling DNA: Deoxyribonucleic Acid, desoxyribonucleïnezuur DQASS: Down's Syndrome Screening Quality Assurance Support Service Dr.: dokter DR: Detection Rate fβhcg: vrije fractie van de bèta-subunit van humaan Choriongonadotrofine FASP: Fetal Anomaly Screening Programme FASTER: First- and Second-Trimester Evaluation of Risk for Fetal Aneuploidy FISH: Fluorescent In Situ Hybridisation FMF: Fetal Medicine Foundation FOD: Federale Overheidsdienst FPR: False Positive Rate GUO: Geavanceerd Ultrageluid Onderzoek HAS: Haute Autorité de Santé ia: inhibine A ICSI: Intracytoplasmatische Sperma-Injectie IMA: Intermutualistisch Agentschap IRIS: IUGR Risk Selection study ISUOG: International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology IUGR: Intra-Uteriene Groei Restrictie KCE: Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg K&G: Kind en Gezin KNOV: Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen MeSH: Medical Subject Headings NB: Nasal Bone, neusbeen III

8 NBD: Neurale Buis Defecten NHS: National Health Service NICE: National Institute of Clinical Excellence NIPD: Niet-Invasieve Prenatale Diagnostiek NIPT: Niet-Invasieve Prenatale Test NIS: Nationaal Instituut voor Statistiek NSC: National Screening Committee NT: Nuchal Translucency, nekplooi NVOG: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie OSCAR: One Stop Clinic for first-trimester Assessment of PAPP-A: Pregnancy Associated Plasma Protein A Peridos: Perinataal Dossier voor de screening PGD: Pre-implantatie Genetische Diagnostiek PND: Prenatale Diagnostiek PRINT: Prenataal Intake gesprek PPS: Permanente Populatiesteekproef QF-PCR: Quantitative Fluorescence Polymerase Chain Reaction RAPID: Reliable Accurate Prenatal non-invasive Diagnosis RCOG: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists RIVM: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIZIV: Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering RSP: Réseaux de Santé en Périnatalité SEO: Structureel Echoscopisch Onderzoek SHEDA: Séquençage à Haut Débit et Aneuploïdies SoM: Supervisor of Midwives SPR: Screen Positive Rate SPS: Stichting Prenatale Screening SRU: Society of Radiologists in Ultrasound SURUSS: Serum, Urine and Ultrasound Screening Study T13: Trisomie 13 of Syndroom van Pateau T18: Trisomie 18 of Syndroom van Edwards T21: Trisomie 21 of Syndroom van Down TRIDENT: Trial by Dutch laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing TUMSG: Trust Ultrasound Multidisciplinary Screening Group ue3: unconjugated Estriol 3, ongeconjugeerd oestriol UKAS: United Kingdom Association of Sonographers VK: Verenigd Koninkrijk VLOV: Vlaamse Organisatie van Vroedvrouwen VVOG: Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie VWS: Volksgezondheid, Welzijn en Sport WBO: Wet op Bevolkingsonderzoek WBP: Wet Bescherming Persoonsgegevens IV

9 1) Abstract In deze masterproef wordt een overzicht gegeven van prenataal diagnostische onderzoeken en hun evidentie. Vervolgens komt de organisatie van deze onderzoeken in Vlaanderen aan bod en wordt er vergeleken met de organisatie van prenatale diagnostiek (PND) in buurlanden Nederland, Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk (VK). Voor deze masterproef werd gebruik gemaakt van een Pubmed gebaseerde literatuurstudie en van online websites met informatie over PND in de verschillende landen. Het hoofddoel van dit werk is de sterktes en zwaktes van het huidige Vlaamse systeem eens onder de aandacht te brengen en te vergelijken met de situatie in de buurlanden. Resultaten: In Vlaanderen gebeuren prenatale onderzoeken hoofdzakelijk door gynaecologen. De rol van vroedvrouwen en huisartsen in de prenatale opvolging is onduidelijk. Er zijn geen wettelijk vastgelegde PND centra, noch andere wetgevingen rond PND. Ook de richtlijnen hieromtrent zijn vaak beperkt en verouderd. De voornaamste PND onderzoeken in Vlaanderen zijn aneuploïdie screening, echografieën en invasieve testen. De dataverzameling en analyse van onderzoeksgegevens gebeurt niet door één overkoepelende organisatie of database. Aneuploïdie screening gebeurt meestal door de combinatietest. Sensitiviteit en specificiteit van de test liggen echter vrij laag in Vlaanderen. Standaardisering van de nekplooimeting en auditmechanismen voor echografische en biochemische parameters ontbreken. De recentere aneuploïdie screening door middel van de Niet-Invasieve Prenatale Test (NIPT) werd reeds gezondheidseconomisch geëvalueerd in een rapport van het federaal kenniscentrum voor gezondheidszorg (KCE), maar de test wordt momenteel nog niet vergoed. Elke zwangere vrouw kan deze test laten uitvoeren als zij dat wenst. Betreffende echografieën vinden we een kloof tussen richtlijnen en praktijk in Vlaanderen. Volgens geldende evidentie zouden twee routine echografieën (eerste en tweede trimester) voldoende zijn. In België voorziet de wetgever drie echografieën (1 per trimester) en ondergaan de meeste vrouwen zelfs meer echografieën. Verder is het systeem voor terugbetaling van een gedetailleerd echografische onderzoek via goedkeuring van een adviserend geneesheer niet altijd feilloos. Voor invasieve onderzoeken ten slotte zijn in Vlaanderen geen eenduidige indicatielijsten te vinden en is er geen verplicht aantal procedures per jaar vereist om deze te mogen uitvoeren. Ook omtrent deze onderzoeken zijn er dus weinig richtlijnen en protocollen. 1

