NEDERLANDSE SAMENVATTING

Transcriptie

1 NEDERLANDSE SAMENVATTING 131

2 Astma, chronische bronchitis en longemfyseem (de laatste twee worden samen ook wel COPD genoemd) zijn longaandoeningen die veelvuldig voorkomen. De aandoeningen worden gekarakteriseerd door de volgende luchtwegklachten: piepen op de borst, kortademigheid, chronisch hoesten en opgeven van slijm. Bij astma zijn de klachten van de luchtwegen meestal intermitterend terwijl de luchtwegklachten bij COPD meer chronisch van karakter zijn. De luchtwegklachten worden veroorzaakt door een vernauwing in de luchtwegen die ontstaat ten gevolge van een ontsteking van de luchtwegen (met name bij astma en chronische bronchitis) of een beschadiging van de longen (met name bij longemfyseem). Een chronische ontsteking van de luchtwegen kan op den duur ook leiden tot een permanente beschadiging van de luchtwegen. De meeste mensen met astma- of COPD-achtige luchtwegklachten hebben ook overgevoelige luchtwegen. De overgevoeligheid van de luchtwegen uit zich in een vernauwing van de luchtwegen na inademing van bepaalde stoffen zoals bijvoorbeeld mist, bakluchtjes of parfum. Deze overgevoeligheid van de luchtwegen, ook wel bronchiale hyperreactiviteit genoemd, kunnen we meten na inademing van bijvoorbeeld histamine. Mensen met overgevoelige luchtwegen krijgen het benauwd na inademing van histamine ten gevolge van het samentrekken van de spieren in de luchtwegwand, terwijl de spieren in de luchtwegwand van personen zonder overgevoelige luchtwegen hier niet of nauwelijks op reageren. Eerdere resultaten van het 25-jaar durende Vlagtwedde-Vlaardingen onderzoek ( ) toonden aan dat niet iedereen met luchtwegklachten ook overgevoelige luchtwegen heeft. Zo blijkt 10,2% van de algemene bevolking luchtwegklachten te hebben die gepaard gaan met bronchiale hyperreactiviteit en 19,0% heeft luchtwegklachten zonder bronchiale hyperreactiviteit. Daarnaast heeft 14,3% geen luchtwegklachten maar wel bronchiale hyperreactiviteit, en het grootste deel van de bevolking, 56,5%, heeft geen van beide. In het vervolg van deze samenvatting wordt bronchiale hyperreactiviteit afgekort als BHR. Bij astmapatiënten gaat BHR vaak gepaard met allergie. Dit wil zeggen dat het afweersysteem van deze personen reageert op stofjes die voor de meeste mensen onschuldig zijn, zoals huisstofmijt, huidschilfers van harige dieren (bijvoorbeeld van honden en katten), en stuifmeelkorrels. Deze stofjes worden allergenen genoemd. Als reaktie op de allergenen maakt het afweersysteem van allergische personen een bepaald eiwit aan (immunoglobuline E, afgekort als IgE) dat de verwijdering van het allergeen uit het lichaam op gang moet brengen. Het afweersysteem van personen zonder allergie reageert niet wanneer het in aanraking komt met deze zogenoemde allergenen. Of iemand allergisch is kan onder andere getest worden met een huidtest of een bloedonderzoek. Met de huidtest wordt met een prikje een klein beetje van de allergische stof onder de huid gespoten. Wanneer iemand allergisch is ontstaat na ongeveer 15 minuten een bobbeltje met roodheid eromheen, dat op een muggenbeet lijkt. Met een bloedonderzoek kan bepaald worden of het afweersysteem het eiwit IgE heeft aangemaakt. De precieze reden waarom iemand astma- of COPD-klachten krijgt, overgevoelige luchtwegen heeft, of allergisch is is nog onduidelijk. Bekend is dat naast inwendige 132

3 factoren zoals aanleg, leeftijd, hormonale schommelingen, en dag- en nachtritme, ook externe factoren zoals blootstelling aan sigarettenrook, allergenen, virussen en luchtverontreiniging een rol spelen. Om de invloed van deze factoren zo klein mogelijk te maken zijn de resultaten van hoofdstuk 3 tot en met hoofdstuk 5 die hierna worden beschreven, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, rookgewoonten en woonplaats van de deelnemers aan het onderzoek. In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de bestaande literatuur over risicofactoren voor BHR, die mogelijk BHR kunnen verklaren bij zowel personen met luchtwegklachten als bij personen zonder luchtwegklachten. Hoewel BHR vaak gepaard gaat met luchtwegklachten, wordt in verschillende onderzoeken over de hele wereld gemeld dat BHR in de algemene bevolking voorkomt bij 2 tot 14% van de personen zonder luchtwegklachten. In de literatuur worden een aantal verklaringen hiervoor beschreven. Ten eerste is de gebruikte definitie van BHR (een 20% daling in longfunktie bij inademing van maximaal 8 mg histamine of methacholine per ml) misschien niet streng genoeg. Er zullen echter altijd personen zijn zonder luchtwegklachten wiens luchtwegen wel reageren op de inhalatie van lage concentraties histamine of methacholine. Ten tweede, kunnen verschillende factoren zoals luchtweginfecties (bijvoorbeeld een verkoudheid), beroepsblootstelling aan bepaalde stoffen (bijvoorbeeld chloor en ammoniak), en allergeen expositie (bijvoorbeeld huisstofmijt), leiden tot een tijdelijke verhoging van de gevoeligheid van de luchtwegen bij personen zonder luchtwegklachten. Ten derde, is het mogelijk dat personen zonder luchtwegklachten een zekere mate van luchtwegobstructie (= een vernauwing van de luchtwegen) niet herkennen als benauwdheid of kortademigheid. Als laatste mogelijke verklaring wordt beschreven dat de aanwezigheid van luchtwegklachten de relatie van bepaalde risicofactoren met BHR kan beïnvloeden. Zo blijken personen met een hogere leeftijd en personen die allergisch zijn meer kans te hebben op BHR, evenals kinderen waarvan de ouders roken. Deze verhoogde kans is groter bij personen met luchtwegklachten dan bij personen zonder luchtwegklachten. Daarentegen hebben personen zonder luchtwegklachten een verhoogde kans op BHR als astma voorkomt in de familie, terwijl het voorkomen van astma in de familie geen extra risicofactor is voor BHR bij personen met luchtwegklachten. Een belangrijke bevinding uit andere onderzoeken is dat personen die geen luchtwegklachten maar wel BHR hebben, hebben een groter risico om later luchtwegklachten te ontwikkelen dan personen die noch luchtwegklachten noch BHR hebben. Mogelijk speelt een ontstekingsproces in de luchtwegen van deze personen hierbij een rol. Huidige onderzoeken bij astmapatiënten die zowel luchtwegklachten als BHR hebben, laten zien dat een interactie tussen verschillende ontstekingscellen en de stoffen die deze cellen kunnen uitscheiden mogelijk een rol speelt bij de verhoogde gevoeligheid van de luchtwegen bij deze patiënten. Hierbij spelen eosinofiele cellen en lymfocyten (beide witte bloedcellen) een belangrijke rol. Slechts een paar studies hebben het ontstekingsproces in de luchtwegen van personen die geen luchtwegklachten maar wel BHR hebben bestudeerd. Eén studie laat zien dat het aantal eosinofiele cellen (een type witte bloedcel) groter is in het bloed van 133

