Samenvatting. Achtergrond

Transcriptie

1 Samenvatting Achtergrond Astnra. chlonisclre bronchitis en longernflrseern zijn chr.onische, aspecifieke aandoeningelr van de luclrtwegen, die ook wel worden salnengevatmet de term cara. Deze aandoeningen ltornen vaak in courbinatie voor. De belangrijkste verschijnselen zijn een piepende adernhaling, kortademigheid, opgeven van slijm en hoesten. De klaclrten ontstaan door een combinatie van samentrekkingen van de gladde spieren van de luchtwegen. zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen, overmatige slijrnproductien een verkleind longoppervlak dat adernt Asttna woldt gekenrrrerkt door aanvallen van benauwdheid, chronische bronchitis door chronisch hoesten en opgeven van slijrn, en longemfyseem wordt gekenrnerkt door toenenrende korrademigheid bij inspanning doordat de longblaas.ies hun elasticiteit he bben verloren (chronische bronchitis en longernfyseern rvordcn sarnen ool< COPD genoemd). Deze chronische aandoeningen van de ILrchtwegen ontstaan door een wisselwerking van inwendige factoren (allergisch reageren en bronchiale hyperreactiviteit) en uitwendige f-actoren (blootstelling aan o.a. allergenen, fysische, chemischen inspanningsprikkels, infecties). Uitrvendige factoren zijn prikkels van buitenaf die hlachten veroorzaken als inwendige factoren aanwezig zijn. ln dit proefschrift zijn de resultaten beschreven van onderzoek naar twee inwendige factoren die een rol spelen bii de ontwikkeling van deze chronische I uchtrvegaandoen inqen, al lergisch reageren (al lergie) en bronchiale hyperreactiviteit. uit bevolkingsonderzoek, onderzoek van de bevolking met zowel "gezonde" als "zielie" urensen. weten we dat allergie en bronchiale hypelreactiviteit ooli voorl<ornen bi.i "eezonde" rnensen. Tenminste 300% van de Nederlandse bevoll<ing heefi allergie of bronchiale hyperreactiviteit of beide. Daadwerl<eli.jke ziekteverschijnselen van chronische luchtwegaandoeningen zijn aanwezig bi.j rninder dan de helft van de bevolking. Mensen met allergie merken dit doordat ze na contact met bepaalde stoffen van biologische aard. allergenen, reageren met rode snel tranende ogen, roopneus, niezen of benauwdheid. Veelvoorkomende allergenen in Nederland zijn de huisstofirijt, graspollen of huidschilfers van onder andere katten. Deze kleine stofdeeltjes konren door inademing in de longen. vervolgens konren ze via de longhaarvaten in de bloedsorrrloop terecht. wanneerhet de eerste keer is dat de allergische patient in contact l<omt met een bepaald allergeen, reageert het lichaam nlet de aautuaak van specifiek tegen dit allergeen gerichte afweerstoffen, in dit geval het irnrnunoglobuline van het type E (lge). Deze afweerstoffen hechten zich aan de celrrrembraan van speciale cellen, de mestcellen. Bij een volgend corltact verbindt het allergeen zich rrret de atweerstoffen en worden de rlestcellen aan-qezet tot het af'qeven van mediatoren, onder andere histamine. die in de cellen zi.in opgeslagen. Deze rnediatoren veroorzaken uiteindeliik de 146