10 In de vergelijking met Nederland, Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk kwamen enkele verschillen in aanpak naar boven. Nederland brengt meer structuur aan in de organisatie van PND door vergunningen te verlenen aan regionale centra, die op hun beurt contracten aangaan met zorgverleners. Verloskundigen (~vroedvrouwen) en echografisten krijgen er een grote rol toebedeeld in de PND. Elk onderzoek moet uitgevoerd worden volgens een vooropgesteld draaiboek en wordt onderworpen aan kwaliteitscontroles. Bovendien is er een nationale gegevensregistratie en worden nationaal studieprotocollen opgesteld om de beste evidentie na te gaan. Ook in Frankrijk is de uitvoering van PND wettelijk vastgelegd. Organisaties zoals de hoge gezondheidsraad (Haute Autorité de Santé) en het biomedische agentschap zorgen er voor kwaliteitsvolle en gereguleerde prenatale gezondheidszorg. Specifieke centra met multidisciplinaire teams werden er opgericht rond screening en PND. Kwaliteitscontroles, informatiesystemen en wetenschappelijke studies zijn op nationaal niveau aanwezig. Ten slotte valt in het Verenigd Koninkrijk de rol van de National Health Service (NHS) op bij het verschaffen van aanbevelingen en het opstellen van nationale screeningsprogramma s. Audit en kwaliteitscontrole staan hierin steeds centraal. Verder helpen wetenschappelijke onderzoeken om de meest efficiënte zorg te leveren. Zoals in Nederland spelen vroedvrouwen en echografisten een belangrijke rol. Gynaecologen worden er enkel ingeschakeld als de zwangerschap risico s inhoudt of afwijkt van het normale. Conclusie: De organisatie van PND in Vlaanderen is minimaal geregeld en de gedane onderzoeken worden nauwelijks geregistreerd. Er wordt slechts in beperkte mate volgens protocollen en guidelines gewerkt. Het is duidelijk dat Vlaanderen vernieuwde aanbevelingen nodig heeft betreffende de meest geschikte PND onderzoeken en hun indicaties. Hierbij moet zeker ook een deel gewijd worden aan de praktische organisatie, zodat de richtlijnen vlot geïmplementeerd kunnen worden. Verder ontbreekt een degelijke kwaliteitscontrole. Sommige buurlanden hebben reeds systemen ontwikkeld om deze probleemzones aan te pakken en implementatie hiervan in Vlaanderen dient overwogen te worden. 2

11 2) Inleiding Prenatale diagnostiek (PND) is een domein binnen de geneeskunde dat de laatste jaren snel evolueert. Hierdoor is het moeilijk voor beleidsmakers om al deze informatie bij te houden en er duidelijke richtlijnen voor uit te schrijven. Zwangerschapsopvolging heeft echter nood aan die richtlijnen om willekeur en onnodige kosten tegen te gaan. In 2004 vaardigde het Federaal Kenniscentrum voor Gezondheidszorg (KCE) in België de nationale richtlijn Prenatale Zorg uit (herziening wordt verwacht in 2015). Het doel hiervan was enerzijds het verschaffen van evidence-based aanbevelingen voor prenatale zorg en anderzijds het ondersteunen van de ontwikkeling van lokale klinische paden of afspraken tussen de verschillende professionelen. De aanbevolen praktijk voor het prenataal opvolgen van vrouwen met een laag risicoprofiel is in dit rapport terug te vinden. Op deze manier wou men de kwaliteit van de prenatale zorg verbeteren en de variabiliteit reduceren (1). Prenatale diagnostiek is echter een apart begrip binnen het grote geheel prenatale zorg. Men maakt een onderverdeling in niet-invasieve prenatale diagnostiek (dit betreft voornamelijk biochemische testen, echografische onderzoeken en recenter ook de NIPT) en de invasieve diagnostiek (voornamelijk vlokkentest en vruchtwaterpunctie). Sommige van deze PND onderzoeken behoren niet tot de routine prenatale zorg voor alle zwangere vrouwen (2). In het eerste deel van deze masterproef worden de verschillende mogelijke onderzoeken binnen de prenatale diagnostiek opgelijst. Wat betreft de niet-invasieve onderzoeken wordt de meeste aandacht geschonken aan aneuploïdie screening en echografische beeldvorming. Bij de invasieve onderzoeken worden de vlokkentest en de amnionpunctie besproken. Dit eerste deel heeft als doel een bondig overzicht te geven van de huidige evidentie en antwoord te bieden op volgende vragen: Welke onderzoeken zijn beschikbaar? Wanneer precies kan een zwangere een bepaald onderzoek ondergaan? Wat is het optimaal aantal onderzoeken (bijvoorbeeld optimaal aantal echografieën) bij een zwangerschap met een laag risico? Zijn er bepaalde belangrijke indicaties voor onderzoeken? In een tweede deel wordt onderzocht welke zorgverleners en instanties in Vlaanderen betrokken zijn bij PND, welke onderzoeken aangeboden worden en hoe dit georganiseerd wordt. Dit met als doel mogelijke problemen op te sporen en onder de aandacht te brengen. Vervolgens wordt de situatie in Nederland, Frankrijk en het VK beschreven. Welke richtlijnen, organisatie en wetgeving worden daar toegepast en zou implementatie van bepaalde zaken een beter systeem kunnen opleveren voor Vlaanderen? 3

12 3) Methodologie Zoekstrategie voor het overzicht van de huidige prenatale diagnostische onderzoeken Voor de vorming van een algemeen beeld over het onderwerp werd eerst het hoofdstuk Prenatale diagnostiek in de syllabus verloskunde deel 1: fysiologie blok IV voortplanting en seksualiteit doorgenomen en het KCE rapport nationale richtlijn prenatale zorg uit 2004 waarnaar ook verwezen werd in de masterproefopdracht. Daarna werd gezocht naar artikels en reviews in de database Pubmed door middel van sleutelwoorden en Medical Subject Headings (MeSH termen). Voor het deel screeningstesten werden volgende zoektermen ingegeven: prenatal screening Down syndrome, nuchal translucency Down syndrome, soft markers Down syndrome, non-invasive prenatal testing, sonographic screening trisomy 13, sonographic screening trisomy 18 en neural tube defect screening. Er werd steeds een tijdsrestrictie opgelegd, zodat de artikels maximaal 10 jaar oud waren. Bij non-invasive prenatal testing werd gekozen voor artikels van maximaal 5 jaar oud. Verder werden bij de eerste 2 zoektermen enkel reviews weergegeven. In totaal leverde deze zoekbewerking 650 artikels op. Na het lezen van titel en/of abstract werden 24 artikels weerhouden voor dit deel, de andere artikels werden niet weerhouden omwille van een inhoud die niet paste bij het onderzoeksonderwerp of omwille van de taal waarin ze geschreven werden. Referenties van weerhouden artikels werden opgezocht en nagelezen om op die manier de informatie rechtstreeks uit de oorspronkelijke studies te halen. Hierdoor zijn er ook studies ouder dan 10 jaar in de masterproef opgenomen. Naast deze zoekbewerking werd op aanraden van Dr. Roets de website van de Fetal Medicine Foundation (FMF) bezocht en werd ook naar artikels van Prof. Dr. Nikolaides gezocht. Voor het deel echografie werden eerst volgende documenten geraadpleegd op de site van de FMF: The weeks scan en The weeks scan. Op deze site werd ook het deel andere risicoberekeningen gebaseerd. Vervolgens werd een overzicht gemaakt van de gelijkenissen en verschilpunten tussen bestaande echografie richtlijnen. Deze richtlijnen werden via Google gevonden op de websites van de bevoegde organisaties. Voor Vlaanderen en Nederland waren dit de richtlijnen van de Vlaamse en Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (VVOG en NVOG). Voor Frankrijk de richtlijnen van le Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) en voor het VK die van Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), United Kingdom Association of Sonographers (UKAS) en het NHS Fetal Anomaly Screening Program (FASP). Om het breder geheel te bekijken, werden ook de Amerikaanse en internationale richtlijnen doorgenomen, 4