4 personen met BHR zonder luchtwegklachten ten opzichte van het aantal in het bloed van personen zonder luchtwegklachten en BHR. Twee andere studies waarvan één bij kinderen, hebben het aantal en het type ontstekingscellen in slijm en stukjes weefsel uit de luchtwegen bestudeerd. Deze studies konden geen verschil aantonen tussen de beide groepen. Hoewel dit het geval kan zijn bij personen die nooit luchtwegklachten hebben gehad, heeft een ander onderzoek bij astmapatiënten aangetoond dat de mate van ontsteking in de luchtwegen toeneemt wanneer deze patiënten klachten krijgen. Verder is het mogelijk dat de reactie op geïnhaleerde irritantia (bijvoorbeeld tabaksrook, bakluchtjes, en chloor) en virale infecties (bijvoorbeeld een verkoudheid of griep) verschillend is bij personen zonder luchtwegklachten met en zonder BHR, wat uiteindelijk tot een verschillende klinische uitkomst leidt. In het onderzoek dat in dit proefschrift wordt beschreven hebben we bestudeerd welke allergische factoren een rol spelen bij de aanwezigheid van luchtwegklachten en bronchiale hyperreactiviteit, en vooral of er een verschil is tussen personen die zowel luchtwegklachten als bronchiale hyperreactiviteit hebben (Sy+BHR+), personen die luchtwegklachten hebben maar geen bronchiale hyperreactiviteit (Sy+BHR-), personen die bronchiale hyperreactiviteit hebben zonder luchtwegklachten (Sy-BHR+), en personen die noch luchtwegklachten noch bronchiale hyperreactiviteit hebben (Sy-BHR-). Naast de allergische factoren hebben we ook de verschillen in longfunktie ontwikkeling en het aantal, het type en de mate van activatie van ontstekingscellen in de luchtwegwand bestudeerd. Eén van de oorzaken van BHR bij astma- en COPD-patiënten is een ontstekingsproces in de luchtwegen waardoor op den duur ook structuurveranderingen in de luchtwegwand kunnen optreden. Mogelijk is er ook een ontstekingsproces aanwezig in de luchtwegen van personen met BHR maar zonder luchtwegklachten dat op den duur wel luchtwegklachten veroorzaakt. Dit ontstekingsproces kan dan verschillen van het ontstekingsproces in de luchtwegen van astma- en COPD-patiënten ten aanzien van het aantal cellen, de mate van activatie van de cellen of het type ontstekingscellen. Daarom hebben we ook het verschil in ontwikkeling van luchtwegklachten in de tijd tussen de vier groepen bestudeerd, en de rol die de allergische factoren hierbij spelen. Als allergische factoren hebben wij het aantal eosinofiele cellen en de hoeveelheid IgE in het bloed onderzocht, en tevens de reaktie van de huid (huidtestpositiviteit) op injectie van kleine beetjes van verschillende soorten allergenen (bijvoorbeeld huisstofmijt, huidschilfers van dieren en stuifmeel). Om deze onderzoeksvragen te bestuderen hebben we verschillende gegevens gebruikt. Ten eerste hebben we gegevens gebruikt van het Vlagtwedde-Vlaardingen onderzoek die verzameld zijn van 1965 tot en met Daarnaast hebben we nieuwe informatie verzameld in een kleine groep mensen uit één van de laatste bevolkingsonderzoeken in Vlagtwedde (1985, 1989). 134

