Conceptrichtlijn Diagnostiek en behandeling van Dravetsyndroom

Transcriptie

1 5 Conceptrichtlijn Diagnostiek en behandeling van Dravetsyndroom 35 INITIATIEF Vereniging Klinische Genetica Nederland IN SAMENWERKING MET Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie, Nederlandse Vereniging voor Revalidatieartsen, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Orthopaedische Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie, Nederlandse Vereniging van pedagogen en Onderwijskundigen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten, Landelijk Werkverband Onderwijs Epilepsie en Stichting Dravetsyndroom. MET ONDERSTEUNING VAN Kennisinstituut van Medisch Specialisten 40 FINANCIERING De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). 1

2 5 Colofon CONCEPTRICHTLIJN 18 Vereniging Klinische Genetica Nederland Postbus GG UTRECHT Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en adres: zie boven. 2

3 Inhoudsopgave 5 Samenstelling van de werkgroep... 4 Algemene inleiding... 5 Verantwoording... 6 Module 1 Diagnostiek bij Dravetsyndroom Klinische criteria Bijlagen module Genetische diagnostiek Bijlagen module Module 2 Behandeling Voorkomen van epileptische aanvallen Bijlagen module Saturatiebewaking Bijlagen module Anti-epileptica Bijlagen module Niet-medicamenteuze behandeling Bijlagen module Status epilepticus Bijlagen module Module 3 Organisatie van Zorg Controles voor lopen Bijlagen module Controles voor gedrag en cognitie Bijlagen bij module Communicatie met ouders Behandelteam... 8 Bijlage 1 Verslag invitational conference

4 Samenstelling van de werkgroep 5 Werkgroep Prof. dr. O. (Onno) van Nieuwenhuizen, neuroloog, gepensioneerd, voorzitter Drs. G. (Getrude) Andreae, logopedist, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVLF J. (Jan) Bosmans, onderwijskundig begeleider, werkzaam bij LWOE te Heeze, LWOE Dr. E.H. (Eva) Brilstra, klinisch geneticus, werkzaam bij het Wilhelmina Kinderziekenhuis te Utrecht, VKGN, vicevoorzitter Dr. D.A.M. (Dederieke) Festen, arts voor verstandelijk gehandicapten, werkzaam bij Ipse de Bruggen te Nootdorp, NVAVG Drs. E.J.J.M. (Lisette) van Gemert, GZ-psycholoog, werkzaam bij Kempenhaeghe Oosterhout te Oosterhout, NVPO Drs. N.M. (Nienke) Gosens, neuroloog, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVN M.E.G. (Myra) de Groot-Schokker, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij de Stichting Dravetsyndroom, Stichting Dravetsyndroom Dr. W.B. (Boudewijn) Gunning, neuroloog, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVN Dr. M. (Miriam) Kooijman, kinderrevalidatiearts, werkzaam bij Vogellanden te Zwolle, VRA Dr. A.M. (Annick) Laridon, kinderneuroloog, werkzaam bij Kempenhaeghe Oosterhout te Oosterhout, NVK Drs. F.J. (Fransje) van Oost, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij de Stichting Dravetsyndroom, Stichting Dravetsyndroom Dr. N.E. (Nienke) Verbeek, klinisch geneticus, werkzaam bij het Wilhelmina Kinderziekenhuis te Utrecht Dr. E. (Enrico) de Visser, orthopedisch chirurg, werkzaam bij Canisius-Wilhelmina ziekenhuis te Nijmegen, NOV Met ondersteuning van: Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van FMS N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS tot januari 18 J. (Jill) Heij, junior projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS vanaf februari 18 4

5 Algemene inleiding 5 Aanleiding voor het ontwikkelen van de richtlijn Het Dravetsyndroom is een ernstig epilepsiesyndroom waarbij de eerste aanvallen optreden bij kinderen jonger dan een jaar, die zich tot dan toe normaal ontwikkelden. Vervolgens treden meerdere, verschillende typen epileptische aanvallen op, die moeilijk te behandelen zijn. De ontwikkeling vertraagt en er ontstaat een verstandelijke beperking. Veel kinderen hebben gedragsproblemen en loopproblemen. De aandoening is relatief zeldzaam, de problematiek complex en er zijn veel verschillende zorgverleners betrokken. Bij 70 tot 0% van de personen met het Dravetsyndroom is de oorzaak een DNA-afwijking in het SCN1Agen. In een recent, retrospectief onderzoek bleek ruim 80% van 77 Nederlandse kinderen met Dravetsyndroom anti-epileptica te hebben gehad die bij deze aandoening zijn gecontraindiceerd. Alle kinderen hadden behalve DNA-onderzoek ook ander, soms belastend, aanvullend onderzoek ondergaan en bij % werd aanvankelijk een andere diagnose gesteld. Doel van ons project is de ontwikkeling van een multidisciplinaire richtlijn om de (genetische) diagnostiek, behandeling en begeleiding van personen met het Dravetsyndroom te optimaliseren. Afbakening van de richtlijn Om welke patiëntengroep gaat het? In Nederland is bij ongeveer 0 personen de diagnose Dravetsyndroom gesteld, waaronder tenminste meerderjarigen. Jaarlijks worden 5 tot kinderen geboren die het Dravetsyndroom zullen ontwikkelen. De richtlijn zal zich daarom focussen op kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom. 5

6 Verantwoording 5 Methodologie richtlijnontwikkeling Geldigheid Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 24 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. Initiatief Vereniging Klinische Genetica Nederland Autorisatie De richtlijn is geautoriseerd door: volgt nog Algemene gegevens De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten ( en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Doel en doelgroep Doel Het doel is om de (genetische) diagnostiek, behandeling en begeleiding van personen met het Dravetsyndroom te beschrijven en te optimaliseren. Doelgroep Deze richtlijn is geschreven voor (kinder)neurologen, klinisch genetici, revalidatieartsen, orthopedagogen, kinderartsen, artsen voor verstandelijk gehandicapten, orthopeden en ouders/verzorgers van personen met Dravetsyndroom. Samenstelling werkgroep Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 16 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Dravetsyndroom (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. Belangenverklaringen De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten. 6

7 Achternaam werkgroeplid Nieuwnhuizen, van Functie Nevenfuncties Persoonlijke financiele belangen Emeritus professor Kinderneurologie Persoonslijke relaties Reputatiemanag ement Extern gefinancierd onderzoek Kennisvaloris atie Overig e belang en - Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Acties te ondernem en? Groot-Schokker, de communicatieadvis eur JeroenBosch Ziekenhuis onbetaald: voorzitter Stichting Dravetsyndroom NL/Vlaanderen onbetaald: bestuurslid Dravet Syndrome Eruopean Federation Geen zoon met Dravetsyndroo m zichtbare functie bij stichting Dravetsyndroom (voorzitter) en bij Dravet syndrome European Federation (vicevoorzitter) zoon neemt deel aan open label studie fenfluramine te Antwerpen Geen Geen Geen; Fenflurami ne valt buiten de afbakenin g van de richtlijn Oost, van informatieanalist bij Neos in Eindhoven (stichting voor maatschappelijke opvang en vrouwenopvang) Namens de stichting Dravetsyndroom NL/VL lid van de adviescommissie van het onderzoek Brain on a dish. Van 13 tot en met 17 auteur van de rubriek Wetenschappelijk nieuws in de Dravetnieuwsbrief. Bovenstaande werkzaamheden zijn onbetaald. Geen ik heb een dochter met Dravetsyndroo m ik ben vrijwilliger bij de stichting Dravetsyndroom Geen Geen Geen Geen 7

8 Brilstra Klinisch geneticus Lid van het Concilium en van de werkgroep Neurogenetica van de VKGN Lid richtlijn commissie informeren van familieleden bij erfelijke aandoeningen Kooijman Revalidatiearts, Vogellanden, Zwolle Geen Geen Geen Verricht gesubsidieerd wetenschappeli jk onderzoek. Subsidieverstre kkers hebben geen financieel belang bij bepaalde resultaten van het onderzoek. Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Laridon Roelfsema (ondersteunign/acht ervang Laridon) kinderneuroloog, 8/ werkzaam in Kempenhaeghe, epilepsiecentrum kinderartskinderneuroloog Geen Geen Geen Geen PI bij de dubbelblind studie met CBD bij kinderen met Dravetesyndro om en zal ook deelnemen aan de Fenfluramine studie bij kinderen met Dravetsyndroo m. lid richtlijn commissie epilepsie, onbetaald Geen Geen lid richtlijn commissie epilepsie, onbetaald Geen Geen Geen. Fenflurami ne valt buiten de afbakenin g van de richtlijn Geen Geen Geen Geen 8

9 Festen Arts voor Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen verstandelijk Gehandicapten st. Ipse de Bruggen (0,44 fte) Senior onderzoeker Erasmus MC (0,44 fte) Verbeek Klinisch geneticus Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Bosmans Onderwijskundig begeleider LWOE Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen 9

10 Gunning Andreae kinderneuroloog en -psychiater SEIN Zwolle, 1.0 fte kinderlogopediste Sein Zwolle Als zzp 'er doe ik letselschade-expertises ongeveer 0,2 fte (in mijn vrije tijd, buiten mijn werk bij SEIN). Ik ben voorzitter van de werkgroep Artsen Advocaten (www. wna.nl) en krijg daar een (vrijwilligers)onkostenver goeding voor van 00, per jaar Ik neem deel aan kwaliteits bijeenkomsten Epilepsie waarin we logopedisch onderzoek en- behandeling professionaliseren.geen betaalde nevenfuncties desgevraagd geef ik de stichting Dravetsyndr oom NL/VL (onbetaald) advies en schrijf bijdrages voor de nieuwsbrief en voor brochues. Ik ben lid van adviesraden van GWPharmaceu ticals (Epidiolex) en van Zogenix (fenfluramine). Geen Ik ben PI van RCT's met CBD bij kinderen met Dravet syndroom, respectievelijk Lennox-Gastaut syndroom en PI van RCT's met fenfluramine bij kinderen met Dravet syndroom en met Lennox- Gastaut syndroom. Ook ben ik PI van de LivaNova CORE study (Comprehensiv e Outcomes Registry) en de UCB fase 3 padsevonil trial bij volwassenen met een refractaire focale epilepsie. Geen Geen Geen NVT, de lopende onderzoeken binnen SEIN hebben geen belang in deze Geen Geen Geen. Fenflurami ne valt buiten de afbakenin g van de richtlijn Geen Geen Geen

11 Gemert, van Gosens Visser Orthopedagoog/GZpsycholoog. Werkzaam binnen de gedragswetenschap pelijke dienst (GWD) van Kempenhaeghe, (16 uur) en De Berkenschutse (SO- School, 16 uur) neuroloog SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland) Orthopedisch chirurg Nevenwerkzaamheden: docent RIONZuid/GZoplediing (orthodidactisch onderzoek en epilepsie, leren en gedrag) 224 uur/jaar, betaald. Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Subinvestigator voor RCT's bij kinderen met Dravet of Lennox Gastaut syndroom (CBD trial GW Pharma). Tevens subinvestigator bij RCT kinderen met Dravet (Fenfluramine trial). De vergoeding voor deze trials gaat naar SEIN. Geen Geen Geen; fenflurami ne valt buiten de afbakenin g van de richtlijn. Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Neuteboom kinderneuroloog 1.0 Fte Lid klinische adviesraad LAREB, waarvoor onkostenvergoeding Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen 11

12 Inbreng patiëntenperspectief Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep en een enquête. Een verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging. Implementatie In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling). Werkwijze AGREE Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, ), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stapvoor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Knelpuntenanalyse Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Artsen JGZ, KNGF, Stichting Dravetsyndroom, V&VN, VKGL, VRA, VSOP, NVN via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Uitgangsvragen en uitkomstmaten Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen (via Medline (OVID), GIN, Trip, NICE), systematische reviews (via Medline (OVID)), en literatuur over patiëntvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Medline (OVID)). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de 12

13 5 literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten. Kwaliteitsbeoordeling individuele studies Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR voor systematische reviews; Cochrane voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I voor observationeel onderzoek; QUADAS II voor diagnostisch onderzoek. Samenvatten van de literatuur De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5. Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening) De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 13). GRADE Definitie Hoog er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd. Matig er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd. Laag er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd. Zeer er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het 13

14 laag geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADEmethode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 08), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias). Formuleren van de conclusies Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'. Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling) Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen. Formuleren van aanbevelingen De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADEmethodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Randvoorwaarden (Organisatie van zorg) In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste 14

15 uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg Indicatorontwikkeling Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl). Kennislacunes Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten). Commentaar- en autorisatiefase De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Literatuur Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G.,... & Littlejohns, P. (). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842. Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (12). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link: Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 13. The GRADE Working Group, 13. Available from ok.html. Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E.,... & Bossuyt, P. (08). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 16. Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (16). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 4(4), 3.