13 meer bepaald die van the American College of Radiology - American Institute of Ultrasound in Medicine - American Congress of Obstetricians and Gynecologists - Society of Radiologists in Ultrasound (ACR-AIUM-ACOG-SRU) en van de International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG). Voor het deel invasieve testen werden de meeste artikels reeds weerhouden in de vorige zoekopdrachten. Ook werd een systematische review over Amniocentesis and Chorion Villus Sampling (CVS) uit de Cochrane database geraadpleegd en werd de green-top guideline van RCOG gebruikt. Zoekstrategie voor de situatieschets van PND in Vlaanderen en in de buurlanden De zoekstrategie verliep hier anders en hoofdzakelijk via de zoekmachine Google. Zoektermen zoals: vroedvrouwen, huisartsen, gynaecologen, wetgeving, Downscreening, combinatietest, niet-invasieve prenatale test, echografieën, amnionpunctie en vlokkentest werden gecombineerd met elkaar en met de termen prenatale diagnostiek en Vlaanderen voor informatie over Vlaanderen. Websites van het Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering (RIZIV), Vlaamse Organisatie van Vroedvrouwen (VLOV), Domus Medica, VVOG werden zo gevonden. Het preliminaire KCE rapport omtrent de gezondheidseconomische evaluatie van de NIPT test werd doorgenomen. In de Pubmed zoekopdracht hierboven werden ook 3 artikels voor dit deel weerhouden. Verder werd contact opgenomen met Dhr. Dany Straetmans van het Algemeen Medisch Laboratorium (AML) in Antwerpen. Hij verschafte cijfergegevens over screeningstesten in Vlaanderen. Door gesprekken met Mevr. Silke Brants, Mevr. Sindy Helsen (contactpersonen PND van de organisatie Fara) en Dr. Roets werd een beter beeld verkregen over PND in Vlaanderen. Voor de andere landen werden dezelfde zoektermen gebruikt, maar in de taal van dat land en met Nederland, France of United Kingdom in de zoekbewerking. Vrijwel onmiddellijk werden zo (officiële) relevante websites gevonden. Wanneer op een website specifieke nieuwe gegevens gevonden werden, werden deze op hun beurt ingegeven in Google. Deze zoektermen zijn voor Nederland: echoscopisten, Peridos databank, SEO, GEO, IRIS en TRIDENT studie. Voor Frankrijk: Haute Autorité de Santé (HAS), Centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN), Réseaux de Santé en Périnatalité (RSP) en BioNuQual. Voor het VK ten slotte: supervisor of midwives (SoM), booking appointment antenatal care, ultrasound nuchal translucency certification, NHS, FMF, TUMSG en RAPID project. Bij het stuk over Nederland werd ook gebruik gemaakt van de informatiemap aangereikt door Dr. J. Van Eyck, perinatoloog in Zwolle, die zo vriendelijk was uitleg te geven over het systeem van PND in Nederland. 5

14 4) Resultaten Het onderdeel resultaten bestaat uit 3 delen. Een literatuuronderzoek van de huidige prenatale diagnostische methoden (waarin ook aneuploïdie screening uitgebreid aan bod komt), een overzicht van PND in Vlaanderen en ten slotte ook PND in Nederland, Frankrijk en het VK. Overzicht van de huidige prenatale diagnostiek Niet-invasieve testen Ongeveer 3 à 5 % van de baby s in geïndustrialiseerde landen worden geboren met één of meerdere congenitale malformaties en 80-90% van alle malformaties treden op bij baby s van ouders zonder een specifieke risicofactor. Aan elke zwangere vrouw zouden daarom nietinvasieve onderzoeken moeten aangeboden worden (2,3). A. Screeningstesten Screeningstesten voor Downsyndroom Downsyndroom of trisomie 21 (T21) is de aneuploïdie met de hoogste geboorte prevalentieratio en krijgt daarom vaak het meeste aandacht. Andere aneuploïdieën zoals trisomie 18 (T18), trisomie 13 (T13) en geslachtschromosoom of andere chromosoomabnormaliteiten zijn minder frequent (4,5). Prenatale diagnose van deze afwijkingen biedt ouders de mogelijkheid te opteren voor een verderzetting (met maximale voorbereiding en begeleiding) of voor een onderbreking van de zwangerschap. Vroeger werd een materneel risico voor trisomie enkel ingeschat op basis van de leeftijd. Nu wordt dit gecombineerd met biochemische parameters en echografische parameters om de risicoberekening te verfijnen (2,6). De non-invasieve prenatale test (NIPT), gebaseerd op circulerend vrij foetaal DNA in materneel plasma, wordt recent ook gebruikt voor detectie van bepaalde aneuploïdieën (2,4,5,7,8). Screeningspositieve resultaten dienen wel nog steeds bevestigd te worden door middel van een invasieve procedure (2,5,7,8). Biochemische parameters Elke parameter heeft zijn validiteit binnen een bepaald tijdsinterval in de zwangerschap en dient idealiter binnen dit interval bepaald te worden (4). In het eerste trimester van de zwangerschap betreft het volgende parameters: Pregnancy Associated Plasma Protein A (PAPP-A) en de vrije fractie van de bèta-subunit van humaan choriongonadotrofine (fβhcg) (7,9,10,11). De sensitiviteit van fβhcg verbetert met toenemende zwangerschapsduur en is maximaal op 13 weken, terwijl de performantie van PAPP-A maximaal is op 10 weken en daarna daalt (12). Theoretisch zou voor een optimale timing dus beter tweemaal bloed geprikt worden, maar in de praktijk werd door verschillende studies aangetoond dat de beste performantie bereikt wordt 6