5 Het Vlagtwedde-Vlaardingen onderzoek In 1965 is in Nederland een groot longitudinaal 1 onderzoek gestart om informatie te verzamelen over het vóórkomen van chronisch obstructieve longaandoeningen zoals astma en COPD (bronchitis en emfyseem). Verder werden mogelijke oorzaken, risicofactoren, en het natuurlijke beloop van deze aandoeningen bestudeerd. Het roken van sigaretten en luchtverontreiniging werden beschouwd als belangrijke factoren. Om het effect van luchtverontreiniging op de ontwikkeling en het voorkomen van obstructieve longaandoeningen te bestuderen werd gekozen om het onderzoek uit te voeren in twee verschillende gebieden in Nederland: Vlagtwedde, een plattelandsgebied in oost-groningen met weinig luchtverontreining in 1965, en Vlaardingen, een stedelijk industrieel gebied in het westen van Nederland met veel luchtverontreiniging. Voor de eerste onderzoeken in 1965 werd een steekproef uit de bevolking van Vlagtwedde en van Vlaardingen genomen van alle mannen en vrouwen in de leeftijd van 40 tot 64 jaar. Vervolgens werd in 1967 in Vlagtwedde en in 1969 in Vlaardingen een steekproef genomen uit de bevolking in de leeftijd van 15 tot 39 jaar. De jongste deelnemers uit 1965 (40 tot 44 jaar in Vlagtwedde en 40 tot 54 jaar in Vlaardingen) en alle deelnemers uit 1967 en 1969 werden vanaf 1970 ongeveer elke 3 jaar opnieuw uitgenodigd voor een vervolgonderzoek. De laatste bevolkingsonderzoeken vonden plaats in 1989 in Vlagtwedde en in 1990 in Vlaardingen. De onderzoekspopulatie in Vlagtwedde nam gedurende het onderzoek nog iets toe doordat naast de personen zoals hierboven beschreven, iedereen geboren tussen 1921 en 1952 en wonend in een bepaald gebied werd uitgenodigd voor vervolgonderzoek. Dus personen die na 1967 in Vlagtwedde kwamen wonen en voldeden aan deze criteria werden alsnog uitgenodigd voor onderzoek. Alle onderzoeken werden uitgevoerd in de maand oktober. In totaal hebben 5247 inwoners van Vlagtwedde en 2790 inwoners van Vlaardingen meegedaan aan het bevolkingsonderzoek van 1965 tot Een aantal metingen in het Vlagtwedde-Vlaardingen onderzoek waren uniek. Reeds vanaf het eerste onderzoek in 1965 en op elk vervolgonderzoek werd de gevoeligheid van de luchtwegen (bronchiale reactiviteit) gemeten en het aantal eosinofielen, een bepaald type cel, in het bloed geteld. Steekproefsgewijs werd bij één op de vier deelnemers de bronchiale reactiviteit gemeten. Tevens werd in 1965 de bronchiale reactiviteit gemeten in een extra groep van 38 personen met luchtwegklachten. In de vervolgonderzoeken werd de bronchiale reactiviteit alleen gemeten bij die personen bij wie dit in een eerder onderzoek bepaald was. Op deze manier was het mogelijk om veranderingen in bronchiale reactiviteit in een persoon te bestuderen. Indien er tijd over was werd de gevoeligheid van de luchtwegen bij een extra aantal personen gemeten. Het Vlagtwedde-Vlaardingen onderzoek was ook één van de eerste onderzoeken dat allergie bepaalde door middel van huidtesten (1965, 1967/69 en 1970/72). 1 longitudinaal onderzoek is onderzoek waarbij personen over een lange periode gevolgd worden en er meerdere metingen (zoals bijvoorbeeld van longfunktie) in die periode verricht worden 135

6 Met behulp van een vragenlijst werden allerlei gegevens verzameld zoals bijvoorbeeld het voorkomen van luchtwegklachten, rookgewoonten, opleiding, woonen werkomstandigheden. Daarnaast werd bij iedereen de longfunktie gemeten. In 1995 en 1996 hebben we nieuwe gegevens verzameld van een kleine groep personen die in één van de laatste bevolkingsonderzoeken in Vlagtwedde (1985 of 1989) hebben deelgenomen. Naast het meten van de longfunktie, de gevoeligheid van de luchtwegen, allergie, en het aantal en type witte bloedcellen, werden in het nieuwe onderzoek ook stukjes slijmvlies uit de grote luchtwegen genomen. Dit werd gedaan om meer directe informatie te verzamelen van wat er zich afspeelt in de longen zelf. Resultaten In hoofdstuk 3 is de relatie beschreven van BHR met drie verschillende parameters van allergie, te weten positieve huidtesten, bloedeosinofilie (dat is een te groot aantal eosinofielen in het bloed, wat in onze bevolking het geval is bij $ 275 eosinofielen/µl), en een verhoogde concentratie van IgE in het bloed (totale hoeveelheid IgE in het serum >100 ku/l). Bovendien hebben we onderzocht of deze relaties verschillen tussen personen met luchtwegklachten en personen zonder luchtwegklachten. Het bleek dat personen met bloedeosinofilie of een positieve huidtest vaker overgevoelige luchtwegen, oftewel BHR, hadden dan personen zonder bloedeosinofilie of zonder een positive huidtest, terwijl er geen verschil was tussen personen met een verhoogde of normale concentratie van IgE in het bloed. Aparte analyses voor personen met en zonder luchtwegklachten toonden aan, dat de verhoogde kans op BHR bij een persoon met een positieve huidtest alleen van toepassing was op personen met luchtwegklachten. Het verhoogde risico op BHR bij personen met bloedeosinofilie was aanwezig in zowel personen met luchtwegklachten als bij personen zonder luchtwegklachten. Dit risico werd niet beïnvloed door het hebben van een positieve huidtest of een hoog serum totaal IgE. De resultaten van het onderzoek beschreven in dit hoofdstuk tonen aan dat in een algemene volwassen bevolking personen met en zonder luchtwegklachten en bloedeosinofilie een hogere kans op BHR hebben dan personen zonder bloedeosinofilie, terwijl personen met een positieve huidtest alleen een hogere kans hebben op BHR wanneer ze ook luchtwegklachten hebben. Een hoge concentratie van IgE in het bloed had geen verband met BHR in deze onderzoeksgroep. In 1997 werden resultaten van het Vlagtwedde-Vlaardingen onderzoek gepubliceerd waarin beschreven werd dat personen met BHR een verhoogde kans hebben op de ontwikkeling van luchtwegklachten. Aangezien bloedeosinofilie en het hebben van een positieve huidtest beide de kans dat iemand BHR heeft en dat iemand luchtwegklachten heeft verhogen, hebben we gekeken of deze allergie parameters van invloed zijn op de ontwikkeling van luchtwegklachten. Tevens hebben we 136