16 Module 1 Diagnostiek bij Dravetsyndroom Deze module omvat de volgende uitgangsvragen: 1.1 Aan welke minimale klinische criteria moet zijn voldaan voor het stellen van een klinische diagnose Dravet syndroom? 1.2 Aan welke klinische criteria moet zijn voldaan om genetisch onderzoek naar Dravetsyndroom in te zetten? 1.1 Klinische criteria Uitgangsvraag Aan welke minimale klinische criteria moet zijn voldaan voor het stellen van een klinische diagnose Dravet syndroom? Inleiding De huidige situatie is dat de klinische diagnose Dravetsyndroom wordt gesteld op basis van in de medische literatuur gebruikte criteria, die vaak een aangepaste versie zijn van de International League Against Epilepsy (ILAE) criteria 1989 (Commission, 1989). Verschillende onderzoeksgroepen rapporteren gebruik van verschillende criteria (Cetica, 17; Devinsky, 17; Hattori, 08; Ishii, 17; Le Gal, 14; Verbeek, ; Zuberi, 17). Soms wordt de diagnose Dravetsyndroom niet op tijd gesteld doordat: 1) op de leeftijd van 2 jaar een deel van de kinderen met Dravetsyndroom nog niet voldoet aan het criterium van een ontwikkelingsachterstand; 2) het niet vinden van een SCN1A-mutatie soms reden is om de diagnose (nog) niet te stellen, terwijl een deel van de kinderen met Dravetsyndroom geen SCN1A-mutatie heeft, en soms met DNA-diagnostiek een aanwezige SCN1A-mutatie niet wordt opgespoord. Dit kan er toe leiden dat bij deze kinderen in de behandeling nog geen rekening wordt gehouden met de diagnose terwijl dat met het oog op een betere aanvalscontrole en mogelijk een betere cognitieve uitkomst wel zou moeten. Zoeken en selecteren Voor de systematische literatuuranalyse is de volgende zoekvraag gebruikt: Helpen klinische criteria om op de kinderleeftijd Dravetsyndroom te onderscheiden van andere typen epilepsie? P: Kinderen met een verdenking op Dravetsyndroom (niet ook volwassenen; gaat het om een volwassene, ga dan na of die voldoet aan de voor kinderen ontwikkelde klinische criteria) I: Klinische criteria voor het stellen van de klinische diagnose Dravetsyndroom C: Expert opinion O: Klinische diagnose Dravetsyndroom Relevante uitkomstmaten Klinische diagnose Dravetsyndroom. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley)] is op 26 april 17 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 221 treffers op. Studies werden 16

17 geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: (1) de studie gaat over kinderen met Dravetsyndroom; (2) het betreft primair vergelijkend onderzoek of een systematische review. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 4 studies definitief geselecteerd. Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de tabel Samenvatting van de literatuur Er zijn 4 observationele studies geïncludeerd die allen verschillen ten aanzien van patiëntenpopulatie, studieopzet en uitkomstmaten, waardoor de resultaten van deze studies niet gepoold kunnen worden. Tabel laat zien dat per studie ook de criteria voor de klinisch diagnose Dravetsyndroom verschillen. Hattori (08) onderzochten welke klinische kenmerken bij kinderen met één of meer koortsstuipen vóór de leeftijd van 12 maanden onderscheid helpen maken tussen Dravetsyndroom of niet-dravetsyndroom. Kinderen die in gezien waren in 1 van 7 Japanse ziekenhuizen vanwege (een) koortsstuip(en), werden retrospectief geïncludeerd. Er werd gesproken van een koortsstuip als binnen 1 uur na de aanval een temperatuur van 38,5 C werd gemeten. Verdere inclusiecriteria waren een normale ontwikkeling vóór de eerste epileptische aanval en een follow-up in het ziekenhuis van tenminste 3 jaar. Kinderen met een onderliggende neurologische aandoening werden geëxcludeerd. Klinische gegevens werden geëxtraheerd uit de medische dossiers. De 96 geïncludeerde patiënten werden verdeeld in een groep die voldeed aan de criteria voor de diagnose Dravetsyndroom en een groep die hier niet aan voldeed. De diagnose Dravetsyndroom werd gesteld op basis van de volgende criteria: (1) normale ontwikkeling vóór het debuut van aanvallen; (2) gegeneraliseerde, unilaterale of partiële aanvallen in het eerste levensjaar; (3) aanvallen worden vaak uitgelokt door koorts; (4) de aanwezigheid van myoclonieën met piekgolfcomplexen of segmentale myoclonus; (5) diffuse piekgolven of focale pieken op het EEG in de loop van de aandoening; (6) therapieresistente epilepsie; (7) na 2 jaar oud geleidelijk aan het licht treden van psychomotore achterstand. De twee groepen werden vergeleken ten aanzien van klinische kenmerken vóór de leeftijd van 1 jaar. Elke geïdentificeerde voorspellende factor kreeg een risicoscore op basis van de odds ratio of P-waarde. Voor de som van deze risicoscores werd met ROC-curve analyse nagegaan hoe goed deze de kinderen met Dravetsyndroom onderscheidde van kinderen zonder deze diagnose. ROC-curve analyse werd ook gebruikt om te onderzoeken hoe goed verschillende sets van risicofactoren de diagnose Dravetsyndroom voorspellen. Relevante resultaten De volgende klinische factoren vóór de leeftijd van 12 maanden kwamen significant vaker voor bij kinderen met Dravetsyndroom dan bij kinderen zonder deze diagnose: een debuut vóór de leeftijd van 7 maanden (93% vs 34%; P=6,62 X - ), het totale aantal aanvallen is 5 of meer (89% vs 16%; P=1,23 x -13 ), hemiconvulsies (72% vs 2%; P=9,42 x -14 ), focale aanvallen (37% vs 4%; P=5,61 x -5 ), myoclone aanvallen (13% vs 0%; P=.01), aanvallen met een duur van meer dan minuten (80% vs 6%; P=1,38 x -14 ), aanvallen uitgelokt door heet water (59% vs 6%; P=1,28 x -8 ), een SCN1A missense mutatie (41% vs 12%; P=.001), een SCN1A truncerende mutatie (43% vs 0%; P=2,59 x -8 ). 17

18 Le Gal (13) onderzochten klinische risicofactoren voor Dravetsyndroom bij kinderen met een status epilepticus. Een status epilepticus was gedefinieerd als een door een getuige waargenomen aanval met een duur van tenminste minuten, zonder herstel van het bewustzijn. Op basis van retrospectieve analyse van klinische gegevens werd nagegaan of kinderen voldeden aan de volgende criteria voor de klinische diagnose Dravetsyndroom: (1) gezond voor het debuut van de epilepsie; (2) aanwezigheid van meerdere aanvalstypen met een debuut vóór de leeftijd van een jaar; (3) vertraagde ontwikkeling bij follow-up. Patiënten kwamen in aanmerking voor inclusie als ze tenminste 1 status epilepticus hadden gehad tussen de leeftijd van 1 maand en 16 jaar. Tussen 09 en 12 werden patiënten uit 6 Zwitserse kinderziekenhuizen geselecteerd door retrospectieve analyse van de medische dossiers van kinderen met epileptische aanvallen, of als zij zich presenteerden op de spoedeisende hulp met een eerste status epilepticus. De klinische karakteristieken van deze patiënten werden beschreven en vergeleken voor de groep patiënten met Dravetsyndroom versus kinderen zonder deze diagnose. Relevante resultaten Er werden 71 patiënten geïncludeerd, van wie er voldeden aan de criteria voor de diagnose Dravetsyndroom. Bij deze kinderen werd een SCN1A-mutatie aangetoond. Ook 2 van de andere 61 kinderen hadden een SCN1A-mutatie. Zij hadden klinische kenmerken van GEFS+. Kinderen met Dravetsyndroom waren jonger ten tijde van hun eerste status epilepticus dan kinderen zonder deze diagnose (mediaan 8 maanden versus 41 maanden; P<.001). Negen van de kinderen met Dravetsyndroom had een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van 18 maanden. Van de 26 kinderen met een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van 18 maanden, was het percentage kinderen met Dravetsyndroom hoger als tenminste 2 keer een status epilepticus was opgetreden, dan wanneer zich 1 episode had voorgedaan (56,3% vs 0,0%; P=.005). Verbeek () onderzochten welke uitlokkers van aanvallen onderscheid helpen maken tussen patiënten met Dravetsyndroom, kinderen met een ander type epilepsie en patiënten van 12 jaar en ouder met epilepsie. In de drie onderzoeksgroepen werd met een vragenlijst informatie verzameld over uitlokkers van aanvallen, zoals koorts, visuele stimuli, slaaponthouding en lichamelijke inspanning. Ook het aantal uitlokkers per patiënt werd onderzocht. Bij patiënten met Dravetsyndroom lag het debuut van de epilepsie voor de leeftijd van 12 maanden, was sprake van een farmacoresistente epilepsie met meerdere aanvalstypen, was er sprake van ontwikkelingsvertraging na het debuut van de epilepsie en was er een pathogene SCN1A-mutatie. Relevante resultaten Er werden 71 patiënten met Dravetsyndroom geïncludeerd, 148 kinderen met een actieve epilepsie (niet-dravetsyndroom) uit een ziekenhuispopulatie en 248 patiënten van 12 jaar en ouder met epilepsie uit de algemene bevolking. Bij de patiënten met Dravetsyndroom was de epilepsie op een jongere leeftijd begonnen dan bij de beide andere groepen, lag het aantal uitlokkers mediaan hoger en waren koorts, lichamelijke inspanning en visuele stimuli vaker uitlokkers dan bij de beide andere groepen. Cetica (17) onderzochten welke kenmerken bij mensen met een SCN1A-mutatie voorspellen of zich Dravetsyndroom zal ontwikkelen. Kenmerken die werden onderzocht zijn het type SCN1A-mutatie, een positieve familieanamnese voor epilepsie, de leeftijd waarop de aanvallen begonnen, koorts bij de eerste aanval, de aanvalstypen, de duur van de aanvallen en of er EEG-afwijkingen waren. 18

19 Voor de diagnose Dravetsyndroom werden de ILAE-criteria 1989 aangehouden. 5 Relevante resultaten Een cohort van 0 patiënten met een SCN1A-mutatie werd onderzocht. Dit cohort omvatte 48,5% patiënten met Dravetsyndroom, 23,8% met GEFS+, 14,8% met koortsstuipen, 3,5% met focale aanvallen en 8,9% gezonde volwassenen die op SCN1A waren getest bij familieonderzoek. Relevante resultaten De Dravetgroep (n=97) werd vergeleken met de niet-dravetgroep (n=3). In de Dravetgroep was vaker sprake van een frameshift mutatie dan van een missense mutatie, lag de leeftijd van de eerste aanval vroeger (5,19 (SD 2,23) versus 18,4 (SD 19,51) maanden), was vaker sprake van focale en myoclone aanvallen en kwam vaker een status epilepticus voor dan in de niet-dravetgroep. De niet-dravetgroep had vaker een positieve familieanamnese voor epilepsie. Bewijskracht van de literatuur Alle literatuurconclusies zijn gebaseerd op observationeel onderzoek en het startpunt voor de bewijskracht is derhalve laag. Vanwege grote klinische en methodologische heterogeniteit van de studies is de bewijskracht per uitkomstmaat zeer laag. Conclusies Op basis van de medische literatuur zijn er aanwijzingen dat de volgende kenmerken op de vroege kinderleeftijd patiënten met Dravetsyndroom onderscheiden van patiënten met een SCN1A-mutatie die geen Dravetsyndroom hebben: een aanvalsdebuut vóór de leeftijd van 7 maanden (en, op een enkele uitzondering na, niet na de leeftijd van 12 maanden); hemiconvulsies, focale of myoclone aanvallen; een truncerende SCN1A-mutatie (splice-site, frame shift of nonsense); het doormaken van een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van 18 maanden; koorts, lichamelijke inspanning en visuele stimuli als uitlokkers van aanvallen; en een normale ontwikkeling tot de eerste aanval. Tabel Klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom per studie Studie Klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom Hattori (1) normale ontwikkeling vóór het debuut van aanvallen; (2) gegeneraliseerde, (08) unilaterale of partiële aanvallen in het eerste levensjaar;(3) aanvallen worden vaak uitgelokt door koorts; (4) de aanwezigheid van myoclonieën met piekgolfcomplexen of segmentale myoclonus; (5) diffuse piekgolven of focale pieken in het EEG in de loop van de aandoening; (6) therapieresistente epilepsie; Le Gal (14) Verbeek () Cetica (17) (7) na 2 jaar oud geleidelijk aan het licht treden van psychomotore achterstand. (1) gezond voor het debuut van de epilepsie; (2) aanwezigheid van meerdere aanvalstypen met een debuut vóór de leeftijd van 1 jaar; (3) vertraagde ontwikkeling bij follow-up (1) debuut epilepsie voor de leeftijd van 12 maanden; (2) farmacoresistent met meerdere aanvalstypen; (3) ontwikkelingsvertraging na het debuut van de epilepsie ILAE-criteria 1989 waarbij het aanvalsdebuut niet voor de leeftijd van 1 jaar hoefde te zijn. 35 Tabel Studies naar prognostische factoren voor de diagnose Dravetsyndroom; studiekarakteristieken en resultaten Hattori (08) Le Gal (14) Verbeek () Cetica (17) 19