15 door een vroege meting rond 9 weken (9,11,12,13). In het tweede trimester worden de bètasubunit van humaan choriongonadotrofine (βhcg), ongeconjugeerd oestriol (ue3), alphafoetoproteïne (α-fp) en eventueel ook inhibine A (ia) gemeten (7,10,11,12). De testen kunnen aangeboden worden van 14 tot 21 weken, maar 15 tot 19 weken krijgt de voorkeur (4,6). Echografische parameters Eerste trimester Een effectieve echografische marker voor trisomie 21 en andere chromosomale defecten is een verdikte nekplooi (Nuchal Translucency of NT). Foetale chromosomale anomalieën zijn een frequente oorzaak van verhoogde NT. Andere oorzaken bij euploïde foetussen zijn genetische syndromen en structurele abnormaliteiten. Er werden afwijkingen van het hart, skelet, buikwand, centraal zenuwstelsel, gastro-intestinaal stelsel, genito-urinair stelsel en pulmonair stelsel beschreven. Verder kunnen ook faciale, neuromusculaire, metabole en foetale anemie defecten een verdikte nekplooi geven. Wanneer bij een euploïde foetus met verdikte NT geen structurele anomalieën te zien zijn op de 2 de trimester anomalie echografie, dan is de kans op een goede zwangerschapsuitkomst niet verschillend van de normale populatie. Een verdikte nekplooi kan immers ook voorkomen bij normale foetussen (6,9,11,14,15,16). Nekplooimeting werd gedefinieerd door Nicolaides et al. als de meting van het translucent subcutaan vochtlaagje tussen de foetale huid en de wervelzuil op echografie in het eerste trimester (17). De meeste experten raden een NT-meting aan tussen week 11 en 13+6 weken, overeenkomstig met een kruinromplengte van mm. De elfde week wordt hierbij als de beste beschouwd (11,12,18). De combinatie van NT met maternele leeftijd detecteert 65 tot 73% van alle T21 casussen bij een vals positieve ratio (False Positive Rate of FPR) van 4.7% (17). Bijkomende markers die in het eerste trimester kunnen gebruikt worden, zijn onder andere neusbeen, frontomaxillaire faciale hoek, ductus venosus bloedstroom en triscuspiedklep regurgitatie. Voor deze laatste twee parameters is een aanvullend Doppler onderzoek nodig. Deze echografische markers kunnen de risicoberekening verfijnen en de effectiviteit van NT-meting en biochemische screening voor T21 verbeteren (19). Tweede trimester De tweede trimester genetische echografie bestaat uit een combinatie van structurele abnormaliteiten en echografische softmarkers, die soms aanwezig zijn bij aneuploïdie (20). Tweede trimester echografische markers waarvan de incidentie hoger is bij T21 foetussen (uitgedrukt via een positieve aannemelijkheidsquotiënt) zijn: echogene foci in het hart, nuchaal oedeem (>6 mm op weken), milde ventriculomegalie, plexus choroideuscysten, echogene 7

16 darmen, milde hydronefrose (antero-posterieure diameter renale pelvis 4mm), korte femur, korte humerus, aberrante rechter arteria subclavia, hypoplastisch/afwezig neusbeen. Er wordt aangenomen dat deze markers onafhankelijk zijn van elkaar (behalve korte humerus en femur) (4,21,22,23). Verder werd associatie met Downsyndroom nog voor een groot aantal andere echografische bevindingen gerapporteerd o.a. bij een fossa posterior cyste, vergrote cisterna magna, plat aangezicht, oorlengte, afwezige middelste falanx 5 de vinger, clinodactylie, sandal gap teken, persisterende rechter vena umbilicalis, atrioventriculaire septale defecten, duodenale atresie, moeilijk te visualiseren maag en hydrops (15,23). Hoe worden deze vele echografische markers nu het best aangewend? Het toevoegen van het genetische sonogram aan risicoberekening resulteert in een stijging van de detectieratio van T21. Voor een kleine stijging in detectieratio ontstaat echter ook een stijging in het aantal vals positieven (22). Bovendien is het vaak moeilijk deze sonografische markers in risicoberekeningen te verwerken wegens de weinig gestandaardiseerde definities van deze markers en de grote variatie in gerapporteerde aannemelijkheidsquotiënten. In verschillende studies werd gesuggereerd deze echografische markers te gebruiken in de risicoberekening voor T21 van zwangere vrouwen met een reeds verhoogd risico (bv. abnormale serum biochemie of bij zwangeren van oudere leeftijd). Als een systematische tweede trimester echografie geen majeure defecten en markers aantoont, dan is er een risicoreductie voor T21 (15,21). Het ontbreken van de markers kan dus gebruikt worden om het a priori risico te verlagen. Vrouwen met verhoogd risico kunnen zo hun risico herevalueren (22). Bij de meeste geïsoleerde markers is er maar een klein effect op het a priori risico. Geïsoleerde bevindingen bij een laag risico patiënte worden dan ook beschouwd als normale varianten en vereisen geen verder onderzoek (behalve wanneer er ook andere abnormaliteiten kunnen geassocieerd zijn aan de echografische bevindingen). Wanneer één marker ontdekt wordt, is het wel zinvol een gedetailleerd nazicht uit te voeren voor de overige markers (15,21). Niet-invasieve prenatale test (NIPT) Materneel bloed bevat celvrij DNA afkomstig van de trofoblast. Onderzoek van deze fractie heeft het potentieel om genetische en genomische abnormaliteiten bij de foetus te detecteren (2,7,8). Wanneer de foetus een aneuploïde hoeveelheid foetaal DNA heeft, zal de circulerende fractie in het bloed van de moeder verschillen van deze bij een zwangere met een euploïde foetus (7). Praktisch zijn momenteel technieken beschikbaar voor de detectie van T21, T13 en T18 vanaf 10 weken amenorroe. Met een detectieratio van >99% en een FPR van <1% voor T21 doet de NIPT het beter dan de nekplooimeting, echografische parameters en alle bestaande 8