2 Samenvatting vefschi.inselcrt rocle ogen, lotlltneus, ltiezen en benar"rwdheid. Een allergische reactie is een atrnorruule rverl<ing van het afveersysteem. Er zi.in 4 typen allersieen. I)e indcling is gebaseerd op de soort afweerreactieen de reactieti.jd. Bi.i c1e orrderztlclierr waaroll dit ltloetschritt is gebaseerd beperken we ons tot type I allergic rvaarbi.j de allcrgische persoon binnen een half uur via het specifieke irnrnunosloblrline IgE reagccrt op het allergeen. Naast een subjectieve vaststelling aan de hand varr vclschiirrselen l<an aller--gie objectief rvorden genreten door nriddel van een huidtest r.r'aalbi.j hct allergeen in de huid wordt gebracht. Ilij een allergische reactie vormt ziclr cen kwaddel (bultje) op de plaats waar het allergeen in de hrrid is gebracht. Daarnaast l<an bij allergie een bepaald soorl witte bloedcellen. rratnelijl< eosinofleletr. verhoogd aarnwezig zi.yn in het bloed en de lrrclrtwegen. IVleu spreelit dan van cosinofllie. Het voorkornen van eosinofilie li.an dr-riden op irllergie. E,osinofllie is ool< aanwezig bij parasitaire, rnaagdarm-, huid- en ittttrtutrologische aattclclertingen. aspergillosis, tumoren, lymphorna's en idiopathisclre h1,1)crc-osinofilic. Deze oorzaken van eosinofilie korren in Nederland relatiet'u,einis vool in vergcli.jl<ing met allergie als oorzaak van eosinofllie. Daarorl l<an in Nederland eosinofllie in de bevolking als maat voor allergie worderr gebruil<t. Allergie konrt veel voor in westerse landen en het voorkomen sti-igt nog steeds. Ongeveer l5-300 van de Nederlanders heeft allergie, gebaseerd op Irtridtesteu (gegevens Europees Luclitweg Onderzoek Nederland 1992). Dit percentage is hoger bijjongeren (30%) dan bij ouderen (15-20%). Er is nauweli.iks iets bekend over de prognose van lnensen met allergie, vooral niet over dc llrognosc van die nlcllselr die naiist een positieve huidtest geen luchtrvegklachten hebben eu dus geen afts raadplegen. Bronchiale h1'perleactiviteit beteke nt clat ile luchtwegen vernauwen bij inademing van l'r'sisclre. clrcurischc o{- (alnrtrcologische prikkels, bijvoorbeeld koir, rnist of sigarettcnrool<. W'arrrreer n'rcnsenret blonchiale hyperreactiviteit hiermee in aanral<ing l<r'rnrcr.t. liunrrcn ze claar bcrtirulvd van worden. Dit is geen allergische reactie. orldat er gecn spral<e is van antistofvorrring. De gladde spieren in de luclrtu,egen stlirn onder controle varr het parasynrpathische zenuwstelsel. dat zorgt dat de spieren in de luchtwe_qen sarnentfekken de luchtwegen vernauwen en onder controle varr het sympathische zenuwstelsel, dat zorgt dat de spieren in de lucht',vegen verslappen en de lucht"vegen verwijden. Men vermoedt dat er bi.j bronchiale liypcrreactiviteit onder andere sprake is van een verstoord evenwicht rret een versterlitc activiteit van het parasympathische systeenr. Bronchiale reactiviteit rvordt in het labolatoriurr gerneten met behulp van inademing van bijvoorbccld histanrine. Bi.l cleze test wordt de longfirnctie voor en na het inadenrerr van lristarnine genrcten. Witrtrteer de longfunctie, afhankelijk van de riehanteerde deflnitie, met nrinstens l0 ol-20oh daalt, zeggen rve dat deze persoon bronchiale hyperreactiviteit heefi. Net als allergie kornt bronchiale hyperreactiviteil r,eel voori r)ngeveer 20oto van de bevolking heeft bronchiale h1,1te rreactivitcit (gegcvens Europces Luchtweg Onderzoek Nederland 1992). Uit r47

3 Sameilvatting bevolkingsonderzoel< weten \\'e dat rnensen met bronchiale hyperreactiviteit een grotefe kans hebbcn out luclttrvegklachten en astrna te ontrvikkelen dan mensen zonder bronchiale hyperreactiviteit. Nct als brj allergie hoeven mensen lnet broncliiale hyperleactiviteit geen luclrtwegklachten of astrna te hebben. Er- is dan ook nauweli.iks inlormatie over de pfognose van mensen met bronchiale hypelreactiviteit in de bevoiking. Vraagstellingen De doelstelling van dit onderzoek is orn de prognose van mensen rnet allergie en bronchiale