20 Studie design Studiepopulatie Retrospectief cohortonderzoek Kinderen met koortsstuip(en) onder de leeftijd van 1 jaar en een follow-up in een ziekenhuis van 3 jaar n=96 Retrospectief cohortonderzoe k Kinderen met een status epilepticus tussen de leeftijd van 1 maand en 16 jaar. n=71 Retrospectief cohortonderzoe k Patiënten met Dravetsyndroo m met pathogene SCN1A-mutatie, vergeleken met (1) kinderen met een actieve epilepsie onder behandeling van 3 epileptologen; (2) patiënten met epilepsie 12 jaar met de laatste 2 jaar min. 2x een recept voor antiepileptica Retrospectief cohortonderzoe k Mensen met een SCN1Amutatie Uitkomstma(a)t (en) Klinische diagnose Dravetsyndroom Prognostische factoren Truncating Truncated mutations mutation OR = CI n.v.t. P = 2.59 x -8 Leeftijd debuut epilepsie Aanvallen met een duur van meer dan minuten Koorts/ hyperthermie gerelateerd Debuut vóór de leeftijd van 7 maanden (93% vs 34%; P=6,62 X - ) + (80% vs 6%; P=1,38 x -14 ) Heet bad (59% vs 6%; P=1,28 x -8) 1.Klinische diagnose Dravetsyndroo m 2. SCN1Amutatie n=71, 149, 248 Aanvalsuitlokke rs Respectievelijk 0.4, 2.5 en 27 jaar oud (p<0.001) Koorts 97%, 32%, 4% (p<0.001) Klinische diagnose Dravetsyndroo m Frameshift and rearrangement s OR=8.567, 95% CI , p = Leeftijd 1 e aanval OR=0.647, 95% CI , P<0.001

21 Lichamelijke DS 56% inspanning Kinderepilepsie 19% (p<0.001) Visuele stimuli 42%, 17%, 17% Aantal aanvalsuitlokkers Hemiconvulsies / focale aanvallen / myoclone aanvallen + (72% vs 2%; P=9,42 x -14 ) / (37% vs 4%; P=5,61 x -5 / (13% vs 0%; P=.01) (p<0.001) Mediane aantal aanvalsuitlokker s Respectievelijk 4, 2 en 0 (p<0.001) 5 of meer aanvallen vóór de leeftijd van 12 maanden Een jongere leeftijd ten tijde van een eerste status epilepticus Bij patiënten met een eerste status vóór de leeftijd van 18 maanden: kans op DS bij meerdere keren status epilepticus vs 1 keer een status + (89% vs 16%; P=1,23 x -13 ) + (mediaan 8 vs 41 maanden; P<.001) + (n=26; 56.3% vs 0,0 %; P=.005) 5 Overwegingen In de medische literatuur zijn de door de beroepsgroep opgestelde criteria voor de klinische diagnose Dravetsyndroom (ILAE-criteria: Commission, 1989) door onderzoekers op verschillende manieren aangepast. Dit heeft tot op heden niet geleid tot een formele herziening van deze criteria door de ILAE. Omdat er geen gouden standaard is voor de diagnose Dravetsyndroom, is de bewijskracht van wetenschappelijk onderzoek naar de klinische kenmerken van Dravetsyndroom beperkt. Voor het opstellen van de klinische criteria zijn we daarom aangewezen op expert opinion van clinici en onderzoeksgroepen met specifieke expertise op het gebied van Dravetsyndroom, en van de professionals en oudervertegenwoordigers in de werkgroep. Expert opinion en patiëntenperspectief 21

22 Ten behoeve van een gerandomiseerde, placebogecontroleerde trial naar de effectiviteit van cannabidiol voor de behandeling van Dravetsyndroom (Devinsky, 17) wordt als inclusiecriterium genoemd dat patiënten een gedocumenteerde ziektegeschiedenis van Dravetsyndroom hebben en dat de diagnose wordt onderschreven door een onafhankelijk panel afkomstig van het Epilepsy Study Consortium. Als kenmerkend voor een dergelijke ziektegeschiedenis wordt omschreven (Devinsky, 17, protocol): een debuut meestal tussen de leeftijd van 4 en 8 maanden, met een langdurige (> min) clonische, generaliseerde or unilaterale convulsieve aanval, vaak bij koorts, die zich kan ontwikkelen naar een status epilepticus. Na een periode van vaak 2 weken tot 2 maanden treden meerdere aanvallen op bij koorts. Daarnaast gaan zich ook afebriele aanvallen voordoen. Tussen de leeftijd van 1 en 4 jaar gaan naast de convulsieve aanvallen ook andere aanvalstypen optreden, zoals myocloniën, focale aanvallen, atypische absences en non-convulsieve status epilepticus (waarbij het bewustzijn verminderd is). Een ontwikkelingsachterstand wordt duidelijk vanaf het tweede jaar, waarbij zich ook geassocieerde neuropsychologische verschijnselen kunnen voordoen, zoals ADHD. Na de leeftijd van 5 jaar neemt de frequentie van convulsieve aanvallen af, maar deze blijven wel optreden, overwegend tijdens slaap. Myoclonieën en absences hebben de neiging te verdwijnen en focale aanvallen houden aan, of nemen af. De verstandelijke beperking die ontstaat, houdt de rest van het leven aan. In een Amerikaanse Canadese studie (Wirrell, 17) kregen 13 zorgverleners met expertise op het gebied van Dravetsyndroom, en 5 ouders van kinderen met Dravetsyndroom een online enquête toegestuurd met vragen over de diagnostiek en medische zorg voor kinderen met Dravetsyndroom. Zij werden verzocht de vragen te beantwoorden op basis van een literatuuroverzicht (gemaakt door de artsen onder de 13 zorgverleners) dat aan iedereen werd verstrekt, en op basis van hun eigen ervaring. Onder hen bestond sterke consensus ten aanzien van de volgende typische klinische kenmerken bij jonge kinderen: debuut tussen de 1 en 18 maanden; recidiverende gegeneraliseerde tonisch-clonische of hemiconvulsieve aanvallen. Deze zijn vaak langdurig, maar kunnen ook korter duren. Dit is een obligaat kenmerk; myoclonieën zijn vaak aanwezig op de leeftijd van 2 jaar; non-convulsieve status epilepticus, focale aanvallen en atypische absences treden vaak op ná de leeftijd van 2 jaar. De aanwezigheid van myoclonieën, non-convulsieve status epilepticus, focale aanvallen en/of atypische absences is geen obligaat kenmerk. Typische absences en infantiele spasmen pleiten tegen de diagnose Dravetsyndroom Hyperthermie, is een uitlokkende factor Normale ontwikkeling en een normaal neurologisch onderzoek bij het debuut van de aanvallen Een normale MRI en niet-specifieke EEG-afwijkingen bij het debuut De werkgroep heeft de ervaring dat in de eerste levensjaren kinderen soms aan de meeste klinische criteria voor Dravetsyndroom voldoen, maar dat een ontwikkelingsachterstand ontbreekt. De kans dat een dergelijk kind alsnog een ontwikkelingsachterstand gaat vertonen is aanwezig, maar hoe groot die kan is, is niet onderzocht. Het is goed mogelijk dat een deel van de huidige jonge kinderen met Dravetsyndroom later een ontwikkelingsachterstand gaat vertonen dan een vorige generatie omdat eerder SCN1Amutatie-analyse is gedaan, beter is gewaakt voor het gebruik van anti-epileptica die de aanvallen kunnen aanzetten (zoals lamotrigine en carbamazepine) en de eerste hulp bij aanvallen is verbeterd (vroeg couperen van aanvallen, drukken van koorts, adequate nachtelijke aanvalsmonitoring). Belangrijk is dat kinderen met kenmerken verdacht voor een zich ontwikkelend Dravetsyndroom vanaf het begin als zodanig worden behandeld. Bij deze 22

23 5 jonge kinderen met een nog normale ontwikkeling kan het onderscheid met GEFS+ moeilijk te maken zijn, zeker als de familieanamnese voor koortsstuipen en epilepsie negatief is, en als een de novo SCN1A-mutatie is aangetoond. In deze gevallen dient de diagnose te worden uitgesteld, en kan het best gesproken worden van epilepsie binnen het GEFS+ - Dravetsyndroom spectrum. Kostenaspect Het tijdig stellen van de klinische diagnose Dravetsyndroom zal naar verwachting leiden tot kostenbesparing, doordat minder etiologisch onderzoek wordt gedaan, en door vroeg starten van de optimale behandeling met naar verwachting een betere aanvalscontrole en betere cognitieve uitkomst. Aanbevelingen Stel bij kinderen jonger dan jaar de klinische diagnose Dravetsyndroom als: een eerste epileptische aanval optreedt op de leeftijd van 1 tot 18 maanden (meestal tussen de leeftijd van 4 en 8 maanden); therapieresistente, recidiverende gegeneraliseerde tonisch-clonische of hemiconvulsieve aanvallen optreden. Deze zijn vaak langdurig (> minuten), maar kunnen ook korter duren; hyperthermie een uitlokkende factor is (de hyperthermie kan samenhangen met vaccinatie, infectie, een warm bad, omgevingstemperatuur of lichamelijke inspanning); de ontwikkeling normaal is bij het debuut van de epilepsie; een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking is ontstaan (wordt vaak vanaf het 2 e jaar duidelijk); er geen typische absences of infantiele spasmen aanwezig zijn; er geen (verdenking op een) andere diagnose is; er geen MRI-afwijkingen zijn anders dan milde gegeneraliseerde atrofie of hippocampale sclerose. Aanvullende argumenten voor de diagnose Dravetsyndroom zijn: myoclonieën (vaak aanwezig op de leeftijd van 2 jaar), non-convulsieve status epilepticus, focale aanvallen en/of atypische absences (vaak ná de leeftijd van 2 jaar); een truncerende SCN1A-mutatie (splice-site, frame shift of nonsense); het doormaken van een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van 18 maanden. Stel bij kinderen jonger dan jaar die aan alle genoemde criteria voor de diagnose Dravetsyndroom voldoen, maar (nog) geen ontwikkelingsachterstand hebben, de definitieve klinische diagnose uit. De voorlopige diagnose is: epilepsie in het GEFS+ - Dravetsyndroom spectrum. Ga bij kinderen ouder dan jaar na of zij op basis van opgevraagde klinische gegevens, inclusief die betreffende de eerste levensjaren en/of op basis van heteroanamnese met betrekking tot de eerste levensjaren, voldoen aan de klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom. Literatuur Cetica, V., Chiari, S., Mei, D., Parrini, E., Grisotto, L., Marini, C.,... & Trivisano, M. (17). Clinical and genetic factors predicting Dravet syndrome in infants with SCN1A mutations. Neurology, 88(11),

24 5 Devinsky, O., Cross, J. H., Laux, L., Marsh, E., Miller, I., Nabbout, R.,... & Wright, S. (17). Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. New England Journal of Medicine, 376(21), 11-. Hattori, J., Ouchida, M., Ono, J., Miyake, S., Maniwa, S., Mimaki, N.,... & Ohmori, I. (08). A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age. Epilepsia, 49(4), International League Against Epilepsy^ dcommission on Classification and Terminology. (1989). Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia, (4), Ishii, A., Watkins, J. C., Chen, D., Hirose, S., & Hammer, M. F. (17). Clinical implications of SCN 1A missense and truncation variants in a large Japanese cohort with Dravet syndrome. Epilepsia, 58(2), Le Gal, F., Lebon, S., Ramelli, G. P., Datta, A. N., Mercati, D., Maier, O.,... & Korff, C. M. (14). When is a child with status epilepticus likely to have Dravet syndrome?. Epilepsy research, 8(4), Verbeek, N. E., Wassenaar, M., van Campen, J. S., Sonsma, A., Gunning, B., Knoers, N.,... & Trenité, D. K. N. (). Seizure precipitants in Dravet syndrome: what events and activities are specifically provocative compared with other epilepsies?. Epilepsy & Behavior, 47, Wirrell, E. C., Laux, L., Donner, E., Jette, N., Knupp, K., Meskis, M. A.,... & Berg, A. T. (17). Optimizing the diagnosis and management of dravet syndrome: recommendations from a north american consensus panel. Pediatric neurology, 68, Zuberi, S. M., Brunklaus, A., Birch, R., Reavey, E., Duncan, J., & Forbes, G. H. (11). Genotype phenotype associations in SCN1A-related epilepsies. Neurology, WNL- 0b013e318c9b. Bijlagen module 1.1 Geldigheid en Onderhoud Module Regiehouder(s) NVN, VKGN, NVK Jaar van autorisati e Eerstvolgend e beoordeling actualiteit richtlijn 3 Indicatoren De aanbevelingen lenen zich niet voor een indicator. Frequentie van beoordelin g op actualiteit 4 Wie houdt er toezicht op actualiteit Vijf jaar VKGN - Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling 6 Implementatieplan 1 Naam van de module 2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 3 Maximaal na vijf jaar 4 (half)jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 24