17 screeningsprotocollen. De NIPT studies richten zich voornamelijk op zwangerschappen met een verhoogd risico, studies in de algemene populatie zijn minder talrijk. Bij NIPT voor T13 en T18 detectie wordt de hoogste foetale fractie en sensitiviteit bereikt bij T18 en is een combinatie met echografische screening zeker zinvol (2,5,7,24,25). Aangezien de FPR bij een NIPT nooit nul is, kunnen er vals positieven zijn. Een screeningspositief resultaat dient daarom steeds bevestigd te worden door een invasieve procedure. De vals positieven zijn echter wel geringer dan met de combinatietest en daardoor zullen minder zwangere vrouwen invasief onderzoek moeten ondergaan (5,7,13,25). Wegens de hoge sensitiviteit/specificiteit en het onbestaande miskraamrisico is dit een ideale test. Optimaal zouden dus alle zwangere vrouwen die dit wensen hiervan moeten kunnen gebruik maken. De NIPT heeft ook nadelen. Wegens de kostprijs van de test wordt het gebruik momenteel vaak beperkt tot bepaalde indicaties (5,7,8,25,26). Zo heeft het American College for Obstetrics and Gynaecology (ACOG) geadviseerd de NIPT te gebruiken bij: zwangeren ouder dan 35 jaar, echografische tekens van aneuploïdie, echografische afwijkingen duidend op een verhoogd aneuploïdie risico, eerdere zwangerschap met een trisomie, verhoogde T21 risicoberekening met om het even welk protocol en de bijzondere situatie van een gebalanceerde translocatie met verhoogd risico op T21 of T13 (26). Verder kan in bepaalde gevallen om technische redenen geen resultaat bekomen worden. De betrouwbaarheid is ook lager in elke situatie waarin aberrant DNA in het materneel bloed kan aanwezig zijn, bv. materneel mozaïcisme, maternele tumoren, meerlingenzwangerschappen en recente transfusies of transplantaties. Aangezien de foetale fractie DNA kleiner wordt met toenemend gewicht en de resultaten dan minder betrouwbaar worden, vormt obesitas bij de moeder ook een probleem. In geval van placentair mozaïcisme is het foetaal karyotype soms onduidelijk (2,5,24). Bovendien worden andere genetische problemen, die nu soms toevallig ontdekt worden bij invasieve onderzoeken, niet vastgesteld (24,25). Dit kan wel genuanceerd worden. Detectie van genetische problemen hangt af van de resolutie van de DNA analyse. Met methodes zoals massive parallel sequencing kan meer ontdekt worden dan louter trisomieën. Bovendien wordt bij het zien van afwijkingen op echografie nog steeds direct overgegaan tot invasief onderzoek (7,24). Celvrij DNA kan voor vele bepalingen gebruikt worden, bv. foetale rhesus-d genotypering en vroege geslachtsbepaling bij draagsters van een geslachtsgebonden recessieve aandoening. Waarschijnlijk zullen er in de toekomst op deze manier meer en meer afwijkingen, zoals zeldzame duplicatie/deletie syndromen en monogenetische ziekten, kunnen opgespoord worden door volledige genoomsequenering (7,24,25). 9

18 Screeningsprotocollen De effectiviteit van de protocollen wordt meestal gebaseerd op de sensitiviteit of detectieratio (DR) en op het aantal vals positieven (FPR). DR en FPR zijn van belang bij het vergelijken van screeningsprotocollen (4,12). Er wordt ook steeds rekening gehouden met maternele leeftijd en zwangerschapsduur (bepaald door echografie) (27). De screeningspositieve ratio (Screen Positive Rate of SPR) is een maat voor het percentage vrouwen waarbij met de screeningstest een verhoogd risico wordt berekend (vals positieven en effectief positieven). SPR ligt in het geval van lage incidentie zeer dicht bij de FPR (28,29). Gecombineerde eerste trimester screening of combinatietest: Hierbij worden 2 serummarkers, PAPP-A en vrije fractie van βhcg, gecombineerd met 1 echografische marker NT en met maternele leeftijd. De aanbevolen tijdsperiode voor de test is tussen 11 en 13+6 weken zwangerschapsduur (4,11,12). Bij uitbreiding kunnen andere eerste trimester echografische markers toegevoegd worden, maar standaard wordt enkel NT-meting in de risicoberekening opgenomen (4,19). De detectieratio verschilt per studie. Volgende detectieratio s werden gevonden in 2 grote studies: een DR van 85% bij een FPR van 5,6% in SURUSS (Serum, Urine and Ultrasound Screening Study) en een vergelijkbaar resultaat bij FASTER (First- and Second-Trimester Evaluation of Risk for Fetal Aneuploidy) (7,12). De OSCAR studie in het VK vond voor een FPR van 5% een hogere DR van 90,3% (29). In bijlage ook een vergelijkende tabel met screeningsperformanties (Tabel 1). In multicenterstudies die de FMF-criteria volgden, was er een variatie in de DR van 74 tot 84% bij een FPR van 5%. Studies in 1 of 2 centra bereikten een hogere DR gaande van 86% tot 91% bij FPR van 5% (30). Tweede trimester serum aneuploïdie screening: Quadruple test betreft het meten van βhcg, ue3, α-fp en ia tussen week 15 en 19 (4,12). Wanneer inhibine A niet bepaald wordt (triple test), is er een lagere DR (7). De testen worden voornamelijk gebruikt voor vrouwen die zich voor het eerst presenteren na 13 weken 6 dagen (4). De detectieratio s die gevonden werden in de 2 grote studies SURUSS en FASTER zijn de volgende voor een FPR van 5%: triple test DR 77% bij SURUSS en 69% bij FASTER en voor de quadruple test DR respectievelijk 83% en 81% (12,31). Een andere studie maakte een onderscheid in maternele leeftijd: testen van de 4 biochemische tweede trimester parameters levert een DR voor T21 op van ongeveer 75% voor vrouwen <35 jaar en meer dan 80% voor 35 jaar en ouder met FPR 5% (7). 10