hyperreactiviteit in de bevolking te bestuderen. Onder prognose verstaalr u'e in clit ondelzoel< lret ettect varr deze factolen op sterfte. Er zijn aanwi.jzingen in dc literatuur clat trrensenret allergie een grotere kans hebben om Irart- en vaatziel<tcrr te orrtwililielert in cerr grotefe kans hebben op een snellere achtcruitgang van de longfunctie. Ook wordt in de literatuur gesuggereerd dat rllensenret allc'rgie rninder lians hcbben orn kanl<er te ontrvikkelen. Daarom hebben we naast de relatie urct sterlte ool< de relatie van deze factoren met sterfte aan clrronische ziel<ten zoals hiirt- en vaatziekten, kanker en COPD onderzocht. Allergie en bronchiale reactiviteit kornen veel voor bij astmapati nten. We hebben clns daarorn algevlaagd of de relatie tussen allergie en sterfte en de relatie tussen bronchiale hyperreactiviteiten sterfte beperkt is tot die mensen die ook astma-aanvallen hebben eehad. Datave rza nt elin g De onde rzoel<spolrulatie bestaat uit deelnemers aan drie epidemiologische studies 'l'cn uit de.iarerr zestig. eerste hebbcn wc gebruik gelnaakt van de epiderniologische studie die onder ongeveer inrvoners van Vlagtwedd en ollgeveer I.200 inrvoners van Vlaardingen (de Vlagtrvedde-Vlaardingenstudie) is gehouden. Deze studie is in uitgevoerd onder zowel mannen als vrouwen van jaar orn de relatie tussen Iuchtverontreiniging en luchtwegproblematiek te bestuderen. Ten tweede hebben rve gebruikt gernaakt van de Vlagtwedde- Vlaardingen-Cohortstudie u,aarbij een groep mensen 3-jaarhjks is onderzocht. Deze groep bestond uit een bcperkt aantal deelnemers van de Vlagtwedde- Vlazrrdingenstudie uit 1965 (deelnerners tot 5'1.jaar; in totaal deelnemers), bi.lna rnensen van l5-39.jaar uit Vlagtwedde die in 1967 voor het eerst onderzocht zi.jn en bi.jna l.(r00 rnensen van I5-i9 jaar uit Vlaardingen die in 1969 voor het cerst onderzoclit zi.ln. Ilet cjoel van deze studie was om de ontwikkeling van luclrtivegklachten te bestuderen. l-enslotte hebben we gebruikt gemaakt van een derde epideuriologische str.rdie die uitgevoerd is in Meppel in 1964 onder ongeveer nrannerr van iaar'. Het doel van deze studie was het vo6rkorren van luchtwegklachten in de bevolking onder mannen van jaar in kaart te brengen. r48

4 Samenvattittg We hebben -geprobeerd alle deelnemers aan deze epiderniologische onderzoeken uit de.jalcrr zestig te traceren. clus zor,vel urensen met als zonder allergie en bronchiale hyperreactiviteit. Vervolgcns hebben we de vitale status (in leven of over'leden) van cleze cleelnemers op l0 maarl 1995 vastgesteld, dat wil zeggen dat rvc de deelnerners uraxirnaal 30.iaar hebben gevolgd (30 jaar follow- Lrp). Met medewe rliing van dc afdelingen burgerzaken van de gemeenten Vlagtwedde. Vlaardingen en Meppel hebben we de vitale status van bijna99oh van de deelnerners ( deelnemers) kunnen achterhalen. Van slechts ruim lyo van de deelnerners konden we de vitale status niet achterhalen. Tenslotte hebben we rret meder.verking van het CBS analyses voor bepaalde doodsoorzaken, zoals hart- err vaatziekten en kanl<er'. l<unnen uitvoeren. Af lergie (hottilstu k 2-5) Allergie is op tr.vee nrarrielen gerlrcten in bovengenoemde epidemiologische studies. nanreli.jl< als posiliat'c huidleslett (somscore > 3) en als eosinojilie ()_ 275 cellen/rnmr). In de.jaren zestig had ongeveer 13-15% van de bevolking positieve huidtesterr en 129'ir had eosinofllie. Bovendien saf 3-4.o/o van de bevolkine aan in het verleclen astnra-aanvallen te hebberr gehad. sterfte (hoo/dsttrk 2) We hebben bi.i 5.i83 deelnemers aan de epidemiologische onderzoeken in Vlagtrvedden Vlaardingen de relatie tussen het voorkornen van allergie in de bevoll<ing en sterfte gedurende 30 daaropvolgendejaren (30 jaar follow-up) onderzocht. ln die ti.jd overleden deelnemers. Voor allergie, gebaseerdop ltctsitiavc huiclteste.n. vorrden rve allcen een relatie met sterfte in de groep mensen die teverrs een verlaagde longtlrnctie hadden, namelijk FEVr < 8070 van de voolspelde u'rarde. De voorspelde waarde is het aantaliters lucht dat mensen op grond van hun geslacht, leefii.jd en lengte bij een gefbrceerde uitademing in een seconde zouden lroeten kunnen uitadernen. Mensen met een FEVr < 80%o van de voorspelde waarde. ademen dus rninder dan 80% uit dan wat op grond van hun geslacht. leefii.ld en lengte zou rvorden verrvacht. ln deze groep met een verlaagde longfirnctie hadden llensen rlet positieve huidtesten in de jaren zestig een 1,7 keer hoger risico op sterfie ti jdens 30 jaar follow-up dan mensen met negatieve huidtesten (figlrur 2.2). Men noemt dit een relatief risico voor positieve huidtesten op sterfie van 1.7. Het wordt vaak saurcn genoteerd met een 95%o betrourvbaarheidsinterval 1.7 (95o/o btbi 1,0-2,8). Uit de literatuur weten we dat mensen die rol<en een grotere l<ans op sterfie hebben. Wanneer mensen met positieve huidtestenreer roken. l<an de relatie tussen positieve huidtesten en sterfte dus eigcnli.il cle relatie tussen roken en sterfte weergeven. Wanneerer gegevens over lohen bel<end zi.jn. kan hiervoor in de analyse worden gecorrigeerd. Het relatief risico wordt dan een gecorrigeerd relatief risico genoernd. Het bovcnstaande re'latieve risico van 1,7 voor positieve huidtesten met 149

5 Sanenvattittg sterfte onder trensen lnet een verlaagde longfunctie is gecorrigeerd voor geslacht, leefiiid. lonsfirnctie. rool;servoonten err eosinofitie (tabel 2.4). De grootte van dit relatieve risico r,'eranderde niet wanneer we lrensen lnet astlna-aanvallen ( 182 rnensen) hadden uitsesloten van de analyse. Dat wil dus zeggen dat ongeacht of de rnensen astnra-aanvallcn hadden gehad of niet nrensen tnet een verlaagde longfunctie cu positieve huidtesten een grotere kans op sterfte hadden. Mensen met co"sinofilie (,127t cellen/rnnrr) hadden een 1,4 keer (9-5% btbi 1,2-1,7) zo hoog risico op sterfte gedurende 30 fbllow-up dan rnensen zonder eosinofllie (figuur 2.1). Dit lisico is gecorrigeerd voor geslacht. leeftrjd, longfunctie, rookgewoonten en de aanwezigheid van positieve huidtesten (tabel 2.4). De grootte van dit gecorrigeerde relatieve risico veranderde niet nadat mensen met astlna-ailnvalleu waren uitgesloten van analyse. Dat wil zeggen dat ongeacht of de lrtensen Ixet eosinofllie asttna-aanvallen hadden eehad of niet. ze een grotere kans op sterfte hadden. stct'fie uutt harl- Lt1 vaalziektctt (hoo/tl.stuk 3) Orndat rve hebben aangetoorrdat het voorkomen van allergie sarnenhangt met een vervroegde stertie en orrdat de literatuur aanwijzingen geeft dat mensen met eosinofllie een grotere kans hebben onr binnen 5 -iaar harl- en vaatziekten te ontwikkelen. hebben we de relatie tussen allergie en sterfte aan hart- en vaatziel<ten onderzocht. Van de deelnemers aan de epidemiologische onderzoeken in Vlagtwedde en Vlaardingen overleden er 507 aan hart- en vaatziekten. waalvan 303 aan ischemische hartziekten (hartaanval) en 95 aan cerebrovasculaire aandoeningen (beroerte). De relatie tussen allergie en sterfte was afhankelijk