25 5 Aanbev eling Tijdspad voor impleme ntatie: <1 jaar, 1 tot 3 jaar of >3 jaar Verw acht effect op koste n Randvoorw aarden voor implement atie (binnen aangegeven tijdspad) 1 e <1 jaar Voldoende kennis bij behandelaa r 2 e < 1 jaar - Voldoende kennis bij behandela ar 3 e < 1 jaar - Voldoende kennis bij behandela ar Mogelijke barrières voor implementat ie 1 Gewoontevo rming Onvoldoend e kennis Gewoontev orming Onvoldoen de kennis Gewoontev orming Onvoldoen de kennis Te onderne men acties voor implemen tatie 2 Presenter en van de richtlijn (onder anderen op congresse n en met publicatie s) Presente ren van de richtlijn (onder anderen op congress en en met publicati es) Presente ren van de richtlijn (onder anderen op congress en en met publicati es) Verantwoor delijken voor acties 3 NVN, NVK, VKGN NVN, NVK, VKGN NVN, NVK, VKGN Overige opmerki ngen 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak - - -

26 onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. 5 Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal Parihar 13 Verbeek Seizures following vaccination Verbeek 13 Specchio 12 Zuberi 11 Fountain-Capal 11 Okanishi 08 Ebach 05 Aso 1994 Yakoub 1992 Surovy 16 Marini 07 Nabbout 03 Takahashi 1999 Xu 14 Surovy 16 Ishii 17 Redenen van exclusie Beschrijft fenotype bij SCN1A. Is geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Is geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Incidentie Dravetsyndroom bij vaccinatie gerelateerde aanvallen. Het is geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom. Verschillen tussen DS-patiënten met een SCN1A-mutatie en DS-patiënten zonder. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Fenotypes bij SCN1A mutaties. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Vergelijking patiënten met en zonder SCN1A-mutatie ten aanzien van het voldoen aan de ILAE criteria voor de diagnose Dravetsyndroom Beschrijft epilepsiesyndromen bij niet-symptomatische status epilepticus. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Beschrijft het voorkomen van SCN1A bij epilepsie met myocloon-atone aanvallen. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Beschrijft wat voor epilepsiesyndromen voorkomen bij kinderen met fotosensitieve aanvallen. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Volgt een groep kinderen met voor DS verdachte aanvallen gem. 6 jaar. Achteraf is DS het 1e levensjaar al te herkennen. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom. Er is bij een brede range epilepsiesyndromen getest op truncating SCN1A. Die zijn alleen bij DS gevonden. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom De kans SCN1A te vinden is groter bij DS dan bij GEFS+ fenotype. Het is geen vergelijkend onderzoek op klinische kenmerken met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Bij patiënten met een Klinische diagnose DS wordt bij 35% een SCN1A mutatie gevonden. Beschrijft welke kenmerken de kan op het vinden van een mutatie groter maakten. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Beschrijft de typen fotoparoxysmale respons bij diverse epilepsiesyndromen. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek Er is bij een brede range epilepsiesyndromen getest op truncating SCN1A. Die zijn alleen bij DS gevonden. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Beschrijft het klinisch beloop bij truncating vs missense mutaties. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Dravetsyndroom Zoekverantwoording Database Zoektermen Totaal Ovid MEDLINE(R) Epub Ahead of Print, In- Process & Other Non- Indexed Citations, Ovid MEDLINE(R) 1 (Dravet* or "severe myoclonic epilepsy" or SMEI).ti,ab,kf. 2 limit 1 to (yr=" " and (dutch or english)) 3 remove duplicates from 2 4 exp "Sensitivity and Specificity"/ or (Sensitiv* or Specific*).ti,ab. or (predict* or ROC-curve or receiver-operator*).ti,ab. or (likelihood or LR*).ti,ab. or exp Diagnostic Errors/ or (inter-observer or intra-observer or interobserver or intraobserver or validity or kappa or reliability).ti,ab. or reproducibility.ti,ab. or (test adj2 (re-test or retest)).ti,ab. or "Reproducibility of Results"/ or accuracy.ti,ab. or Diagnosis, Differential/ or Validation Studies.pt. or diagnosis.kw

27 Daily and Ovid MEDLINE(R) <1946 to Present> 5 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) 6 3 and 4 and 5 7 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ 8 3 and 4 and or 8 3 and 4 11 not

28 1.2 Genetische diagnostiek Uitgangsvraag Aan welke klinische criteria moet zijn voldaan om genetisch onderzoek naar Dravetsyndroom in te zetten? Inleiding Een genetische diagnose ondersteunt (het vermoeden van) de klinische diagnose Dravetsyndroom. Beiden zijn van belang voor optimale therapie, prognose en erfelijkheidsadvisering. De indruk bestaat dat een vroege diagnose kan leiden tot een betere aanvalscontrole en mogelijk een betere cognitieve uitkomst, maar dit is niet bewezen. Bij een deel van de kinderen met Dravetsyndroom is er een vertraging in het stellen van de diagnose en het is niet duidelijk wat de klinische criteria zijn om DNA-onderzoek in te zetten bij kinderen bij wie de diagnose epilepsie nog niet is gesteld en die vaak jonger zijn dan 12 maanden. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen): Welke klinische verschijnselen waren aanwezig vóór de leeftijd van 12 maanden bij kinderen met SCN1A-gerelateerd Dravetsyndroom? P: kinderen met verschijnselen die kunnen passen bij Dravetsyndroom I: vroege klinische verschijnselen C: jonger dan 12 maanden T: 2 tot 5 jaar O: Klinische diagnose Dravetsyndroom, pathogene mutatie (ziekte veroorzakende verandering) in SCN1A-gen, aard en frequentie van epileptische aanvallen, mate van cognitieve achteruitgang Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte een klinische diagnose Dravetsyndroom, een pathogene mutatie in het SCN1A-gen, aard en frequentie van epileptische aanvallen en mate van cognitieve achteruitgang voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. Zoeken en selecteren (Methode) In de database Medline (via OVID) is op 19 april 17 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 427 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: de studiepopulatie betreft kinderen jonger dan 12 maanden met verschijnselen die kunnen passen bij Dravetsyndroom; de studie beschrijft vroege klinische verschijnselen binnen de studiepopulatie; het betreft primair vergelijkend onderzoek of een systematische review. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 41 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 5 studies definitief geselecteerd. Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. 28

29 5 Samenvatting literatuur Beschrijving studies Er zijn 5 observationele studies geïncludeerd die allen verschillen ten aanzien van patiëntenpopulatie, studieopzet en uitkomstmaten, waardoor de resultaten van deze studies niet gepoold kunnen worden. Tabel 1 laat zien dat per studie ook de criteria voor de klinische diagnose Dravetsyndroom verschillen. Tabel Klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom per studie Studie Klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom Wu, 4 van de 5 volgende criteria: (1) normale, of vrijwel normale cognitieve en motorische ontwikkeling voor de eerste epileptische aanval; (2) 2 febriele of afebriele aanvallen voor de leeftijd van 1 jaar; (3) aanvalssemiologie passend bij myoclone, hemiclonische, of gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen; (4) 2 aanvallen die langer dan minuten duurden, (5) geen goede respons op behandeling met eerste keus anti-epileptica met voortdurende aanvallen na de leeftijd van 2 jaar Verbeek, (1) eerste aanval vóór de leeftijd van 12 maanden; (2) normale ontwikkeling 13 vóór de eerste aanval; (3)gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen of unilaterale aanvallen als het eerste aanvalstype; (4) normaal EEG in het eerste levensjaar; (5) het ontwikkelen van epilepsie met meerdere aanvalstypen, met of zonder myoclonus, na het eerste levensjaar; (6) een (tijdelijke) therapieresistente epilepsie; (7) vertraging van de ontwikkeling na het eerste levensjaar; (8) toename of het uitlokken van aanvallen bij temperatuursverhoging; (9) geen of alleen aspecifieke afwijkingen bij Fountain- Capal, 11 Hattori, 08 Le Gal, 14 beeldvorming van het brein ILAE criteria: (1) niet aanvalsvrij bij gebruik van meerdere anti-epileptica; (2) meerdere aanvalstypen; (3) normale ontwikkeling vóór de eerste aanval; (4) psychomotore retardatie na het debuut van de epilepsie; (5) afwijkend EEG; (6) toename van aanvallen bij hyperthermie; (7) debuut van aanvallen vóór de leeftijd van 1 jaar; (8) ataxie, piramidale verschijnselen of interictale myoclonus; (9) koortsstuipen of epilepsie in de familie. (1) normale ontwikkeling vóór het debuut van aanvallen; (2) gegeneraliseerde, unilaterale of partiële aanvallen in het eerste levensjaar;(3) aanvallen worden vaak uitgelokt door koorts; (4) de aanwezigheid van myoclonieën met piekgolfcomplexen of segmentale myoclonus; (5) diffuse piekgolven of focale pieken op het EEG in de loop van de aandoening; (6) therapieresistente epilepsie; (7) het geleidelijk duidelijk worden van een psychomotore vertraging na de leeftijd van 2 jaar (1) gezond voor het debuut van de epilepsie; (2) aanwezigheid van meerdere aanvalstypen met een debuut vóór de leeftijd van een jaar; (3) vertraagde ontwikkeling bij follow-up Wu () verrichtten een retrospectief cohortonderzoek naar de incidentie van Dravetsyndroom in een VS-populatie van kinderen geboren in een aantal ziekenhuizen tussen 1 januari 07 en juni. Ten tijde van de studie waren alle kinderen ouder dan 3 jaar. Kinderen die 2 of meer epileptische aanvallen hadden gehad tussen de leeftijd van 1 en 12 maanden, voor wie in de ziekenhuisregistratie de diagnose epilepsie, convulsie of febriele convulsie was geregistreerd en die op de leeftijd van 2 jaar anti-epileptica gebruikten, werden geselecteerd voor verder onderzoek. Van deze 89 kinderen werden op basis van de medische dossiers klinische gegevens verzameld en werd de klinische diagnose 29

30 Dravetsyndroom gesteld als zij voldeden aan tenminste 4 van de 5 volgende, door de onderzoekers opgestelde, criteria voor Dravetsyndroom: (1) normale, of vrijwel normale cognitieve en motorische ontwikkeling voor de eerste epileptische aanval; (2) 2 febriele of afebriele aanvallen voor de leeftijd van 1 jaar; (3) aanvalssemiologie passend bij myoclone, hemiclonische, of gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen; (4) 2 aanvallen die langer dan minuten duurden, (5) geen goede respons op behandeling met eerste keus antiepileptica met voortdurende aanvallen na de leeftijd van 2 jaar. Om eventuele additionele kinderen met Dravetsyndroom te identificeren werden de 12 behandelende kinderneurologen benaderd en werden de elektronische dossiers doorzocht met de zoektermen Dravet en SCN1A. Voor de 89 initieel geselecteerde kinderen werd nagegaan welke klinische kenmerken geassocieerd waren met een verhoogde kans op Dravetsyndroom. Relevante resultaten Acht van de 89 kinderen voldeden aan de criteria voor klinisch Dravetsyndroom. Deze 8 kinderen bleken vaker 2 aanvallen met een duur van meer dan minuten te hebben gehad vóór de leeftijd van 12 maanden dan de kinderen bij wie de diagnose Dravetsyndroom niet was gesteld (50% vs. 6%; P=.004). Bij 6 van de 8 kinderen werd een pathogene mutatie in het SCN1A-gen gevonden. Het hebben van twee of meer aanvallen met een duur van meer dan minuten gebruikten de onderzoekers echter als criterium voor de diagnose Dravetsyndroom. Hierdoor kan op basis van de resultaten van deze studie niet worden geconcludeerd of dergelijke langdurige aanvallen een voorspellende waarde hebben met betrekking tot een latere klinische diagnose Dravetsyndroom. Kinderen met Dravetsyndroom hadden bovendien een significant groter aantal febriele aanvallen gehad voor de leeftijd van 12 maanden (gemiddeld 2.8 vs 0.7; P<.001). Verbeek (13) onderzocht hoe vaak Dravetsyndroom voorkomt bij kinderen met een gerapporteerde (mogelijk) epileptische aanval na een vaccinatie in de eerste 2 levensjaren. Voor alle 1269 kinderen die in de periode waren gemeld bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) werd nagegaan of Dravetsyndroom kon worden uitgesloten op basis van de bij het RIVM geregistreerde medische gegevens. Van de kinderen bij wie Dravetsyndroom niet kon worden uitgesloten, werden verdere medische gegevens opgevraagd en werd nagegaan of zij voldeden aan tenminste 8 van de 9 door C. Dravet opgestelde klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom: (1) eerste aanval vóór de leeftijd van 12 maanden; (2) normale ontwikkeling vóór de eerste aanval; (3) gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen of unilaterale aanvallen als het eerste aanvalstype; (4) normaal EEG in het eerste levensjaar; (5) het ontwikkelen van epilepsie met meerdere aanvalstypen, met of zonder myoclonus, na het eerste levensjaar; (6) een (tijdelijke) therapieresistente epilepsie; (7) vertraging van de ontwikkeling na het eerste levensjaar; (8) toename of het uitlokken van aanvallen bij temperatuursverhoging; (9) geen of alleen aspecifieke afwijkingen bij beeldvorming van het brein (C. Dravet Epilepsia 11). Bij de kinderen met de klinische diagnose Dravetsyndroom werd DNA-onderzoek van het SCN1A-gen verricht, of was dit al gebeurd. De bij het RIVM geregistreerde kenmerken bij kinderen met Dravetsyndroom werden vergeleken met die van de kinderen zonder deze diagnose. Relevante resultaten Vijftien van de 1269 kinderen hadden Dravetsyndroom en een mutatie van het SCN1A-gen. Kinderen met Dravetsyndroom waren jonger ten tijde van de eerste vaccinatie-gerelateerde aanval dan de andere kinderen (median 4 m vs 11 m; P=.001), hadden vaker een aanval na vaccinatie bij een lichaamstemperatuur van minder dan 38,5 C (57,9% bij kinderen met