19 Verschillende aanpakken met combinatie van eerste en tweede trimester screening: Geïntegreerde test en serum geïntegreerde test: In een geïntegreerd screeningsprotocol wordt bij alle zwangere vrouwen die dit wensen eerste en tweede trimester serumscreening verricht (binnen het juiste tijdsinterval) met ook een nekplooimeting (12,27). Het berekende risico wordt pas vrijgegeven nadat alle gegevens bekend zijn, dus in het tweede trimester (9,27). Zelfs vrouwen met positieve eerste trimester screeningswaarden en verhoogd risico krijgen niet direct een diagnostische test aangeboden, gezien de initieel hoge risicoberekening alsnog negatief kan worden in het tweede trimester. Met een geïntegreerde test wordt een hoge sensitiviteit en een lage FPR bereikt, beter dan elke andere combinatie van markers. Voor een FPR van 5% wordt een DR van 94% bekomen (9,27). Een serum geïntegreerde test is een alternatief als NT niet beschikbaar is of gemeten wordt buiten het goede tijdsvenster (6). De performantie van de test daalt, maar het is nog steeds voordelig om de eerste en tweede trimester serum markers te integreren in één screeningstest (27). DR liggen dan rond de 86-87% voor een FPR van 5% (12,31). Sequentiële screening, stapsgewijs protocol: Dit protocol begint in het eerste trimester met een risicoberekening gebaseerd op PAPP-A, fβhcg en NT. Wanneer het risico hoger is dan een vooraf bepaalde waarde, worden diagnostische invasieve testen aangeboden. Bij een laag of matig risico wordt de beslissing tot invasieve testen pas genomen wanneer de resultaten van eerste en tweede trimester screening gecombineerd zijn (7,10). Op deze manier wordt vroege screening en screening met hoge performantie met elkaar gecombineerd. Men krijgt een bijna even goede screeningsperformantie als bij de geïntegreerde test (laag aantal vals positieven) wanneer de risico cutoff hoog genoeg gekozen wordt voor het eerste trimester stadium (10,32). Contingente screeningsprotocollen: Bij dit protocol wordt de populatie verdeeld in een laag, intermediair en hoog risico groep door middel van een eerste screeningsstap. De hoog risico groep wordt onmiddellijk een invasieve (diagnostische) test aangeboden. Bij de laagrisico groep wordt geen verdere actie ondernomen en bij de intermediaire groep wordt een tweede screeningsstap uitgevoerd (7,10). De aard van de eerste en tweede screeningsstap hangt af van het protocolontwerp (20). Er zijn bijvoorbeeld voorstellen om de NIPT te gebruiken als tweede stap (4,7). NIPT na een positieve screeningstest in één van de gangbare protocollen zal de DR weinig veranderen, maar is meer van belang in het reduceren van het aantal vals positieven (24). 11

20 Screeningstesten voor trisomie 13 en 18 Ongeveer 75 à 80% van de T13 gevallen kan geïdentificeerd worden door eerste trimester gecombineerde screening, vooral de NT-meting is hierbij van belang. Bij T13 (en ook bij T18) is de vrije fractie van βhcg wel gedaald, terwijl deze bij T21 steeds gestegen is (33,34). Van de overgebleven 20 à 25% kan ongeveer de helft gediagnosticeerd worden door detectie van holoprosencephalie, exomphalos en/of megacystis op eerste trimester echografie. De diagnose van ernstige foetale tachycardie kan nog eens 30% van de tot dan toe niet-gediagnosticeerde gevallen detecteren. Normale NT, normaal hartritme en geen majeure afwijkingen zorgen zo voor een risicoreductie van >90% voor T13 (34). Op een tweede trimester echografie worden vaak defecten gevonden bij T13 foetussen (23,34). De meeste gevallen van T18 worden ook prenataal gediagnosticeerd door eerste trimester gecombineerde screening (35). Het echografische patroon is hier moeilijk te detecteren vroeg in de zwangerschap (36) en detectie gebeurt voornamelijk bij de tweede trimester echografie door de ontdekking van zware defecten (12,23). Verder wordt in het eerste trimester ook vaak groeirestrictie opgemerkt: milde groeirestrictie bij T13 en ernstigere restrictie bij T18 (16,37). Andere risicoberekeningen Niet enkel het aneuploïdie risico kan berekend worden. Met een α-fp bepaling, verricht in het 2 de trimester van de zwangerschap, kan gescreend worden voor open neurale buisdefecten (elevatie van α-fp kan echter ook wijzen op meerlingzwangerschap en andere placentale, foetale en maternele afwijkingen). Wegens de huidige routine tweede trimester echografie draagt deze screeningstest echter marginaal bij tot de opsporing van open neurale buisdefecten (38,39). Er bestaan ook calculators voor de risicoberekening van allerhande andere soorten obstetrische problematiek. De FMF stelt een aantal calculators beschikbaar. Hiermee kan onder andere het risico op pre-eclampsie, foetale groeirestrictie, macrosomie, miskraam, doodgeboorte en spontane vroeggeboorte uitgerekend worden. De risicoberekeningen worden allen uitgevoerd tussen 11 en 13 weken zwangerschap. Steeds dient gecorrigeerd te worden voor enkele maternele karakteristieken: gewicht, lengte, ras, bepaalde medische en obstetrische voorgeschiedenis, nicotinegebruik. Aanvullend worden biochemische parameters, echografische parameters, dopplergegevens gemeten naargelang welk risico er berekend wordt (40). Screening voor deze pathologieën valt buiten het bestek van deze masterproef en wordt hier niet verder besproken. 12