varr de aanwezigheid van andere risicofactoren voor hart- en vaatzielilen (vc'rlaagdc longfirnctie, rcll<e n, clvergewicht). Mensen lmet positieve huitlta.gtcrr nret ecli rronltale longfirnctie. die niet rookten en met een norrnaal gewicht hadden in de.laren zesfig hadden een gecorrigeerd relatiefrisico van 0,l5 (95% btbi ,50) voor sterfte aan hart- en vaatziekten tijdens 30 jaar followup vergelelten lnet lreusen rnet hetzelfde risicoprofiel maar met negatieve huidtesten (tabel 3.4). Mensen nret positieve lruidtesten hadden dus een kleinere kans op sterfte ten gevolge van haft- en vaatziekten. Dit relatieve risico is gecorrigeerd voor geslacht, leefiijd, longfunctie, rookgewoonten, gewicht, woonplaats en eosinof-ilie (tabel 3.3 en 3.4). Dit gecorrigeerderelatieve risico was hetzelfde ongeacht of mensen in het verleden astma-aanvallenhadden gerapporteerd. Wanneer mensen met positieve huidtesten den of meer van bovenstaande risicofactoren hadden, bijvoorbeeld wanneer ze rookten of overgervicht haciden, dan steeg dit gereduceerde relatieve risico voor stertie aan hart- en vaatzieliten. In lroofdstul< 2 hebben we aangetoondat nrensenmet eosinojilie een 1,4 keer grotere l<ans hadden op vervroegde sterfte. Dit relatieve risico van eosinofilie voor sterfte aan hart- en vaatziekten was zelfs groter dan 1,4. Het gecorrigeerde 150

6 L Samenvatting relatieve risico van eosinofilie \\'as 1,7 (95% btbi 1,4-2,2) voor sterfte aan harten vaatziel(ten. 1.6 (c)50/n btbi l.l-2.2) voor sterfte aan ischemische harlziekten en 2.3 (9-5"u btbi 1.1-i.8) voor ster'l'te.ra11 cere[]rovasculaireziekte (tabel 3.3). Uit nader ondcrzoel< bleeli dat dc rclatie tussen eosinofilien sterfte aan hart- en vaatzicliterr beperl<t was tot die rnerrserr die ook een verlaagde longfunctie hadden, rrarneli.jl< een FEV, '' l00o/o vall de voorspelde waarde. Binnen de groep mensen met een FEV,.: 1007o van dc voorspelde waarde rvas het relatieve risico van eosinolllie zelf.s 2.1 voor sterfie aan ltart- en vaatziekten tijdens 30 jaar follow-up vergelel<en nret lnensen z<,lncier eosinofllie. Bovenstaande relatieve risico's zijn gecorrigeercl vool geslacht. leelti.id, longfunctie. rookgewoonten, gervicht, woonplaats err de aanrvezigheid van positieve huidtesten (tabel 3.4) en zi.ln niet beperkt tot lrenseu die in het verleden asttna-aanvallen hebben gerapporteerd. Het li.ll<t aannenrelilli dat eosinoflelen eerr rol spelen bi.j het proces van atherosclerose en dat dit het verhoogde risico l\an verl(laren aan sterfte ten gevolge van hart- en vaatzie l(ten. Onze resultaterl geven aan dat preventie van longfunctiedaling bij mensen met positieve huidtesten en bi.j urcnsen met eosinofilie belangrijk is voor het voork6uren v:ln vervroegde stet'fte aan haft- en vaatziekten. Het is bekend dat gewichtsbehecrsing en stoppen uret rol<en de kans op sterfte aan hart- en vaatziekten vellileind. We conchrderen dat dit speciaal belangrijk is bij mensen rnet positie ve huidtesten. Deze resultaten vragen onr vervolgonderzoek naar allergie en lrart- en vaatziekten in relatie Inet andere risicofactoren voor hart- en vaatziel<ten.,sterfic ttun kttnker (hodd,stuk J) In dc litcratrrrrr is gesuggercercl clat lnensen met allergie vanweg een verhoogde acrtiviteit van lrct ilrnruunsysteeln een kleinere kans hebben om kanker te ontrvil<kelen. Daarour ondc'rzochten we bij deelnelners aan de Vlagtwedde- Vlaardingenstudie Meppelstudie of urensenret allergie minder kans hebben orl aalr l<anl<er te overlijden. Er overleden 719 deelnemers aan kanker, 235 aan longkanker. 