31 Dravetsyndroom vs 32,6 %; P=.0) en hadden minder vaak een atypische aanval, waarbij op basis van de bij het RIVM beschreven aanvalskarakteristieken een classificatie als febriele of afebriele epileptische aanval niet mogelijk was (,0 % vs 64,1 %; P<.001) Fountain-Capal (11) onderzochten de predictieve waarde van de klinische ILAE 1989 criteria voor Dravetsyndroom voor het aantonen van een mutatie in het SCN1A-gen. In een cohort van 69 kinderen bij wie opeenvolgend op indicatie van de behandelaar onderzoek van het SCN1A-gen was verricht, werd door middel van een retrospectief dossieronderzoek nagegaan wat hun klinische kenmerken waren en in welke mate zij voldeden aan de ILAE criteria voor Dravetsyndroom: (1) niet aanvalsvrij bij gebruik van meerdere anti-epileptica; (2) meerdere aanvalstypen; (3) normale ontwikkeling vóór de eerste aanval; (4) psychomotore retardatie na het debuut van de epilepsie; (5) afwijkend EEG; (6) toename van aanvallen bij hyperthermie; (7) debuut van aanvallen vóór de leeftijd van 1 jaar; (8) ataxie, piramidale verschijnselen of interictale myoclonus; (9) koortsstuipen of epilepsie in de familie. Voor elk van deze criteria werd het percentage kinderen dat eraan voldeed in de groep van 16 kinderen met een SCN1A-mutatie vergeleken met dit percentage in de groep zonder SCN1A-mutatie. Daarnaast werd de sensitiviteit en specificiteit van een specifiek aantal criteria getest. Relevante resultaten Significant meer kinderen mèt een SCN1A-mutatie hadden een normale ontwikkeling vóór de eerste aanval (94% vs 42%; P=.0002) en een toename van aanvallen bij hyperthermie (94% vs 34%; P=.00002) dan kinderen bij wie geen SCN1A-mutatie was aangetoond. Als aan tenminste 4 van de 9 ILAE-criteria werd voldaan, was de sensitiviteit voor het opsporen van SCN1A-mutaties 0%. Hattori (08) hebben onderzocht welke klinische kenmerken vóór de leeftijd van 12 maanden voorspellend zijn voor de diagnose Dravetsyndroom. Kinderen die in gezien waren in 1 van 7 ziekenhuizen vanwege (een) koortsstuip(en), werden retrospectief geïncludeerd. Er werd gesproken van een koortsstuip als binnen 1 uur na de aanval een temperatuur van 38,5 C werd gemeten. Verdere inclusiecriteria waren een normale ontwikkeling vóór de eerste epileptische aanval en een follow-up in het ziekenhuis van tenminste 3 jaar. Kinderen met een onderliggende neurologische aandoening werden geëxcludeerd. Klinische gegevens werden geëxtraheerd uit de medische dossiers. De 96 geïncludeerdegeïncludeerde patiënten werden verdeeld in een groep die voldeed aan de criteria voor de diagnose Dravetsyndroom en een groep die hier niet aan voldeed. De diagnose Dravetsyndroom werd gesteld op basis van de volgende criteria: (1) normale ontwikkeling vóór het debuut van aanvallen; (2) gegeneraliseerde, unilaterale of partiële aanvallen in het eerste levensjaar; (3) aanvallen worden vaak uitgelokt door koorts; (4) de aanwezigheid van myoclonieën met piekgolfcomplexen of segmentale myoclonus; (5) diffuse piekgolven of focale pieken op het EEG in de loop van de aandoening; (6) therapieresistente epilepsie; (7) het geleidelijk duidelijk worden van een psychomotore vertraging na de leeftijd van 2 jaar. De twee groepen werden vergeleken ten aanzien van klinische kenmerken vóór de leeftijd van 1 jaar. Elke geïdentificeerde predictieve factor kreeg een risicoscore op basis van de odds ration of P-waarde. Voor de som van deze risicoscores werd met ROC-curve analyse nagegaan hoe goed deze de kinderen met Dravetsyndroom onderscheidde van kinderen zonder deze diagnose. ROC-curve analyse werd ook gebruikt om te onderzoeken hoe goed verschillende sets van risicofactoren de diagnose Dravetsyndroom voorspellen. Relevante resultaten 31

32 De volgende klinische factoren vóór de leeftijd van 12 maanden kwamen significant vaker voor bij kinderen met Dravetsyndroom dan bij kinderen zonder deze diagnose: een debuut vóór de leeftijd van 7 maanden (93% vs 34%; P=6,62 X - ), het totale aantal aanvallen is 5 of meer (89% vs 16%; P=1,23 x -13 ), hemiconvulsies (72% vs 2%; P=9,42 x -14 ), focale aanvallen (37% vs 4%; P=5,61 x -5 ), myoclone aanvallen (13% vs 0%; P=.01), aanvallen met een duur van meer dan minuten (80% vs 6%; P=1,38 x -14 ), aanvallen uitgelokt door heet water (59% vs 6%; P=1,28 x -8 ), een SCN1A missense mutatie (41% vs 12%; P=.001), een SCN1A truncerende mutatie (43% vs 0%; P=2,59 x -8 ). Le Gal (14) onderzochten klinische risicofactoren voor Dravetsyndroom bij patiënten met een status epilepticus. Een status epilepticus was gedefinieerd als een door een getuige waargenomen aanval met een duur van tenminste minuten, zonder herstel van het bewustzijn. Op basis van retrospectieve analyse van klinische gegevens werd nagegaan of kinderen voldeden aan de volgende criteria voor de klinische diagnose Dravetsyndroom: (1) gezond voor het debuut van de epilepsie; (2) aanwezigheid van meerdere aanvalstypen met een debuut vóór de leeftijd van een jaar; (3) vertraagde ontwikkeling bij follow-up. Patiënten kwamen in aanmerking voor inclusie als ze tenminste 1 status epilepticus hadden gehad tussen de leeftijd van 1 maand en 16 jaar. Tussen 09 en 12 werden patiënten uit 6 kinderziekenhuizen geselecteerd door retrospectieve analyse van de medische dossiers van kinderen met epileptische aanvallen, of als zij zich presenteerden op de spoedeisende hulp met een eerste status epilepticus. De klinische karakteristieken van deze patiënten werden beschreven en vergeleken voor de groep patiënten met Dravetsyndroom versus kinderen zonder deze diagnose. Relevante resultaten Er werden 71 patiënten geïncludeerd, van wie er voldeden aan de criteria voor de diagnose Dravetsyndroom. Bij deze kinderen werd een SCN1A-mutatie aangetoond. Ook 2 van de andere 61 kinderen hadden een SCN1A-mutatie. Zij hadden klinische kenmerken van GEFS+. Kinderen met Dravetsyndroom waren jonger ten tijde van hun eerste status epilepticus dan kinderen zonder deze diagnose (mediaan 8 maanden versus 41 maanden; P<.001). Negen van de tien kinderen met Dravetsyndroom had een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van 18 maanden. Van de 26 kinderen met een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van 18 maanden, was het percentage kinderen met Dravetsyndroom hoger als tenminste 2 keer een status epilepticus was opgetreden, dan wanneer zich 1 episode had voorgedaan (56,3% vs 0,0%; P=0,005). Bewijskracht van de literatuur Alle literatuurconclusies zijn gebaseerd op observationeel onderzoek en het startpunt voor de bewijskracht is derhalve laag. Vanwege grote klinische en methodologische heterogeniteit van de studies is de bewijskracht per uitkomstmaat zeer laag. Conclusies Zeer laag GRADE Op basis van de medische literatuur zijn er aanwijzingen dat de volgende klinische verschijnselen vóór de leeftijd van 12 maanden een voorspellende waarde hebben met betrekking tot een latere klinische diagnose Dravetsyndroom: epileptische aanvallen met een duur van meer dan minuten; koorts/hyperthermie gerelateerde aanvallen; subfebriele temperatuur bij vaccinatie- gerelateerde aanvallen; een jongere leeftijd ten tijde van een eerste vaccinatie-gerelateerde aanval; 32

33 een normale ontwikkeling voor de eerste epileptische aanval een eerste aanval vóór de leeftijd van 7 maanden; hemiconvulsies / focale aanvallen / myoclone aanvallen een groter aantal febriele aanvallen vóór de leeftijd van 12 maanden. Bronnen (Wu,; Verbeek,13; Hattori,08; Le Gal,14; Fountain- Capal,11) Zeer laag GRADE Op basis van de medische literatuur zijn er aanwijzingen dat de volgende klinische verschijnselen vóór de leeftijd van 12 maanden een voorspellende waarde hebben met betrekking tot het aantonen van een mutatie in het SCN1A-gen: het hebben van een normale ontwikkeling vóór de eerste epileptische aanval; een toename van aanvallen bij hyperthermie. Bronnen (Fountain-Capal,11) 5 35 Overwegingen Bij 70 tot 0% van de patiënten met Dravetsyndroom is de oorzaak een mutatie in het SCN1A-gen (Brunklaus, 12; Ohmori, 03, Marini, 07; Sugawara, 02; Ohmori, 02; Depienne, 09). Behandeling met lamotrigine en carbamazepine (beiden natriumkanaalblokkers) kan aanvallen verergeren en myoclonieën induceren bij patiënten met Dravetsyndroom (Guerrini, 1998; Horn, 1986; Wakai, 1996). Nog altijd krijgt een aanzienlijk deel van de patiënten op enig moment tenminste één van deze beide antiepileptica voorgeschreven (Lagae, 17; proefschrift NE Verbeek). Dit is minder vaak het geval als al op jongere leeftijd een SCN1A-mutatie wordt aangetoond (proefschrift NE Verbeek). Expert opinion en patiëntenperspectief De professionals en oudervertegenwoordigers in de werkgroep zijn van mening dat het aantonen van een SCN1A-mutatie zo snel mogelijk na de eerste aanvallen, kan bijdragen aan een optimale behandeling van patiënten met Dravetsyndroom en aan het vermijden van onnodig etiologisch onderzoek. De adviezen ten aanzien van de genetische diagnostiek naar Dravetsyndroom zijn er niet op gericht om alle kinderen met Dravetsyndroom zo vroeg mogelijk te identificeren, maar streven een goede balans na tussen onderdiagnostiek/ vertraagde diagnostiek en overdiagnostiek. In een Amerikaanse Canadese studie kregen 13 zorgverleners met expertise op het gebied van Dravetsyndroom, en 5 ouders van kinderen met Dravetsyndroom een online enquête toegestuurd met vragen over de diagnostiek en medische zorg voor kinderen met Dravetsyndroom. Zij werden verzocht de vragen te beantwoorden op basis van een literatuuroverzicht (gemaakt door de artsen onder de 13 zorgverleners) dat aan iedereen werd verstrekt, en op basis van hun eigen ervaring. Onder hen bestond sterke consensus dat er een indicatie is voor genetische diagnostiek bij kinderen onder de leeftijd van 12 maanden met 2 of meer aanvallen bij koorts met een duur van tenminste minuten, waarvan er tenminste 1 een focale aanval betrof. De consensus was minder sterk ten aanzien van de indicatie voor genetisch testen bij 2 of meer gegeneraliseerde aanvallen bij koorts onder de leeftijd van 12 maanden, hoewel 72,2% wel vond dat er in dit geval een indicatie was voor genetische diagnostiek (Wirrell, 17). 33