21 B. Echografie Voor dit onderdeel werden de echografie richtlijnen van de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (VVOG) bekeken (bijlage 1) en vergeleken met richtlijnen uit andere landen. In de eerste plaats met de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG), het Engelse Royal College for Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) en de United Kingdom Association of Sonographers (UKAS), het Franse Comité national technique de l échographie de dépistage prénatal en de Amerikaanse richtlijnen van het American College of Radiology - American Institute of Ultrasound in Medicine - American Congress of Obstetricians and Gynecologists - Society of Radiologists in Ultrasound (ACR- AIUM-ACOG-SRU). Verder werden ook de richtlijnen van de International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG), het document betreffende antenatale zorg van het National Institute for Clinical Excellence (NICE) en de standaarden van de National Health Service (NHS) doorgenomen (41-50). Gebaseerd op deze richtlijnen werd getracht antwoorden te formuleren op volgende vragen: Wanneer wordt een echografie uitgevoerd en waarom? Wat moet men minstens gevisualiseerd hebben? Hoeveel onderzoeken worden aanbevolen? In ieder geval worden echografieën met als enige doel een souvenirbeeld van de foetus maken en echografieën zonder medische voordelen ten stelligste afgeraden (51). Eerste trimester echografie De VVOG raadt een eerste echografie aan tussen 10 en 14 weken zwangerschap, best rond 12 weken (41). Ook de NVOG raadt deze termijn aan (42). Een nekplooimeting in het kader van een kansbepalende test voor chromosomale afwijkingen dient echter bepaald te worden tussen 11 en 13+6 weken. De Franse echografierichtlijnen en die van de ISUOG zetten de termijn daarom direct tussen 11 en 13+6 weken (44,45). Het RCOG stelt dat de eerste scan best voor 15 weken uitgevoerd wordt (47). Alle richtlijnen zijn het erover eens dat deze echografie uitgevoerd moet worden om de volgende redenen (41,42,43,44,45,47,48): - Aanwezigheid van de vruchtzak in de baarmoeder aantonen - Aantonen van de viabiliteit en de foetale hartactiviteit - Datering van de zwangerschap door middel van kruinromplengte (CRL) VVOG stelt CRL metingen voor onder 13 weken en CRL en/of Bipariëtale Diameter (BPD) boven 13 weken. De Franse richtlijnen, ISUOG, RCOG en NICE stellen meting van de hoofdomtrek en meting van BPD voor bij >13 weken of CRL >84 mm. - Opsporen van meerlingzwangerschappen en bepalen van de amnioniciteit en chorioniciteit 13

22 - Detectie (of verdenking) van grote foetale abnormaliteiten Enkel VVOG, ISUOG en de Franse echorichtlijnen geven aan welke structuren zeker bekeken moeten worden in het 1 ste trimester (Tabel 2). - Voor patiënten die wensen deel te nemen aan een screeningsprogramma voor chromosomale defecten gebeuren NT-metingen binnen een specifiek tijdsinterval en volgens strikte richtlijnen. Nuchale regio wordt echter altijd bekeken, want zoals eerder gezegd is een verbrede NT gelinkt aan vele andere foetale abnormaliteiten. Doel van deze echografie is dus ten eerste zwangerschapsfalen vroegtijdig ontdekken. Verder zal een correcte zwangerschapsdatering het aantal interventies in verband met serotiniteit verminderen, ervoor zorgen dat groeivertraging tijdig gediagnosticeerd wordt, van belang zijn om de grens van de levensvatbaarheid te bepalen en van belang zijn voor de kansberekening bij de combinatietest (45,47,52). Het bekijken van amnioniciteit en chorioniciteit is van belang voor de opvolgingsintensiteit van de zwangerschap te bepalen (2,41). Ten slotte is er de mogelijkheid tot prenatale diagnose van chromosoom- en andere afwijkingen (41-50). Er is geen reden om een routine echografie uit te voeren in het eerste trimester enkel en alleen om een vroege zwangerschap te bevestigen (45). In de VVOG richtlijnen staat dat naast het structureel anatomisch nazicht van de foetus ook de ligging en het aspect van de placenta moeten geëvalueerd worden (41). Dit wordt ook door de Franse richtlijnen, ISUOG en de UKAS guidelines aangeraden. Patiënte moet echter niet ongerust gemaakt worden over een precervicale of lage ligging van de placenta bij deze zwangerschapsduur. ISUOG guidelines stellen verder ook dat de navelstrenginsertie en het aantal vaten erin geëvalueerd moeten worden (44,45,48). De ISUOG guidelines zijn de enige die 1 ste trimester T21 echografische markers zoals neusbeen, tricuspiedklep regurgitatie en ductus venosus bloedstroom vermelden. Deze parameters worden hier niet standaard opgespoord, maar worden wel als mogelijkheid vermeld (45). Wat niet in de VVOG richtlijn staat, is de evaluatie van uterus, cervix en adnexen voor het opsporen van benigne en maligne gynaecologische pathologie (42,43,44,45,48). Het observeren van het amnionvolume en spontane bewegingen bij een eerste trimester echo staat enkel in de Franse richtlijnen vermeld (44). Vermoedelijk gebeurt dit laatste wel spontaan door de meeste echografisten. 14

23 Tweede trimester echografie De VVOG richtlijnen raden een 2 de trimester echografie aan tussen 18 en 22 weken, best rond 20 weken (41). Het Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO) in Nederland vindt plaats bij dezelfde zwangerschapsduur (42). NICE, UKAS en NHS beginnen ook op 18 weken, maar zeggen dat de scan best voor 20+6 weken moet uitgevoerd worden (48,49,50). De Franse richtlijnen raden een echo aan tussen 20 en 25 weken(44). Wanneer nog geen zwangerschapsdatering gebeurd is, zal dit nu gebeuren door middel van bipariëtale diameter, abdominale omtrek, hoofdomtrek en femurlengte. Deze metingen maken het mogelijk om de groei te evalueren en groeirestrictie op te sporen. De meting van de occipito-frontale diameter en bi-orbitale diameter, die als optie vermeld staan in de VVOG richtlijnen, komen in geen enkele andere richtlijn ter sprake (41,42,43,44,46,47,48). Het belangrijkste doel van deze 2 de trimester echografie is de foetale anatomische studie (53). Wat moet er minimum bekeken worden bij een standaard anatomisch onderzoek? Volgens VVOG (bijlage 1) (41): Hersenen: Bekijken van beide thalami, cavum septi pellucidi, anterieure hoornen van de laterale ventrikel, atria van de laterale ventrikel (<10mm), de insula, vorm schedel, cerebellum (+meting), cisterna magna, pedunculi cerebri, bilobaire opbouw hersenen. Belangrijke tekens van neurale buis defecten kunnen opgemerkt worden. Aangezicht: Vooraanzicht met lippen en neus, profiel is facultatief Spina: Sagittaal, coronaal en transversaal Thorax: Voor het hart bekijkt men de thorax-hart verhouding, het 4-kamer beeld, de links-rechts outflow tractus en het hartritme. Verder is er evaluatie van longen en wordt gekeken of het diafragma intact is. Abdomen: Maag, nieren, buikwand, navelstrenginsertie, blaas Ledematen: Segmenten van bovenste en onderste ledematen evalueren Geslacht: Facultatief Vruchtwater: Subjectieve inschatting van de hoeveelheid Placenta en navelstreng: Ligging en morfologie placenta + aantal navelstrengvaten Wat betreft de beoordeling van de hersenen zijn de richtlijnen vrij uitgebreid en omvatten ze alles wat ook in de andere echorichtlijnen vermeld staat (42,43,44,46,47,48). De NVOG en ISUOG richtlijnen bekijken naast de lip ook de beide oogkassen en raden standaard een profiel van het gezicht aan (42,46). Men is het erover eens dat de ruggengraat geëvalueerd moet worden in verschillende vlakken. 15