7i aan darmkanl<er'. 54 aan rnaagkanker, 46 aan prostaatkanker,44 aan borstkanl<er en 267 aan oveliqe kankers tijdens 30 jaar follow-up. Wij vonden dat allelgie. gebaseerd op cosinufilic, niet samenhing met sterfte aan l<arrker nlet een gecorrigeerd relatief risico van 0.93 (95% btbi 0.7-1,2). Mensen rnet allergie. gebaseerd op ptt.sitict,e httidtestcn. hadden geen kleinere kans op sterfie :ran darrnhanker. rnaaglianker, borstkanker en prostaatkanker. De relatie tusserr positieve hlridtesten err stcrlte aan kanker en specifiek aan longkanker was al}anlieli.jl< r'rn roolisewoonten. In de groep van rokers die < l5 sigaretten per dag rool<ten. u,as lret gecorrigeercle relatieve risico van positieve huidtesten voor sterfte aan kunkat' 0.58 (9-s9/o btbi 0,-l-1,0) (tabel 4.4). We denken dat dit gereduceercle risico niet een pleventief efl'ect van positieve huidtesten op sterfte aan kanker hoeft te zijn. Uit lioofdstlrk 3 weten rve dat mensen met positieve 151

7 ; Samenvatting huidtesten die rcltlkten een verhoogd risico op liart- en vaatziekten hadden. De lnenseu rnet positieve huidtestcn overleden op een gerniddeld jongere leeftijd (66 jaar) dan de rlensen met negatieve huidtesten (7 I jaar) (tabel 4.5). Het lijkt ons waarschi.inli.lli dat de lnensen nret positieve lruidtesten die rookten een gereduceerd risico op sterfte aan l<anker liadden omdat ze al aan hart- en vaatziel<ten waren overleden. Daarnaast vonden we in de groep mensen die nooit hebben gerool<t een gecorrigeerd relatief lisico van 5,9 (95% btbi I,9-18,6) van positieve hrridtesten voor sterfte aan longkanker (tabel 4.4). Een mogelijke verklaring kan zi-jn dat de ontsteking in de longen op zich de vorrning van kankelcellen st irnu lccrt ster/ic autt COPD (ltoo/dstttk 5) Uit bevoll<irrgsorrclerzoeli weten we dat rnensen rnet allergie vaker een verlaagde longfunctie hebbcn. Daarom onderzochten we bi.l deelnemers aan de Vlagtwedde-Vlaardingenstr-rdic cn Meppelstudie de relatie tussen allergie en stertie aan COPD. El stiervcn lll deelnerners aan COPD tijdens 30 jaar followup. Daarnaast haclclen li7 deelrrciirers CIOPD als bijkornende doodsoorzaak. Menserr nrel po.\iticvc huidte:t(tl hadden nret een gecorrigeerd relatief risico van 1,21 (95% btbi 0,6-2,3) geen significant grotere kans op sterfte aan COPD. Alleen clie mensen -:net eosinofille die in het verleden astma-aanvallen hadden gerappofteerd, hadden een qrotere kans op sterfte aan COPD. Mensen met eosinofllie en rret astrna-aanvzrllen in het verleden hatdden een 4,8 keer zo grote kans (95% btbi 1,9-11,9) op sterfte aan COPD vergelekenmet mensen zonder eosinofili en astrra-aanvallen in het verleden. Deze risico's zijn gecorrigeerd voor andere belangrijke risicofactoren voor sterfte aan COPD zoals geslacht, leetiiid. rookgcwoonten, longfirnctie, gewicht, luchtwegsymptomen en woonplaats (tabel-5.2). Mensen die astnra-aanvallen rnet eosinofilie hebben, hebben een klinisch actief en dus ernstiger astrna. We kunnen alleen speculeren dat dit uiteindelijk tot irrevelsibele lirchtwegvernauwing en tot sterfte aan COPD leidt. 15