34 5 Op basis van dit onderzoek naar de expert opinion, de resultaten uit de vergelijkende literatuur zoals samengevat in de module en de expert opinion van de werkgroep zijn criteria opgesteld voor genetische diagnostiek bij kinderen jonger dan 12 maanden (zie onder aanbevelingen ). De criteria die zijn opgesteld voor genetische diagnostiek bij kinderen ouder dan 12 maanden en bij volwassenen zijn gebaseerd op expert opinion van de leden van de werkgroep en op de resultaten van het onderzoek van Wirrell (17). Volgens Wirrell (17) is de aanwezigheid van refractaire myoclonieën en/of atypische absences een criterium waaraan moet zijn voldaan voor genetisch testen. De ervaring van de leden van de werkgroep is dat bij kinderen met Dravetsyndroom de aanvalstypen in de eerste levensjaren ook beperkt kunnen blijven tot refractaire gegeneraliseerde en/of focale aanvallen. Kostenaspect Implementatie van de aanbevelingen ten aanzien van genetische diagnostiek naar Dravetsyndroom resulteert waarschijnlijk in: Een kostentoename door toename van het aantal DNA-onderzoeken; Een kostenafname doordat vaker een vroege diagnose wordt gesteld wat kan resulteren in een afname van ander (onnodig) etiologisch onderzoek, en tijdig starten van een optimale behandeling mogelijk gepaard gaande met een afname in aantal ziekenhuisopnames en polikliniekbezoeken. Er is geen onderzoek verricht naar de kosteneffectiviteit van de voorgestelde werkwijze. Dergelijk onderzoek is wel wenselijk. Aanbevelingen Genetisch onderzoek naar Dravetsyndroom bij kinderen jonger dan 12 maanden Overweeg bij kinderen jonger dan 12 maanden genetische diagnostiek naar Dravetsyndroom bij: 2 of meer aanvallen, focaal of gegeneraliseerd, na de leeftijd van een maand, waarvan o tenminste 1 door warmte, subfebriele temperatuur (tussen 37,5 en 38,5 C) of koorts ( 38,5 C) is geïnduceerd o tenminste 1 met een duur van tenminste minuten, en een normale ontwikkeling vóór de eerste aanval, en afwezigheid van een andere verklaring voor de epileptische aanvallen De subfebriele temperatuur of koorts kan samenhangen met vaccinatie, infectie, een warm bad, omgevingstemperatuur of lichamelijke inspanning. Aanwezigheid van één of meer van de volgende kenmerken zijn aanvullende argumenten voor genetische diagnostiek: de eerste aanval is opgetreden vóór de leeftijd van 7 maanden er is één of meerdere keren een status epilepticus opgetreden, waarvan de eerste vóór de leeftijd van 18 maanden (een klinische aanval die langer dan minuten duurt) er zijn meer dan 2 aanvallen opgetreden vóór de leeftijd van 12 maanden er is een indicatie om te starten met behandeling met anti-epileptica Genetisch onderzoek naar Dravetsyndroom bij kinderen ouder dan 12 maanden Verricht genetische diagnostiek naar Dravetsyndroom bij kinderen ouder dan 12 maanden die voldoen aan de klinische criteria voor Dravetsyndroom (zie module 1.1) 34

35 Overweeg genetische diagnostiek naar Dravetsyndroom bij kinderen ouder dan 12 maanden die (nog) niet voldoen aan de klinische criteria voor Dravetsyndroom, bij: tenminste 1 epileptische febriele of afebriele aanval vóór de leeftijd van 12 maanden, en tenminste 1 door warmte, subfebriele temperatuur of koorts geïnduceerde epileptische aanval vóór de leeftijd van 18 maanden, en herhaalde atypische absences en/of myoclonieën, ondanks behandeling met 1 of meerdere antepileptica, of therapieresistente febriele of afebriele gegeneraliseerde of focale aanvallen bij behandeling met 1 of meerdere antepileptica, en afwezigheid van een andere verklaring voor de epileptische aanvallen Een aanvullend argument voor genetische diagnostiek is: aanwezigheid van een ontwikkelingsachterstand, gedragsproblemen en/of loopproblemen. Genetisch onderzoek naar Dravetsyndroom bij adolescenten en volwassenen Verricht genetische diagnostiek naar Dravetsyndroom als op basis van opgevraagde klinische gegevens, inclusief die betreffende de eerste levensjaren en/of op basis van heteroanamnese met betrekking tot de eerste levensjaren, wordt voldaan aan de klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom (zie module 1.1). 5 Verricht bredere genetische diagnostiek door middel van een genpanelanalyse (zie bijlage Type genetische diagnostiek) bij aanwezigheid van therapieresistente epilepsie en een verstandelijke beperking, als geen medische informatie over de eerste kinderjaren beschikbaar is, en er geen andere verklaring is voor de epilepsie en verstandelijke beperking. Literatuur Brunklaus A, Ellis R, Reavey E, Forbes GH, Zuberi SM. Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain. 12 Aug;135(Pt 8): doi:.93/brain/aws1. Epub 12 Jun 19. PubMed PMID: Depienne C, Trouillard O, Saint-Martin C, Gourfinkel-An I, Bouteiller D,Carpentier W, Keren B, Abert B, Gautier A, Baulac S, Arzimanoglou A, Cazeneuve C, Nabbout R, LeGuern E. Spectrum of SCN1A gene mutations associated with Dravet syndrome: analysis of 333 patients. J Med Genet. 09 Mar;46(3): doi:.1136/jmg Epub 08 Oct 17. PubMed PMID: Fountain-Capal JK, Holland KD, Gilbert DL, Hallinan BE. When should clinicians order genetic testing for Dravet syndrome? Pediatr Neurol. 11 Nov;45(5): doi:.16/j.pediatrneurol PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Guerrini R, Dravet C, Genton P, Belmonte A, Kaminska A, Dulac O. Lamotrigine and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy. Epilepsia May;39(5): PubMed PMID: Hattori J, Ouchida M, Ono J, Miyake S, Maniwa S, Mimaki N, Ohtsuka Y, Ohmori I. A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age. Epilepsia. 08 Apr;49(4): Epub 07 Dec 11. PubMed PMID: Horn CS, Ater SB, Hurst DL. Carbamazepine-exacerbated epilepsy in children and adolescents. Pediatr Neurol Nov-Dec;2(6): PubMed PMID: Lagae L, Brambilla I, Mingorance A, Gibson E, Battersby A. Quality of life and comorbidities associated with Dravet syndrome severity: a multinational cohort survey. Dev Med 35

36 Child Neurol. 18 Jan;60(1): doi:.1111/dmcn Epub 17 Oct 6. PubMed PMID: Le Gal F, Lebon S, Ramelli GP, Datta AN, Mercati D, Maier O, Combescure C,Rodriguez MI, Seeck M, Roulet E, Korff CM. When is a child with status epilepticus likely to have Dravet syndrome? Epilepsy Res. 14 May;8(4): doi:.16/j.eplepsyres Epub 14 Mar 12. PubMed PMID: Marini C, Mei D, Temudo T, Ferrari AR, Buti D, Dravet C, Dias AI, Moreira A,Calado E, Seri S, Neville B, Narbona J, Reid E, Michelucci R, Sicca F, Cross HJ,Guerrini R. Idiopathic epilepsies with seizures precipitated by fever and SCN1A abnormalities. Epilepsia. 07 Sep;48(9): doi:.1111/j x. Epub 07 Jun 11. PubMed PMID: Ohmori I, Ohtsuka Y, Ouchida M, Ogino T, Maniwa S, Shimizu K, Oka E. Is phenotype difference in severe myoclonic epilepsy in infancy related to SCN1A mutations? Brain Dev. 03 Oct;(7): PubMed PMID: Ohmori I, Ouchida M, Ohtsuka Y, Oka E, Shimizu K. Significant correlation of the SCN1A mutations and severe myoclonic epilepsy in infancy. Biochem Biophys Res Commun. 02 Jul 5;295(1): PubMed PMID: Sugawara T, Mazaki-Miyazaki E, Fukushima K, Shimomura J, Fujiwara T, Hamano S,Inoue Y, Yamakawa K. Frequent mutations of SCN1A in severe myoclonic epilepsy in infancy. Neurology. 02 Apr 9;58(7): PubMed PMID: Verbeek, NE. SCN1A-related Dravet syndrome: Vaccinations and seizure precipitants in disease course and diagnosis. PhD thesis.. Verbeek NE, van der Maas NA, Jansen FE, van Kempen MJ, Lindhout D, Brilstra EH. Prevalence of SCN1A-related dravet syndrome among children reported with seizures following vaccination: a population-based ten-year cohort study. PLoS One. 13 Jun 6;8(6):e doi:.1371/journal.pone Print 13.PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Wakai S, Ito N, Sueoka H, Kawamoto Y, Hayasaka H, Chiba S. Severe myoclonic epilepsy in infancy and carbamazepine. Eur J Pediatr Aug;5(8):724. PubMed PMID: Wirrell EC, Laux L, Donner E, Jette N, Knupp K, Meskis MA, Miller I, Sullivan J, Welborn M, Berg AT. Optimizing the Diagnosis and Management of Dravet Syndrome: Recommendations From a North American Consensus Panel. Pediatr Neurol. 17 Mar;68:18-34.e3. doi:.16/j.pediatrneurol Epub 17 Feb 4. PubMed PMID: Wu YW, Sullivan J, McDaniel SS, Meisler MH, Walsh EM, Li SX, Kuzniewicz MW. Incidence of Dravet Syndrome in a US Population. Pediatrics. Nov;136(5):e13-5. doi:.42/peds Epub Oct 5. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC

37 Bijlagen module 1.2 Geldigheid en Onderhoud Module 7 Regiehouder(s) 8 Jaar van autorisati e Eerstvolgend e beoordeling actualiteit richtlijn 9 Frequentie van beoordelin g op actualiteit Wie houdt er toezicht op actualiteit VKGN Vijf jaar VKGN - Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling 12 5 Kennislacunes Het is niet onderzocht hoeveel kinderen jonger dan 12 maanden aan de in de richtlijn gedefinieerde criteria voor genetisch onderzoek naar Dravetsyndroom voldoen, en welk deel daarvan daadwerkelijk Dravetsyndroom heeft. Ook is niet bekend bij welk deel van deze kinderen die uiteindelijk geen Dravetsyndroom blijken te hebben, toch een DNA-variant met onbekende klinische relevantie, of een pathogene DNA-variant in het SCN1A-gen wordt aangetoond, en wat de gevolgen zijn van het aantonen van een dergelijke variant. Het is niet onderzocht wat de kosteneffectiviteit is, als genetisch onderzoek wordt verricht volgens de aanbevelingen die worden gedaan in deze module. Indicatoren Bij de tweede aanbeveling is de indicator Leeftijd bij genetische diagnose ontwikkeld (zie bijlage 3). Implementatieplan Aanbev Tijdspad eling voor implemen tatie: <1 jaar, 1 tot 3 jaar of >3 jaar Verwa cht effect op koste n Randvoorw aarden voor implementa tie (binnen aangegeven tijdspad) 1 e 1-3 jaar ntb Bekendheid bij betrokken zorgverlener s Mogelijke barrières voor implemen tatie 1 Onvoldoe nde kennis in de 1 e /2 e lijn 2 e < 1 jaar idem Onvoldoe nde Te ondernem en acties voor implemen tatie 2 Communic atie idem Verantwoord elijken voor acties 3 VKGN, NVN, NVK idem Overige opmerki ngen 7 Naam van de module 8 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 9 Maximaal na vijf jaar (half)jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 11 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 12 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 37

38 kennis in 2 e en 3 e lijn 3 e < 1 jaar idem idem idem idem 4 e < 1 jaar - idem idem idem idem 5 e < 1 jaar - idem idem idem idem 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Bijlage bij module 1.2 Type genetische diagnostiek Er kan zowel voor gerichte analyse van alleen het SCN1A-gen worden gekozen, als voor analyse van SCN1A binnen een breder genpanelonderzoek, waarbij in dezelfde test meerdere epilepsiegenen worden onderzocht Bij de keuze voor een test dienen de volgende aspecten te worden meegewogen: de uitslagtermijn; dit kan per DNA-laboratorium verschillen. de mate van verdenking op het Dravetsyndroom in combinatie met de ernst van de epilepsie: bij een lage verdenking op Dravetsyndroom, maar een hoge aanvalsfrequentie ondanks adequate behandeling, heeft genpanelonderzoek de voorkeur, omdat hiermee ook een eventuele andere genetische diagnose kan worden gesteld. Hoe sterk de verdenking op Dravetsyndroom is kan worden bepaald aan de hand van de klinische criteria (module 1.1). De kans op varianten met onduidelijke klinische relevantie (VUS, variant of uncertain significance) in combinatie met de ernst van de epilepsie: als meerdere genen worden onderzocht wordt de kans op het aantonen van één of meer VUS(-en) groter. Bij een kind met lage aanvalsfrequentie en een (nog) normale ontwikkeling heeft gerichte analyse van SCN1A de voorkeur. Dravetsyndroom kan veroorzaakt worden door sequentieveranderingen in het SCN1A-gen, maar ook door deleties of duplicaties (van een deel of het hele gen; deze zijn aanwezig bij circa 6% van de patiënten). Gerichte analyse van SCN1A omvat doorgaans zowel sequencing als een MLPA (voor de detectie van deleties en duplicaties). Welke technieken zijn uitgevoerd staat in de uitslag vermeld. Bij genpanelonderzoek wordt meestal niet standaard MLPA-onderzoek verricht. In die gevallen moet dit na een normale uitslag van genpanel sequencing, (en een nog altijd aanwezige klinische verdenking op Dravet syndroom) separaat worden aangevraagd. Concluderend gelden de volgende adviezen ten aanzien van de keuze voor gerichte analyse van alleen het SCN1A-gen, dan wel genpanelonderzoek: Kies bij een sterke verdenking op Dravetsyndroom voor de test met de kortste uitslagtermijn. 38