24 Er is consensus over het 4-kamerbeeld en hartritme. De linker en rechter uitstroombanen zijn ook standaard, enkel RCOG stelt dat deze toegevoegd kunnen worden als het materiaal dat toelaat (47). Wat betreft de evaluatie van het abdomen dienen de beoordeling van de darmen (42,44,46) en het meten van de afmetingen van het pyelum (42,47) vermeld te worden. In België behoort dit niet tot de standaard richtlijnen, terwijl andere richtlijnen hier wel belang aan hechten. Het geslacht beoordelen is optioneel in alle richtlijnen. Enkel bij meerlingen en op medische indicatie dient dit bepaald te worden (43). De insertie van de navelstreng in de placenta beoordelen, is standaard in de AIUM, ISUOG en Franse richtlijnen en optioneel bij het SEO in Nederland. VVOG vermeldt dit niet (42,43,44,46). Alle richtlijnen, behalve VVOG vermelden dat bij een tweede trimester echografie het aantal foetussen moet bepaald en vergeleken worden. Verder worden bij NVOG, ISUOG en in de Franse richtlijnen de kindsbewegingen extra nagekeken (42,44,46). Hierboven werden de minimumvereisten besproken voor een standaard tweede trimester echografisch onderzoek, het is belangrijk deze te respecteren zodat er toch een minimum kwaliteitsvereiste bestaat voor deze echografie. Wat nog niet vermeld werd, zijn de hierboven besproken tweede trimester echografische parameters voor het syndroom van Down (= softmarkers ). Deze kunnen opgemerkt worden bij het uitvoeren van de routine echo. Twee of meer markers zijn significant en het verdient aanbeveling dit met de patiënte te bespreken (47). Een echografie enkel om deze softmarkers te beoordelen, wordt in geen enkele richtlijn aanbevolen (41-50). Voor screening van NBD is de 2 de trimester echografie de gouden standaard. De detectieratio is hoog aangezien bepaalde craniale bevindingen (citroenvormig hoofd lemon sign, banana sign van het cerebellum, ventriculomegalie) belangrijke aanwijzingen vormen. Ter hoogte van de wervelkolom worden afwijkingen moeilijker gedetecteerd (2,39,54). Bij zwangerschappen met een hoog risico voor anomalieën of wanneer een abnormaliteit gevonden of gevreesd wordt, dient er een gedetailleerde anatomische evaluatie te gebeuren. Dit is geen routine echografisch onderzoek en het verdient aanbeveling dit door een ervaren echografist te laten verrichten. De indicatielijst van VVOG voor een gedetailleerd onderzoek is vrij beperkt en niet limitatief (bijlage 1). Welke medicatie of welke precieze afwijkingen een indicatie zijn, wordt niet verder gedefinieerd. Er ontbreken ook een aantal indicaties die elders wel terug te vinden zijn (41). In Nederland wordt dit gedetailleerd echografisch onderzoek het Geavanceerd Ultrageluid Onderzoek (GUO) genoemd. De indicatielijst voor een GUO is al uitgebreider dan deze van VVOG (bijlage 2) (42). 16

25 De ISUOG guidelines stellen enkel dat er bij afwijkingen op de tweede trimester echografie een meer gedetailleerd onderzoek moet gebeuren (46). De NHS wijst erop dat deze gedetailleerde echografie kan gebruikt worden voor een bevestiging of tweede opinie van een diagnose gesteld bij routine echografie. Voor gespecialiseerd advies over zwangerschappen met een gevonden abnormaliteit moet worden doorverwezen. Een familiehistoriek van congenitale genetische ziekten, verdachte afwijkingen, eerder aangedane zwangerschappen, bepaalde ziekten van de moeder (zoals rhesusziekte) zijn indicaties voor doorverwijzing (55). Derde trimester echografie Over het al dan niet routine uitvoeren van een 3 de trimester echografie zijn de meningen verdeeld (44). NVOG, AIUM, ISUOG, RCOG en NICE vermelden deze echografie niet in hun richtlijnen (42,43,45,46,47,49). De VVOG richtlijnen doen dit wel. Daar wordt gesteld dat het belangrijkste doel van een derde trimester echografie, uitgevoerd tussen 30 en 34 weken, de evaluatie van foetale groei is (41). Bipariëtale diameter, hoofdomtrek, abdominale omtrek en femurlengte worden gemeten en er wordt nagekeken of er geen groeirestrictie is. Verder wordt op basis van de gemeten parameters een gewichtsinschatting gemaakt. De foetale ligging wordt nagekeken en in geval van stuitligging wordt aangeraden nog een echografische liggingscontrole uit te voeren bij 37 weken. Het vaststellen van placenta praevia leidt ook tot herevaluatie op weken. Wanneer de placenta dan nog steeds voor het ostium internum ligt wordt een keizersnede gepland (41). Ten slotte is de opsporing van bepaalde misvormingen ook een doelstelling volgens de hoge gezondheidsraad (51). Bij de NVOG, waar 3 de trimester echo geen routine is, wordt een onderzoek op 30 weken wel aangeraden als de placenta voor het ostium internum ligt op de SEO. Verder wordt enkel een echo aangeraden wanneer er een klinisch of anamnestisch vermoeden is van een negatieve dyscongruentie (42,56). De Franse echografierichtlijnen beschrijven het nut van een weken echografie wel: opsporen van groeirestrictie, maken van late prenatale diagnoses en opsporing van afwijkingen. Als voorbeeld wordt transpositie van de grote vaten aangehaald, want bij 1/3 van de foetussen wordt deze aandoening pas herkend in het 3 de trimester (44). In het document opgemaakt door UKAS wordt een derde trimester echografie uitgevoerd voor beoordeling van foetale groei, foetaal welzijn en voor lokalisatie van de placenta. Derde trimester echo is in het VK wel geen routine. Als de echografie toch verricht wordt, dan zijn de richtlijnen als volgt: hoofdomtrek, abdominale omtrek & femurlengte meten en op basis hiervan een gewichtsinschatting maken; bekijken van foetale ligging en bewegingen; schatting maken van de hoeveelheid amnionvocht 17