8 Samenvatting Bronch ia f e hype rreactiv iteit ( lt o o fil st u k (t) In dit orrderzoclt is er spral<e vatr bronclriale hyperreactiviteit wanneer mense na 30 seconderr inadcntcn van een concentlatie van < l6 mg histamine/ml reageren Inet een daling van de longflnctie van l0o% (PC,o < l6 rng/ml). Met deze def-initie had in de.iaren zestig 3lo/o van onze populatie bronchiale hyperreactiv ite it. sterfte (hodclstuk (t) Van de deelnemers aan de epidemiologische onderzoeken uit de jaren zestig met gegevens over bronchiale reactiviteit, overleden 526 mensen tijdens 30 jaar follow-up. In dit onderzoek is voor lret eerst aangetoondat mensen met zeer ernstige bronchiale hyperreactiviteit, dat wil zeggen dat die mensen al bij I mg histarrine/rrl reageerden rnet rneer dan I0% daling in de longfunctie (PC,u: I rng/rrrl). een verhoogd relatief risico hadden van 1,7 (95% btbi 1,1-2,6) op sterfte tijdens 30.laar Ibllow-up vergelel<en rnet rnensen die niet bronchiaal hyperreactief (PC,u > 32 rng/ml) waren (figuur 6. l). Dit risico is gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, r'oken, longfunctie, gewicht, woonplaats, eosinofilie, astma en positieve huidtesten (tabel 6.3). sterfie ctan hart- en yaatziekten en longkanker (hoofdstuk 6) Tijdens 30 jaar follow-up overleden van de deelnemers met gegevens over bronchiale reactiviteit 246 aan haft- en vaatziekten en 54 aan longkanker. Mensen lxet bronchiale hyperreactiviteit hadden geen grotere kans op sterfte aan hart - en vaatziekten en longkanker dan mensen zonder bronchiale hyperreactiviteit (tabel 6.3 ). sletjte uun C0PD (hoofdstuk 6) Het is bel<endat rnensen die bronchiale hyperreactiviteit hebben meer kans hebben our luchtwegklachten of astma te ontwikkelen dan mensen zonder bronchiale hyperreactiviteit. Ook weten we dat deze mensen een grotere kans hebben op een snellere longfunctiedaling. Daarom onderzochten we de relatie tussen bronchiale reactiviteit en sterfte aan COPD bij deelnemers. In totaal overleden 60 rnensen aan een primaire (2 I mensen) of secundaire doodsoorzaak (39 mensen) van COPD. Mensen met bronchiale hyperreactiviteit hadden een hoger risico orr aan COPD te overlijden. Hoe ernstiger de bronchiale hyperreactiviteit was hoe hoger het risico was dat de betreffende persoon in de daaropvolgende 30 -jaar aan COPD overleed ten opzichte van mensen die geen bronchiale hyperreactiviteit haclden. Mensen die met een daling van de longfunctie van l07o reageerdena inaderning van 16 mg histamine/ml hadden een relatief risico van 4,4 (95%btbi 1,2-16,7) voor sterfte aan COPD, na 8 mg/rnl een relatief risico van 4,8 (95% btbi 1,3-18,0), na 4 mg/ml een relatief risico van 6,7 (95% btbi 1,71-26,1). Mensen die na inademing van I mg 153

9 Samenvatting histarrine/ml al reageerden uret een l07o longfunctiedaling, hadden zelfs een relatief risico van 15,8 (95% btbi 3,7-61,l) op sterfte aan COPD vergeleken met lrerlsen zonder broncliiale hyperreactiviteit (PC,,, > 32 mg/nrl)! Deze risico's zi jn gecorrigeerd voor geslacht, leeftiid, rookgewoonten. longfunctie, gewicht, woonplaats. eosinotrlie. astnra en de aanwezigheid van positieve huidtesten (tabel 6.3). Dit risico is ook aanwezig bij dcehierners die nooit astma-aanvallen hebben gerapporteefd. Dit risico is zelfs van dezelfde orde van grootte als voor roken. Rokers die.: l-5 sigaretten/dag rool<ten hadden een 4,3 keer (95% btbi 1,4-12,8) groter risico eu rol<ers die '' l5 sigaretten /dag rookten hadden een 6,6 keer groter risico (95% btbi 2,0-21,4) op sterfte aan COPD vergelekenmet mensen die nooit hadden gerool<t. Dit is een belangrijke bevinding omdat ongeveer 20oh van de bevolking bronchiale hyperreactiviteit heeft. Stoppen rnet roken wordt iedereen sterk aarrbevolen. Dit onderzoel< laat zien dat dit van nog groter belang is voor rokers d ie [rronclr iair I h1 perreact ic l- zi.i