39 5 Kies bij een geringe verdenking op Dravetsyndroom, maar een hoge aanvalsfrequentie voor genpanelonderzoek Kies bij een matige/geringe verdenking op Dravetsyndroom en een lage aanvalsfrequentie en normale ontwikkeling voor gerichte analyse van het SCN1A-gen. Ga bij een normale uitslag na of ook een MLPA is verricht. Vraag deze test anders alsnog aan. Na de uitslag Een door de laboratoriumspecialist klinische genetica gerapporteerde afwijkende uitslag (VUS, waarschijnlijk pathogene mutatie of pathogene mutatie) dient in de context van de klinische gegevens geïnterpreteerd te worden door een medisch specialist met expertise op dit gebied. Een aanvrager die deze expertise niet heeft wordt geadviseerd om met een expert te overleggen over de interpretatie van de bevindingen en een eventuele indicatie voor verdere (genetische) diagnostiek. Pathogene SCN1A-mutaties kunnen voorkomen bij Dravetsyndroom, GEFS+ (Genetic Epilepsy Febrile Seizures plus), en in meer zeldzame gevallen bij een aantal andere epilepsiesyndromen. Het onderscheid tussen Dravetsyndroom en GEFS+ is op jonge leeftijd soms niet te maken. Bij aanwezigheid van een pathogene SCN1A-mutatie dienen patiënt en/of ouders te worden geïnformeerd over de genetische aspecten van de aandoening, inclusief de herhalingskans voor (volgende) kinderen en andere familieleden. Bij voorkeur wordt hiervoor verwezen naar een medisch specialist met specifieke expertise op dit gebied. Concluderend gelden de volgende adviezen: Overleg bij een afwijkende uitslag van het DNA-onderzoek met een expert als je als aanvrager geen, of beperkte expertise hebt ten aanzien van de interpretatie van uitslagen van genetisch onderzoek bij epilepsie. Bij een pathogene SCN1A-mutatie dienen patiënt en/of ouders te worden geïnformeerd over de genetische aspecten van de aandoening, inclusief de herhalingskans voor (volgende) kinderen en andere familieleden. Hiervoor kan worden verwezen naar een klinisch geneticus. 39

40 Evidence-tabellen Research question: Welke klinische verschijnselen waren aanwezig vóór de leeftijd van 12 maanden bij kinderen met SCN1A-gerelateerd Dravetsyndroom? Wu, Verbeek, 13 Hattori, 08 Le Gal, 14 Fountain-Capal, 11 Studie design Retrospectief cohortonderzoek Retrospectief cohortonderzoek Retrospectief cohortonderzoek Retrospectief cohortonderzoek Retrospectief cohortonderzoek Studiepopulatie Uitkomstma(a)t(en) Prognostische factoren Kinderen met 2 epileptische aanvallen tussen de leeftijd van 1 en 12 maanden, met de diagnose epilepsie, convulsie of febriele convulsie en gebruik van anti-epileptica op de leeftijd van 2 jaar n=89 Klinische diagnose Dravetsyndroom Kinderen met een gerapporteerde (mogelijk) epileptische aanval na een vaccinatie in de eerste 2 levensjaren. n=1269 Klinische diagnose Dravetsyndroom Kinderen met koortsstuip(en) onder de leeftijd van 1 jaar en een follow-up in een ziekenhuis van 3 jaar n=96 Klinische diagnose Dravetsyndroom Kinderen met een status epilepticus tussen de leeftijd van 1 maand en 16 jaar. n=71 1.Klinische diagnose Dravetsyndroom 2. SCN1A-mutatie Kinderen bij wie op verzoek van de behandelaar analyse van het SCN1A-gen is verricht. n=69 SCN1Amutatie Aanvallen met een duur van meer dan minuten Koorts/ hyperthermie gerelateerd + (80% vs 6%; P=1,38 x -14 ) + (59% vs 6%; P=1,28 x + (94% vs 34%; P= 40

41 -8).00002) Subfebriele temperatuur bij vaccinatie gerelateerde aanval Jongere leeftijd ten tijde van 1 e vaccinatie gerelateerde aanval + (57,9% vs 32,6 %; P=.0) + (median 4 vs 11 m; P=.001) Normale ontwikkeling voor eerste epileptische aanval + (94% vs 42%; P=.0002) Debuut vóór de leeftijd van 7 maanden Hemiconvulsies/ focale aanvallen/ myoclone aanvallen + (93% vs 34%; P=6,62 X - ) + (72% vs 2%; P=9,42 x -14 ) / (37% vs 4%; P=5,61 x -5 / (13% vs 0%; P=.01) Een groter aantal febriele aanvallen vóór de leeftijd van 12 maanden + mean 2.8 vs 0.7; P<.001). 5 of meer aanvallen vóór + 41

42 de leeftijd van 12 maanden (89% vs 16%; P=1,23 x -13 ) Een jongere leeftijd ten tijde van een eerste status epilepticus Bij patiënten met een eerste status vóór de leeftijd van 18 maanden: kans op DS bij meerdere keren status epilepticus vs 1 keer een status + (mediaan 8 vs 41 maanden; P<.001) + (n=26; 56.3% vs 0,0 %; P=.005) 42

43 Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal Wong, 16 Trivisano, 16 Verbeek, Verbeek, 14 Tsuda, 13 Petrelli, 12 Cetica, 17 Xu, 14 Wirrell, 17 Bayat, Spechhio, 12 Tro-Baumann, 11 McIntosh, Berkovic, 06 Lee, Kim, 14 Stenhouse, 13 Hirose, 13 Wang, 12 Ragona, Millichap, 09 Verbeek, Nabbout, 13 Brunklaus, 12 Bremer, 12 Zuberi, 11 Wolff, 06 Oguni, 05 Rosander, Aras, Depienne, 09 Marini, 07 Harkin, 07 Fukuma, 04 Nabbout, 03 Fuijwara, 03 Zoekverantwoording Redenen van exclusie Vergelijking patiënten met en zonder vaccinatie gerelateerde aanvallen Vergelijking van klinische kenmerken SCN1A-gerelateerde epilepsie en PCDH19 gerelateerde epilepsie. Niet duidelijk in hoeverre de patiënten met PCDH19 mutaties aan de klinische criteria voor diagnose Dravetsyndroom voldoen. Zeer beperkte informatie over vroege klinische verschijnselen. Vergelijking patiënten met en zonder Dravetsyndroom mbt factoren die aanvallen uitlokken, niet mbt vroege klinische verschijnselen Incidentie en etiologie epilepsie met debuut na vaccinatie. Geen vergelijking Dravetsyndroom versus geen Dravetsyndroom. Geen vergelijkend onderzoek. Geen vergelijkend onderzoek kinderen met en zonder Dravetsyndroom Betreft uitsluitend patiënten met aangetoonde SCN1A-mutatie Geen vergelijkend onderzoek Geen vergelijkend onderzoek Geen vergelijkend onderzoek Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek Geen vergelijkend onderzoek Cohortstudie, niet vergelijkend Geen origineel onderzoek Geen origineel onderzoek Geen vergelijking mbt vroege klinische kenmerken bij patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek Geen origineel onderzoek Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek Onderzoek betreft niet de (vroege) klinsiche criteria voor Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek Geen vergelijkend onderzoek Beschrijft mutatiespectrum en geen klinische kenmerken; geen vergelijkend onderzoek Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek mbt klinische verschijnselen bij patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder Dravetsyndroom Beschrijft mutatiedetectie bij patiënten met Dravet syndroom (voorheen SMEI en ICEGTC) Database Zoektermen Totaal Ovid 1 (Dravet* or "severe myoclonic epilepsy" or SMEI).ti,ab,kf. (855) 855 MEDLINE(R) 2 limit 1 to (yr="01-17" and (dutch or english)) (719) Epub Ahead of Print, In- Process & Other Non- Indexed Citations, 3 ("early clinical" or "early onset" or "clinical features" or "early detection" or "clinical pattern").ti,ab. or seizures, febrile/ or (febrile adj2 seizure*).ti,ab. or (febrile adj2 convulsion*).ti,ab. or (febrile adj2 fit*).ti,ab. or "NAV1.1 Voltage- Gated Sodium Channel"/ or ("NAV1.1" or scn1a).ti,ab. or exp Status Epilepticus/ or ("status epilepticus" or "epilepsia partialis continua" or "cluster seizures" or "serial seizures" or "repetitive seizures").ti,ab Ovid 4 2 and 3 MEDLINE(R) 5 (child* or infan* or pediatri* or paediatr* or neonat* or boy or boys or 43

44 Daily and Ovid MEDLINE(R) <1946 to Present> boyhood or girl or girls or girlhood or youth or youths or baby or babies or toddler* or childhood or newborn* or postneonat* or postnat* or preschool* or suckling* or picu or nicu or juvenile?).tw. or exp child/ or exp infant/ 6 4 and 5 7 remove duplicates from 6 8 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) 9 7 and 8 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ 11 7 and 12 9 or not

45 Module 2 Behandeling Deze module omvat de volgende uitgangsvragen: 2.1 Hoe kun je voorkomen dat epileptische aanvallen bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom optreden als gevolg van bekende uitlokkende factoren? 2.2 Wat is de (toegevoegde) waarde van een pulsoximeter bij het signaleren van een potentieel levensbedreigende aanval tijdens slaap bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? 2.3 Welke anti-epileptica zijn effectief in het voorkomen van epileptische aanvallen bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? 2.4 Welke plaats heeft de niet-medicamenteuze behandeling van epilepsie bij het Dravetsyndroom? 2.5 Welke medicamenten zijn effectief in de behandeling van een convulsieve status epilepticus bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? 2.1 Voorkomen van epileptische aanvallen Uitgangsvraag Hoe kun je voorkomen dat epileptische aanvallen bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom optreden als gevolg van bekende uitlokkende factoren (vaccinatie, infectie, koorts, warme omgevingstemperatuur en temperatuurschommelingen, visuele prikkels, hormoonschommelingen, lichamelijke inspanning)? Inleiding Het merendeel van de personen met Dravetsyndroom is ondanks gebruik van anti-epileptica niet aanvalsvrij. Bij deze aandoening wordt een relatief groot deel van de aanvallen uitgelokt door omgevingsfactoren (onder anderen visuele prikkels, wisselende omgevingstemperatuur) en/of lichamelijke factoren (schommelingen in lichaamstemperatuur als gevolg van koorts, infectie en lichamelijke inspanning). Het is niet bekend of er middelen zijn (bijvoorbeeld zonnebrillen, paracetamol, koelvesten, etc.) waarmee het uitlokkende effect van deze factoren onderdrukt of weggenomen kan worden. Het inzetten van dergelijke middelen zou de aanvalsfrequentie bij personen met Dravetsyndroom kunnen verminderen. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen): Wat zijn de (on)gunstige effecten van maatregelen ter voorkoming van epileptische aanvallen bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? P: Kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom en uitgelokte aanvallen I: Antipyretica, paracetamol, ibuprofen, diclofenac, koelen, koelvestjes, zonnebril/bril met getinte/gepolariseerde glazen, vermijden bepaalde tv-schermen/patronen (beeldfrequentie), anticonceptiepil of progestativa, sensore integratie therapie C: Placebo; geen interventie; alleen anti-epileptica O: Aantal epileptische aanvallen of status epilepticus Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte het aantal epileptische aanvallen en status epilepticus voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. 45

46 De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities Voor de grenzen van klinische besluitvorming werden de default grenzen van GRADE aangehouden. Voor een relatief risico komt dat neer op een ondergrens van 0,75 en een bovengrens van 1,. Voor continue uitkomstmaten komt dit neer op een grens van een 0,5 standaarddeviatie. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID) is op 5 februari 18 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT s en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Aangezien de werkgroep verwachtte geen literatuur te vinden over de effectiviteit van preventieve maatregelen onder kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom, is ook literatuur bij kinderen en volwassenen met epilepsie, zonder diagnose Dravetsyndroom, overwogen. De literatuurzoekactie leverde 416 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Systematische reviews (gezocht in twee databases, beoordeling van het risico op bias, evidence tabellen); RCT s met een interventie ter voorkoming van epileptische aanvallen bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom of andere vormen van epilepsie, en uitgelokte aanvallen vergeleken met placebo, geen interventie of alleen anti-epileptica; Observationele studies van vergelijkingen van preventieve maatregelen met geen maatregelen bij personen met epilepsie en uitgelokte aanvallen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 18 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 17 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd. De enige studie die voldeed aan de selectiecriteria, onderzocht het effect van progesteron bij vrouwen met epilepsie (catameniaal of niet-catameniaal). De andere mogelijke preventieve maatregelen genoemd in de bovenstaande PICO werden niet onderzocht of de studie betrof een andere patiëntenpopulatie. Het merendeel van de trials onderzocht namelijk preventieve maatregelen voor (recidief) koortsconvulsies bij kinderen zonder een diagnose epilepsie. Samenvatting literatuur Herzog (12) ondernam een gerandomiseerde dubbelblinde trial om de effectiviteit en veiligheid van progesteron bij vrouwen met therapieresistente, focale epilepsie te onderzoeken. Vrouwen hielden 3 cycli lang hun aanvalsfrequentie en menstruatie bij. Deze gegevens werden gebruikt om te bepalen of vrouwen last hadden van catameniale epilepsie of niet. In totaal deden 294 vrouwen mee aan de trial, waarvan 1 catameniale epilepsie hadden. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen was 31 jaar en de gemiddelde debuutleeftijd van de epilepsie lag rond 12 tot 13 jaar. Vrouwen werden gerandomiseerd naar placebo of naar progesteron (0 mg driemaal daags op dag van de menstruatiecyclus). Resultaten 1. Aantal epileptische aanvallen 46