7 onderzocht of het hebben van bloedeosinofilie of een positieve huidtest invloed heeft op de verhoogde kans op ontwikkeling van luchtwegklachten bij personen met BHR. De resultaten hiervan zijn beschreven in hoofdstuk 4. Roken van sigaretten is de meest bekende risicofactor voor luchtwegklachten. Daarom hebben we deze factor uiteraard ook onderzocht in dit onderzoek. Voor de analyses hebben we gebruik gemaakt van de gegevens die verzameld zijn tijdens het gehele Vlagtwedde- Vlaardingen onderzoek van 1965 tot Het roken van sigaretten gaf een verhoogd risico op de ontwikkeling van één of meer luchtwegklachten (chronisch hoesten, chronisch opgeven van slijm, bronchitis perioden, de meeste dagen en/of nachten piepen op de borst, kortademigheid, of aanvallen van kortademigheid), met een hoger risico bij het roken van meer sigaretten per dag. De kans om luchtwegklachten te ontwikkelen is bijna verdubbeld bij personen die 1 tot 14 sigaretten per dag roken en meer dan 3,5 keer zo hoog bij personen die 25 sigaretten of meer per dag roken vergeleken met personen die nooit gerookt hebben. Personen met BHR én bloedeosinofilie hadden ook een verhoogd risico om één of meer luchtwegklachten te ontwikkelen ten opzichte van personen zonder BHR en bloedeosinofilie, dat vergelijkbaar was met het roken van minstens 25 sigaretten per dag. Personen met BHR én bloedeosinofilie hadden met name een verhoogd risico op de ontwikkeling van piepen op de borst en kortademigheid als luchtwegklacht (respectievelijk 5 en 2,7 keer hoger ten opzichte van personen zonder BHR en bloedeosinofilie). Personen met BHR hadden een hogere kans op de ontwikkeling van chronisch hoesten, chronisch opgeven van slijm, en bronchitis perioden vergeleken met personen zonder BHR. Dit effekt werd niet beïnvloed door de eventuele aanwezigheid van bloedeosinofilie. De personen met een positieve huidtest in één van de eerste onderzoeken (1965, 1967/69, en 1970/72) hadden minder kans op het ontwikkelen van luchtwegklachten dan personen zonder een positieve huidtest. Deze relatie was hetzelfde bij personen met en zonder BHR. We interpreteren de resultaten beschreven in dit hoofdstuk als volgt: personen met BHR die geen luchtwegklachten zoals piepen en kortademigheid hebben, hebben een verhoogde kans om deze klachten te krijgen met name wanneer ze ook bloedeosinofilie hebben. In het algemeen neemt het longfunktieniveau toe met de leeftijd en bereikt zijn maximum aan het eind van de tienerjaren en begin 20. Hierna volgt een stabiele periode waarin de longfunktie niet of nauwelijks verandert. Vanaf welke leeftijd de longfunktie weer afneemt is niet duidelijk. Sommige onderzoeken beschrijven zelfs al een afname in longfunktie net nadat het maximale niveau bereikt is. Deze ontwikkeling in longfunktie bepaalt het uiteindelijke longfunktieniveau op volwassen leeftijd. Iemand die een lager maximaal niveau in longfunktie heeft bereikt rond zijn 20ste levensjaar zal waarschijnlijk gedurende zijn volwassen leven een lager longfunktieniveau hebben dan iemand die een hoger maximaal niveau in longfunktie heeft bereikt. Hetzelfde geldt voor iemand met een versnelde afname in longfunktie: hoe sneller de afname des te lager de longfunktie op volwassen leeftijd. Ook wanneer het maximaal bereikte niveau in longfunktie normaal is geweest, kan het uiteindelijke longfunktieniveau op latere leeftijd lager zijn wanneer er een versnelde 137