n. Conclusies We concluderen dat naast belangrijke factoren voor vervroegde sterfte zoals rnanneli.il< geslacht, oudere leefii.id, roken en verlaagde longfunctie, ook allergie en bronchiale hyperreactiviteit bijdragen aan sterfie en aan oorzaakspecifieke sterfte. We concluderen dat de relatie tussen allergie, gebaseerd op eosinofilie, en stertie anders is dan tussen allergie, gebaseerd op positieve huidtesten, en sterfte. Menserr :met eositlofillc hebben een grotere kans op vervroegde sterfte en sterfie aan hart- en vaatziekten. zowel sterfte aan ischemischen cerebrovasculaire sterfte. Deze relaties zi.jn niet aftanl<elijk van de aanwezigheidvan astma en positieve huidtestcn. Daaruit concluderen wrj dat niet-allergische oorzaken van eosinofilie een belanglijke rol spelen bi.j sterfte aan hart- en vaatziekten. Ook hebben lnenscn die in de.jaren zestig eosinofilie met astma-aanvallenhadden, een grotere l<ans op sterfie aan COPD. Dat lnensen met eosinofilie zowel een grotere kans hebben orn te overlijdeu aan hart- en vaatziekten (zowel ischemische als cerobrovasculaire sterfie) als aan COPD, is een nieuwe aanwijzing dat eosinoflelen een rol spelen in het beloop van deze ziekten. Mensen met eosinofllie hebben geen kleinere kans orr te overlijden aan kanker. De relatic tussen po.silieve huidtcsten en sterfte is meer gecompliceerd. Deze relatie is afhankeli.jk van andele risicofactoren voor sterfte zoals roken, een verlaagde longfunctien overgewicht. Mensen rnet positieve huidtesten die daarna:rst ook een verlaagde longfunctie hebben, hebben een hoger risico op vervroegde sterfic dan lrenseu met negatieve huidtesten met dezelfde verlaagde longfunctie. Daarrraast hebbcn lnensen rnet positieve huidtesten een lager risico op sterfte aan hart- en vaatziekten wanneer geen andere risicofactoren voor harten vaatziekten. zoals roken. verlaagde longfunctie en overgewicht aanwezig zijn. 154

10 Samenvatting Wanneer nreusen lnet positieve huidtesten een van deze risicofactoren hebben, stijgt het risico op hart- en vaatziekten vergeleken met mensen met positieve huidtesten rraar zonder deze risicofactoren. Het lagere risico voor sterfte aan l<.anl<er voor de sroep rol<ers nret positieve huidtesten die < l5 sigaretten per dag rookterr. heeft waarschi-inlrjl< als achterliggende reden dat ze al aan hafi- en vaatziel<ten u,aren overlederr. Mensen met positieve huidtesten die nooit hadden gerookt. hadden.iuist een hosere sterfie aan longkanker dan mensen met negatieve l.ruidtesten die nooit hadden gerookt. Mensen rnet positieve huidtesten hebben geeu grotere kans op sterfte aan COPD. Mensen lnet zeer ernstige bronchiale hyperreactiviteit(pcr,,,:1 mg/ml) hebben een grotere l<ans op sterfte tijdens 30.laar follow-up dan mensen zonder bronchiale hyperreactiviteit (PCr0.' 32 rrg/rnl). Mensen rnet bronchiale hyperreactiviteit hebben geen grotere kans op sterfte aan hart- en vaatziekten of aan longkanker. Ze hebbeu wel ecn verhoogde kans op stelfie aan COPD: hoe ernstiger de bronchiale hvperleactiviteit hoe lioger het risico op sterfte aan COPD vergeleken Inet lnensen zonder bronchiale hyperreactiviteit. Het relatieve risico van bronchiale hyperreactiviteit voor sterfte aan COPD is zelfs van dezelfde orde van grootte als het relatieve risico van roken of van een verlaagde longfunctie voor sterfte aan COPD. Deze verhoogde kans op sterfte aan COPD voor mensen met bronchiale hyperreactiviteit is aanwezig ongeacht of mensen astma-aanvallen hebben gerapporteerd. 155