8 afname optreedt. Er zijn een aantal mogelijke factoren die het maximaal te bereiken niveau van longfunktie en de daarop volgende afname in longfunktie kunnen beïnvloeden. Het hebben van astma- of COPD-klachten (chronische bronchitis en emfyseem), het hebben van overgevoelige luchtwegen (BHR) of het roken van sigaretten zijn zogenaamde risicofactoren. In hoofdstuk 5 hebben we de relaties bestudeerd van verschillende parameters van longfunktie ontwikkeling met de aanwezigheid van luchtwegklachten en/of BHR op het laatste bevolkingsonderzoek in 1989/90. De longfunktie parameters die we hebben bestudeerd zijn: het maximaal behaalde niveau van longfunktie (FEV 1 ) in de leeftijds van 20 tot 25 jaar, de afname in longfunktie (FEV 1 ) vanaf 25-jarige leeftijd tot aan het laatste bevolkingsonderzoek in 1989/90, en het uiteindelijke longfunktieniveau tijdens het laatste bevolkingsonderzoek (FEV 1 en FEV 1 /VC). In totaal waren gegevens beschikbaar van 691 personen, 35 tot 79 jaar, die aan het laatste bevolkingsonderzoek hebben deelgenomen. Regressie analyse toonde aan dat personen met BHR op het laatste bevolkingsonderzoek een lager longfunktieniveau (FEV 1 en FEV 1 %VC) hadden ten tijde van hetzelfde bevolkingsonderzoek, een lager maximaal behaald longfunktieniveau tussen 20 en 25 jaar en een grotere afname in longfunktie vanaf 25 jaar dan personen zonder BHR tijdens het laatste bevolkingsonderzoek. Het longfunktieniveau (FEV 1 %VC) was lager bij personen met BHR en luchtwegklachten dan bij personen met BHR zonder luchtwegklachten tijdens het laatste bevolkingsonderzoek. Personen met luchtwegklachten tijdens het laatste bevolkingsonderzoek hadden een lager longfunktieniveau (FEV 1 en FEV 1 %VC) ten tijde van dat zelfde onderzoek. Het verlaagde longfunktieniveau bleek alleen aanwezig bij personen met luchtwegklachten én BHR en niet bij personen met luchtwegklachten zonder BHR. Personen met luchtwegklachten in het laatste bevolkingsonderzoek hebben een grotere afname in longfunktie vanaf 25 jaar gehad vergeleken met personen zonder luchtwegklachten in het laatste bevolkingsonderzoek, mits gecorrigeerd is voor het maximaal behaalde longfunktieniveau tussen 20 en 25 jaar. De afname in longfunktie was met name groter bij personen met luchtwegklachten én BHR vergeleken met personen met luchtwegklachten en zonder BHR. Uit de resultaten beschreven in dit hoofdstuk hebben we geconcludeerd dat personen met een lager behaald maximaal longfunktieniveau tussen 20 en 25 jaar, en personen met een versnelde afname in longfunktie vanaf 25 jaar een verhoogde kans hebben om hyperreactieve luchtwegen te hebben op latere leeftijd, terwijl het huidige longfunktieniveau en de grotere afname in longfunktie vanaf 25 jaar bepalen of iemand naast BHR ook luchtwegklachten heeft. In hoofdstuk 6 hebben we bestudeerd of verschillen in het aantal en het type ontstekingscellen in de luchtwegen bepalen of iemand luchtwegklachten heeft en/of BHR. Daarvoor hebben we kleine stukjes weefsel uit de luchtwegwand onderzocht. Volledige informatie was beschikbaar van 57 personen: 19 personen zonder luchtwegklachten en zonder BHR, 12 personen zonder luchtwegklachten en met BHR, 12 personen met luchtwegklachten en zonder BHR, en 14 personen met zowel luchtwegklachten als BHR. In de luchtwegbiopten konden we geen verschillen 138

9 aantonen tussen bovengenoemde vier groepen in het aantal en het type cellen die in de luchtwegen aanwezig zijn, te weten het aantal T-lymfocyten (CD3, CD4, CD8), B- lymfocyten (CD20/22), geactiveerde T- en B-lymfocyten (CD25), (geactiveerde) eosinofielen (MBP, EG2), mestcellen (AA1), macrofagen (CD68), neutrofielen (NP57). Ook het percentage bloedvaatjes met expressie van adhesiemoleculen (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin), de moleculen die de cellen vanuit de bloedvaatjes naar de luchtwegwand aantrekken, was niet verschillend tussen de vier groepen. De onderzoekspopulatie verschilde aanzienlijk in een aantal variabelen die allemaal het celpatroon in de luchtwegen kunnen doen veranderen, zoals bijvoorbeeld rookgewoonten en allergie. Dit kan de variatie in het aantal en het type ontstekingscellen verhoogd hebben. Daardoor wordt het vaststellen van verschillen tussen de groepen bemoeilijkt. Dit betekent dat we mogelijke verschillen in een ontstekingsproces in de luchtwegen niet kunnen uitsluiten op basis van ons eigen onderzoek. Een belangrijke bevinding in dit onderzoek was dat personen met bloedeosinofilie een groter aantal eosinofielen in de luchtwegwand hadden dan personen zonder bloedeosinofilie. De resultaten van het onderzoek beschreven in dit hoofdstuk tonen aan dat bloedeosinofilie mogelijk een indicatie is van een meer geactiveerd immuunsysteem dat snel kan reageren op bepaalde stimuli. De eosinofielen liggen als het ware klaar in de luchtwegwand om bij het optreden van een prikkel actief te worden. Stimuli zoals bijvoorbeeld een virusinfectie of luchtverontreiniging, zijn in staat om eosinofielen in de luchtwegwand te activeren. Geactiveerde eosinofielen kunnen de luchtwegwand tijdelijk beschadigen en op deze manier luchtwegklachten en BHR veroorzaken. Veranderingen in het longepitheel, mogelijk als gevolg van het roken van sigaretten gedurende een lange tijd, kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van luchtwegklachten bij personen met en zonder BHR. Hoewel kleine veranderingen in het epitheel zichtbaar waren bij de onderzochte personen, konden deze niet gerelateerd worden aan de aanwezigheid van luchtwegklachten of BHR (hoofdstuk 6a). De heterogeniteit in karakteristieken tussen personen binnen de groepen heeft mogelijk ook in dit onderzoek het vinden van verschillen tussen de groepen bemoeilijkt. Er zijn echter enkele verschillen gevonden tussen rokers, ex-rokers en niet-rokers, die waardevol zijn om verder uit te zoeken. Beperkingen van de onderzoekspopulatie en gebruikte methoden In 1995 en 1996 hebben we een kleine groep mensen uitgenodigd voor onderzoek die in 1985 of 1989 aan het bevolkingsonderzoek in Vlagtwedde hadden deelgenomen. We hebben bewust gekozen om personen uit te nodigen die minstens 3 onderzoeken hadden deelgenomen. Op deze manier was er van elke deelnemer voorafgaand aan het onderzoek informatie bekend over een periode van minstens 9 jaar. Belangrijk was met name of de persoon wel of geen luchtwegklachten of 139

10 overgevoelige luchtwegen (BHR) had. Voor dit onderzoek hebben we alle personen uitgenodigd met luchtwegklachten in het laatste bevolkingsonderzoek (Sy+BHR-, Sy+BHR+), een steekproef genomen uit de groep personen die geen luchtwegklachten en geen BHR hadden (Sy-BHR-), en een selectie gemaakt uit de groep personen zonder luchtwegklachten maar mét BHR (Sy-BHR+) in het laatste bevolkingsonderzoek. In de algemene bevolking is het moeilijk zoeken naar personen uit de laatstgenoemde groep, de asymptomatisch personen met BHR, omdat personen zonder luchtwegklachten niet bij de huisarts komen. Met name voor deze groep was de reeds eerder verzamelde informatie over luchtwegklachten en BHR in het bevolkingsonderzoek belangrijk. Hoewel zowel de aanwezigheid van luchtwegklachten als BHR varieert in de tijd is het zoeken naar Sy-BHR+ personen op deze manier veel efficiënter. Om de kans nog te vergroten dat deze personen tijdens het onderzoek in 1995/1996 nog steeds tot dezelfde groep behoorden, zijn eerst de personen uitgenodigd met de zeer gevoelige luchtwegen, met de grootste mate van BHR. Deze selectieprocedures hebben tot gevolg dat de samenstelling van de onderzochte groep mogelijk geen weerspiegeling is van die in de algemene bevolking. Om na te gaan of de onderzochte groepen representatief zijn voor de algemene bevolking hebben we een aantal karakteristieken tussen de groepen vergeleken. Tabel 1 beschrijft de karakteristieken van de vier groepen (Sy-BHR-, Sy- BHR+, Sy+BHR-, en SY+BHR+) in het bevolkingsonderzoek van Vlagtwedde in 1989 en dezelfde vier groepen in het nieuwe onderzoek in 1995 en In het nieuwe onderzoek hadden de personen zonder luchtwegklachten (zowel met als zonder BHR: Sy-BHR- en Sy-BHR+) een betere longfunktie (uitgedrukt als FEV 1 % voorspeld) dan de personen in dezelfde groep in Allergie (positieve huidtesten) kwam in elke groep in 1995 en 1996 vaker voor dan in Dit is mogelijk het gevolg van het gebruik van een nieuwe, meer gevoelige, methode. In het onderzoek van 1995/96 zijn intracutane huidtesten uitgevoerd met 12 veel voorkomende allergenen, terwijl in het bevolkingsonderzoek van 1989 priktesten met 6 allergenen zijn uitgevoerd. Indien we het vóórkomen van allergie in 1989 vergelijken tussen de personen die later aan het nieuwe onderzoek hebben deelgenomen en de personen die niet hebben deelgenomen aan het nieuwe onderzoek, blijkt er geen verschil. Dit bevestigt dat het hogere percentage personen met allergie in 1995/96 verklaard kan worden door het gebruik van een meer gevoelige methode. De gemiddelde leeftijd was 6 jaar hoger in de groep zonder luchtwegklachten en BHR (Sy-BHR-) in 1995/96 vergeleken met dezelfde groep in De verdeling van mannen en vrouwen en de verschillende rookgewoonten binnen de groepen en het percentage personen met bloedeosinofilie per groep was niet verschillend tussen de groepen in 1995/95 en dezelfde groepen in Bij het vergelijken van de resultaten van het onderzoek in 1995/96 met de resultaten van het onderzoek in 1989 moet rekening gehouden worden met de verschillen in leeftijd, longfunktie en het vóórkomen van allergie in de specifieke onderzoeksgroepen. Het Vlagtwedde-Vlaardingen onderzoek is één van de langst durende (1965 tot 1990) en meest uitgebreide longitudinale populatie studies in de wereld. Hoge onderzoekskosten en verhoogde mobiliteit van inwoners maken het tegenwoordig 140

11 bijna onmogelijk om een gelijksoortig onderzoek op te zetten. Een groot voordeel van longitudinale studies is de mogelijkheid om veranderingen in een individu te bestuderen. Het gebruik van dezelfde methoden in de vervolg onderzoeken is hierbij erg belangrijk. In het Vlagtwedde-Vlaardingen onderzoek is altijd dezelfde vragenlijst gebruikt om het voorkomen van luchtwegklachten en rookgewoonten vast te stellen. Daardoor was het mogelijk om veranderingen in luchtwegklachten, de ontwikkeling en het verdwijnen van luchtwegklachten, en veranderingen in rookgewoonten te bestuderen. Naast dezelfde vragenlijst is in elk onderzoek op dezelfde manier longfunktie en bronchiale reactiviteit (BHR, de gevoeligheid van de luchtwegen) gemeten. Het gebruik van dezelfde methoden over een langere periode heeft ook een nadeel. In de loop van de tijd kunnen nieuwe methoden zijn ontwikkeld, die gebruikt worden in nieuwe onderzoeken. Vergelijking van de resultaten met resultaten van nieuwe onderzoeken wordt hierdoor bemoeilijkt. Dit is van toepassing op het testen van allergie (met behulp van huidtesten) en bronchiale reactiviteit. Het Vlagtwedde- Vlaardingen onderzoek was één van de eerste onderzoeken die allergie met behulp van huidtesten bestudeerde en ook één van de eerste onderzoeken die bronchiale reactiviteit heeft gemeten. Naast de verandering in de methode van huidtesten (zoals hierboven reeds beschreven) zijn in 1989/90 en 1995/96 gestandaardiseerde allergenen gebruikt die nog niet beschikbaar waren ten tijde van de eerste onderzoeken. Om bronchiale reactiviteit te meten, hebben de Vries en zijn collega's de methode ontwikkeld door Tiffeneau aangepast aan de standaard criteria vastgesteld door de 'American Thoracic Society'. Personen inhaleerden 30 seconden een oplossing met histamine waarna de longfunktie gemeten werd. Indien de longfunktie (de 1-seconde waarde FEV 1, of de vitale capaciteit [IVC] dzw. de totale hoeveelheid lucht die men maximaal kan inademen nadat men alle lucht had uitgeblazen) met 10% gedaald was werd de test gestopt. Indien de longfunktie niet gedaald was of minder dan 10% werd een dubbele concentratie histamine oplossing ingeademd. Dit werd herhaald totdat de longfunktie met minstens 10% was gedaald of totdat de laatste concentratie was ingeademd. Iemand met een daling in de longfunktie van 10% of meer bij een concentratie van 16 mg histamine/ml of minder had overgevoelige luchtwegen en werd beschouwd als bronchiaal hyperreactief. Tegenwoordig wordt de oplossing 2 minuten ingeademd en iemand s luchtwegen worden hyperreactief beschouwd indien hij/zij een daling van minstens 20% in longfunktie (de 1-seconde waarde FEV 1 ) heeft bij een concentratie van 8 mg/ml histamine of methacholine. Recente onderzoeken hebben de voorkeur om methacholine te gebruiken in plaats van histamine door de bijwerkingen van histamine in hogere concentraties. Bij gebruik van methacholine kunnen hogere concentraties geïnhaleerd worden en kan de gevoeligheid van de luchtwegen nauwkeuriger worden gemeten. Hoewel in het onderzoek beschreven in dit proefschrift een andere oplossing (histamine) is gebruikt vergeleken met de meeste recente onderzoeken (methacholine), zijn de resultaten vergelijkbaar omdat beide oplossingen vrijwel dezelfde werking op de spieren in de luchtwegen hebben. 141

12 Tabel 1. Karakteristieken van de onderzoekspopulatie van Vlagtwedde in 1989 en 1995/1996 ingedeeld naar het wel of niet hebben van luchtwegklachten (Sy) en bronchial hyperreactiviteit (BHR) Groepsindeling naar de aan- of afwezigheid van luchtwegklachten en BHR Sy-BHR- Sy-BHR+ Sy+BHR- Sy+BHR+ Totaal Karakteristieken van de onderzoekspopulatie in Totaal aantal (% man) 138 (59.4) 229 (53.3) 14 (35.7) 48 (62.5) 429 (55.7) Leeftijd, jr ± ± ± ± ± 9.0 Rookgewoonten, aantal (%) nooit roker 50 (37.3) 69 (30.9) 5 (35.7) 15 (31.9) 139 (33.3) ex-roker 53 (39.6) 76 (34.1) 5 (35.7) 14 (29.8) 148 (35.4) huidige roker 31 (23.1) 78 (35.0) 4 (28.6) 18 (38.3) 131 (31.3) Longfunktie: FEV1, ± ± ± ± ± 15.6 %voorspeld 2 Bloedeosinofilie, aantal (%) Allergie: $ 1 positieve huidtest, aantal (%) 20 (14.5) 41 (18.3) 1 (7.7) 6 (12.5) 68 (16.1) 13 (10.2) 23 (11.4) 1 (7.1) 4 (9.1) 41 (10.6) Karakteristieken van de onderzoekspopulatie in 1995/1996 Totaal aantal (% man) 19 (63.2) 12 (41.7) 12 (58.3) 14 (50.0) 57 (54.4) Leeftijd, jr ± 7.4* 54.3 ± ± ± ± 7.7 Rookgewoonten, aantal (%) nooit roker 7 (36.8) 3 (25.0) 2 (16.7) 1 (7.1) 13 (22.8) ex-roker 10 (52.6) 7 (58.3) 7 (58.3) 6 (42.9) 30 (52.6) huidige roker 2 (10.5) 2 (16.7) 3 (25.0) 7 (50.0) 14 (24.6) Longfunktie: FEV1, ± 19.3* ± 15.9* ± ± ± 19.9 %voorspeld 2 Bloedeosinofilie, aantal (%) Allergie: $ 1 positieve huidtest, aantal (%) 1 (5.3) 4 (33.3) 1 (8.3) 5 (35.7) 11 (19.3) 7 (36.8)* 5 (41.7)* 5 (41.7) 4 (28.6) 21 (36.8) 1 exclusief de deelnemers van het onderzoek in 1995/ Leeftijd en longfunktie worden weergegeven als gemiddelde van de groep ± standaard deviatie (= een maat voor de spreiding rond het gemiddelde) * statistisch significant verschillend ten opzichte van dezelfde groep in 1989.

13 In 1989 is ook een daling van 20% in de longfunktie als grens genomen. BHR gebaseerd op een 10% daling in longfunktie bij een concentratie van 16 mg histamine/ml of minder was vergelijkbaar met een daling van 20% in longfunktie bij een concentratie van 8 mg histamine/ml of minder. Een ander verschil met recente onderzoeken is dat de daling in longfunktie gebaseerd was op twee parameters. Terwijl recente onderzoeken de daling in de 1-seconde waarde FEV 1 bestuderen, is in de Vlagtwedde-Vlaardingen studie ook gekeken naar een daling in de vitale capaciteit IVC dzw. de totale hoeveelheid lucht die iemand maximaal kan inademen nadat alle lucht is uitgeblazen. Slechts een klein aantal personen was hyperreactief op basis van alleen een daling in IVC en niet in de FEV 1. In het laatste bevolkingsonderzoek echter, had meer dan 30% van de hyperreactieve personen een daling in de IVC en niet in de FEV 1. Vermoeidheid door het vele blazen speelt hier mogelijk een rol omdat na elke inhalatie twee maal een FEV 1 en een IVC waarde geblazen werd. Om te voorkomen dat teveel personen onterecht als hyperreactief beschouwd werden, hebben we in het onderzoek beschreven in dit proefschrift de grens wat strenger gemaakt: een 10% daling in FEV 1 of IVC bij een concentratie van 8 mg histamine/ml. In 1995 en 1996 hebben we nieuwe gegevens verzameld van een kleine groep personen die in één van de laatste bevolkingsonderzoeken in Vlagtwedde (1985 of 1989) hebben deelgenomen. Zoveel mogelijk onderzoeksmethoden hebben we gelijk gehouden, zoals de gebruikte vragenlijst en de longfunktiemetingen. Om onze resultaten te kunnen vergelijken met resultaten van andere onderzoeken in Nederland en in andere landen, hebben we sommige aanpassingen moeten doorvoeren. Bronchiale reactiviteit werd gemeten na 2 minuten inhalatie in plaats van 30 seconden en werd nu gedefinieerd als een 20% daling in longfunktie (FEV 1 ) bij een concentratie van maximaal 8 mg histamine /ml. Allergie werd gemeten met behulp van intracutane huidtesten met 12 gestandaardiseerde allergenen. Een andere aanpassing was dat de metingen allemaal uitgevoerd werden in het Academisch Ziekenhuis te Groningen gedurende het gehele jaar in plaats van in het gebouw de Sprankel te Sellingen tijdens de maand oktober. Bij het vergelijken van de resultaten van het nieuwe onderzoek in 1995/96 en de eerdere onderzoeken ( ) moet er rekening mee worden gehouden dat verschillende methoden zijn gebruikt. Conclusies De resultaten van het onderzoek beschreven in dit proefschrift geven aan dat verschillende factoren van invloed zijn op de aanwezigheid van overgevoelige luchtwegen (BHR) met en zonder luchtwegklachten. Het voorkomen van grote antallen eosinofielen in het bloed (bloedeosinofilie) geeft een verhoogde kans op overgevoelige luchtwegen zowel bij personen met luchtwegklachten als bij personen zonder luchtwegklachten. Dit resultaat is in tegenstelling tot bevindingen met huidtesten, een andere maat voor allergie. Personen met een positieve huidtest 143

14 hebben alleen meer kans op overgevoelige luchtwegen wanneer ze ook luchtwegklachten hebben. Personen met zowel overgevoelige luchtwegen als een groter aantal eosinofielen in het bloed zullen vaker luchtwegklachten ontwikkelen dan personen met één of geen van beide kenmerken. Dit verhoogde risico is ongeveer even groot als het risico op de ontwikkeling van luchtwegklachten wanneer iemand minstens 25 sigaretten per dag rookt. De ontwikkeling van de longfunktie is van invloed of iemand op latere leeftijd overgevoelige luchtwegen heeft eventueel gepaard gaande aan luchtwegklachten. Een lager behaald maximaal niveau in longfunktie tussen 20 en 25 jaar en een daaropvolgend versnelde afname in longfunktie vanaf 25 jarige leeftijd verhogen de kans op overgevoelige luchtwegen op oudere leeftijd. Een versnelde afname in longfunktie vanaf 25 jaar en een lager niveau van longfunktie op het moment van het testen van de ernst van BHR bepalen of personen met overgevoelige luchtwegen op latere leeftijd ook luchtwegklachten hebben. De hypothese dat in de luchtwegen van personen met overgevoelige luchtwegen (BHR) maar zonder luchtwegklachten een bepaald soort van ontstekingsproces aanwezig is kunnen we noch bevestigen noch ontkennen. Meer onderzoek bij meer specifiek gekarakteriseerde groepen of in grotere groepen mensen kan mogelijk meer informatie geven. Een belangrijke bevinding van het onderzoek beschreven in dit proefschrift is dat een specifiek type witte bloedcel, de eosinofiel, een belangrijke rol lijkt te spelen in het vóórkomen van overgevoelige luchtwegen bij zowel personen met luchtwegklachten, zoals chronisch hoesten en/of opgeven, piepen op de borst, en kortademigheid, als bij personen zonder luchtwegklachten. De aanwezigheid van grote aantallen eosinofielen in het bloed van personen met overgevoelige luchtwegen geeft mogelijk aan dat het immuunsysteem van deze personen snel zal reageren bij specifieke prikkels, zoals luchtweginfecties, inhalatie van allergenen, en luchtverontreiniging. Deze prikkels kunnen de eosinofielen in de luchtwegen activeren waardoor ze stoffen uitscheiden die schade aanrichten in de luchtwegen. Als gevolg van deze schade kan BHR optreden en/of verergeren en kunnen luchtwegklachten ontstaan zoals hoesten, opgeven, piepen op de borst, en kortademigheid. Nieuw onderzoek zal moeten uitwijzen welke factoren verantwoordelijk zijn voor de grote aantallen eosinofielen in het bloed van personen met overgevoelige luchtwegen maar zonder luchtwegklachten. 144