47 5 Als indicatie voor het aantal epileptische aanvallen werd het aantal vrouwen genomen bij wie het aantal aanvallen met 50% of meer afnam. Catameniale epilepsie 18 (23%) vrouwen die progesteron kregen, hadden een afname in het aantal epileptische aanvallen van 50% of meer. Onder vrouwen die placebo kregen, nam bij 9 (%) de aanvalsfrequentie met 50% of meer af. De risico ratio was 1,14 (95%BI: 0,56 tot 2,32). Met andere woorden, er was geen verschil in afname van het aantal aanvallen tussen progesteron en placebo bij vrouwen met catameniale epilepsie. Noncatameniale epilepsie (%) vrouwen die progesteron kregen, hadden een afname van 50% of meer in het aantal epileptische aanvallen. Onder vrouwen die placebo kregen, was het aantal (19%). De risico ratio was 1,05 (95%BI: 0,53 tot 2,08). Met andere woorden, er was ook geen verschil in afname van het aantal epileptische aanvallen tussen progesteron en placebo bij vrouwen met noncatameniale epilepsie. 2. Status epilepticus Er werden geen data gerapporteerd over het effect van progesteron op het risico op een status epilepticus. Bewijskracht van de literatuur Aantal epileptische aanvallen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat epileptische aanvallen is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias-verschil in lost tot follow-up); extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid); imprecisie (betrouwbaarheidsinterval overschrijdt de grenzen van klinische besluitvorming). Status epilepticus: Vanwege het ontbreken van gegevens is het niet mogelijk om de bewijskracht te beoordelen. Conclusies Aantal epileptische aanvallen Zeer laag GRADE Status epilepticus - GRADE Het is onzeker wat het effect van progesteron is op het aantal epileptische aanvallen vergeleken met placebo bij meisjes en vrouwen met Dravetsyndroom. Bronnen (Herzog, 12) Vanwege het ontbreken van gegevens was het niet mogelijk een conclusie te formuleren over het effect van progesteron op het risico op een status epilepticus vergeleken met placebo bij meisjes en vrouwen met Dravetsyndroom. Bronnen (Herzog, 12) Overwegingen Vrijwel alle personen met Dravetsyndroom hebben door koorts of warmte uitgelokte aanvallen (gehad) en de meerderheid heeft ook aanvallen die zijn uitgelokt door andere factoren zoals visuele prikkels (Verbeek, a). Per persoon kunnen de uitlokkers sterk variëren, en ook gedurende het leven kunnen uitlokkers veranderen. Er zijn geen studies verricht naar preventie van uitgelokte aanvallen bij personen met Dravetsyndroom. Er zijn ook geen relevante studies gevonden bij personen met andere vormen van epilepsie. 47

48 Koorts Koorts is voor vrijwel alle kinderen met Dravetsyndroom een uitlokker voor aanvallen, en vaak kan een temperatuur van 37,8 tot 38,0 C al voldoende zijn om een aanval uit te lokken. Wel kan de gevoeligheid om bij koorts aanvallen te krijgen, in het loop van het leven dalen (Desnous, 11). De effecten van preventie van koortsconvulsies met anti-pyretica, bij een volgende episode met koorts, lijken beperkt bij kinderen zonder diagnose Dravetsyndroom of andere vormen van epilepsie. Derhalve wordt gebruik van anti-pyretica voor deze groep niet aanbevolen (zie ook de module Koortsconvulsies uit de richtlijn Epilepsie). De afweging bij personen met Dravetsyndroom is anders dan bij kinderen met alleen koortsconvulsies, gezien de hogere a priori kans op aanvallen tijdens een koortsepisode, de hogere kans op herhaling van aanvallen binnen dezelfde koortsperiode en de kans op een door koorts uitgelokte status epilepticus. Het is niet uitgesloten dat gebruik van antipyretica ten tijde van koorts of verhoging bij personen met Dravetsyndroom, op individueel niveau, effectief kan zijn tegen door koorts uitgelokte aanvallen. De kosten van deze middelen zijn laag, en gebruik bij koorts/infectie kan er ook toe leiden dat iemand zich prettiger voelt. Nadelen kunnen zijn dat gebruik van paracetamol mogelijk gepaard gaat met een verhoogde kans op leverfalen (in combinatie met gebruik van valproaat en topiramaat) (Nicolai, 08). Gebruik van paracetamol of een ander antipyreticum ter bestrijding van koorts, en daarmee mogelijk preventie van door koorts-uitgelokte aanvallen wordt wel aanbevolen, maar het effect op individueel niveau dient wel geëvalueerd te worden. Daarnaast wordt bij koorts, koeling aanbevolen bijvoorbeeld door middel van natte handdoeken. (Ceulemans, 11) Infectieziekten Infectieziekten gaan gepaard met een verhoogde kans op aanvallen. Er zijn geen studies verricht naar preventie van door specifieke infecties uitgelokte aanvallen bij personen met Dravetsyndroom. Bij personen met Dravetsyndroom is de kans op complicaties, zoals een status epilepticus, bij een doorgemaakte infectie hoog (63%, Tanabe, No To Hattatsu, 04). Van de kinderen met Dravetsyndroom die overlijden, is 5% het gevolg van een infectie (Shmuely, 16). Geadviseerd wordt om te zorgen voor optimale bescherming tegen infectieziekten die te voorkomen zijn door vaccinaties, door: alle vaccinaties van het Rijksvaccinatieschema toe te dienen; de jaarlijkse griepvaccinatie te overwegen; te zorgen dat gezinsleden en andere verzorgers gevaccineerd zijn. Vaccinaties Vaccinaties gaan gepaard met een verhoogde kans op aanvallen. De kans om een epileptische aanval na een DKTP-Hib(-HepB)(+PCV) vaccinatie te krijgen was 9%, voor Nederlandse kinderen met Dravetsyndroom, gevaccineerd in de periode en jonger dan twee jaar oud (Verbeek, Neurology, 85(7): ). Er zijn geen studies verricht naar preventie van door vaccinatie uitgelokte aanvallen bij personen met Dravetsyndroom. Eventuele aanvallen treden meestal binnen 14 uur na vaccinatie op (Verbeek, 13). Geadviseerd wordt om een vaccinatie aan het begin van de ochtend toe te (laten) dienen, zodat eventuele uitgelokte aanvallen overdag en niet s nachts optreden. Mogelijk hebben kinderen die eerder een aanval na een vaccinatie kregen, een hogere kans om na een volgende vaccinatie opnieuw een aanval te krijgen (Verbeek, b). In individuele gevallen kan een opname ter observatie in aansluiting op de vaccinatie overwogen worden, bijvoorbeeld bij kinderen met eerdere door vaccinatie-uitgelokte aanvallen of vaak voorkomende (febriele) status epilepticus. 48

49 Het is niet bekend of gebruik van paracetamol of een ander antipyreticum voorafgaand aan vaccinatie, de kans op een aanval kan verminderen. Een mogelijk nadeel van gebruik van paracetamol zou een verminderde immuunrespons, en daarmee mogelijk een minder goede bescherming tegen infectieziektes kunnen zijn (Prymula, 09; Prymula, 14). In individuele gevallen kan gebruik van paracetamol voorafgaand aan vaccinatie overwogen worden, bijvoorbeeld bij kinderen met eerdere door vaccinatie-uitgelokte aanvallen of met een bewezen goede reactie op gebruik van paracetamol. Het vaccin tegen de bof, mazelen en rode hond is een levend verzwakt vaccin. De kans op koorts en daarmee aanvallen is verhoogd in de periode van 5 tot 12 dagen na vaccinatie. De kans op aanvallen is in die periode ruim 2 maal hoger dan buiten die risicoperiode (Verbeek, b). Preventie van aanvallen met een antipyreticum is lastiger door deze lange at-risk periode. Overweeg om de BMR-vaccinatie te geven in een periode waarin de aanvalsfrequentie lager is, bijvoorbeeld buiten een periode met veel infecties om. Overweeg extra maatregelen ter opsporing van eventuele aanvallen in de at-risk periode. Warmte/omgevingstemperatuur/inspanning Aanvallen uitgelokt door omgevingswarmte, een warm bad of douche, lichamelijke inspanning of wisselingen in (omgevingstemperatuur) treden bij de meerderheid van de personen met Dravetsyndroom op (Verbeek, a). Er zijn geen studies verricht naar het preventieve effect van leefstijlmaatregelen ter voorkoming van hyperthermie en daarmee hyperthermie geïnduceerde aanvallen. Toch wordt geadviseerd maatregelen te nemen tegen oververhitting: Warm bad/douche: verlagen van de temperatuur van het bad-/douchewater (ook bij jonge kinderen) en verkorten van de duur. bij warm weer: opzoeken van de schaduw, dragen van beschermende kleding, en eventueel gebruik van airconditioning) (Ceulemans, 11). Bij lichamelijke inspanning (rennen/springen): regelmatig inlassen van kleine (afkoel)pauzes (Stichting Dravetsyndroom). Te snel afkoelen bijvoorbeeld bij de overgang van warme naar koude ruimtes kan ook aanvallen uitlokken. Voorkom te snel afkoelen. Er zijn geen studies naar het preventieve effect van gebruik van koelvesten of koelpetten op hyperthermie in het algemeen, of naar preventie van door hyperthermie uitgelokte aanvallen bij personen met Dravetsyndroom. Mogelijk kunnen deze op individueel niveau wel bijdragen aan preventie van hyperthermie-geïnduceerde aanvallen. De mogelijke voordelen van gebruik, moeten worden afgewogen tegen de nadelen (kosten voor ouders, wellicht oncomfortabel). Overweeg het gebruik van een koelpet of koelvest in situaties waarin makkelijk hyperthermie kan ontstaan (bijvoorbeeld warm weer) Visuele gevoeligheid Meer dan de helft van de personen met Dravetsyndroom is, in enige mate, gevoelig voor het krijgen van aanvallen uitgelokt door fel licht, lichtflitsen of patronen. Bij een klein deel gaat deze visuele gevoeligheid gepaard met (problematische) zelfinductie, met name bij personen die ook gevoelig zijn voor patronen. De visuele gevoeligheid kan gedurende het leven veranderen en wordt niet altijd bevestigd met EEG-onderzoek. (Verbeek, 17). Er zijn geen gerandomiseerde trials verricht naar het gebruik van zonnebrillen of gepolariseerde glazen ter preventie van door licht(flitsen) uitgelokte aanvallen. Er zijn echter wel case series over personen met lichtflitsgevoelige epilepsie in het algemeen, en case 49

50 5 35 reports over personen met Dravetsyndroom (Takahashi, 1995) waaruit mogelijke effectiviteit op individueel niveau blijkt. Een eventueel effect van lenzen of brillenglazen zou op individueel niveau onderzocht kunnen worden met EEG-onderzoek. De toepassing van een gewone zonnebril heeft weinig nadelen (behalve als het niet getolereerd wordt en leidt tot vermindering van zicht) en de kosten ervan zijn beperkt. Geadviseerd wordt: Bij (fel) zonlicht: voor alle personen wordt geadviseerd om een (donkere) zonnebril te gebruiken en/of een pet met zonneklep. Bij door beeldscherm uitgelokte aanvallen: computerscherm met frequentie van minimaal 70 Hz kiezen; afstand tot TV vergroten en niet te scherp zetten; televisiescherm kiezen dat relatief klein is, met een beeldfrequentie van minimaal 0 Hz, en geen ultra HD of curved scherm is. Bij patroongevoeligheid (en zelfinductie): patronen zoveel mogelijk verwijderen uit het interieur (zoals behang/lamellen etc.) en vermijden bij kleding van gezinsleden en verzorgers. Bij (problematische) visuele gevoeligheid/zelfinductie: onderzoek de visuele gevoeligheid nader met EEG en onderzoek of gebruik van gepolariseerde/gekleurde glazen de (individuele) gevoeligheid kan verminderen. Hormonale schommelingen Bij meisjes en vrouwen met Dravetsyndroom kan de menstruele cyclus invloed hebben op het aantal aanvallen. Hoe vaak dit voorkomt is niet bekend (Stichting Dravetsyndroom). Op grond van de literatuurstudie is het onzeker wat het effect van progesterongebruik tijdens de tweede helft van de cyclus is, op de aanvalsfrequentie. Gebruik van progesteron wordt derhalve niet geadviseerd. Afhankelijk van de mate waarin de cyclus de aanvalsfrequentie beïnvloedt, kan gebruik van anticonceptiepil overwogen worden, vanwege het verminderen van hormoonschommelingen. Eventueel kan een pil continue worden genomen (zonder stopweek). Geadviseerd wordt om door te verwijzen naar een (kinder)gynaecoloog als gebruik van anticonceptiepil wordt overwogen. Overige prikkels Diverse andere (tactiele) prikkels, spanning en drukte kunnen aanvallen uitlokken (Ceulemans, 11; Verbeek, a). Er zijn geen studies verricht naar effect van sensore integratietherapie op deze prikkelgevoeligheid. Deze therapie wordt daarom niet standaard aanbevolen ter preventie van door prikkels uitgelokte aanvallen. Aanbeveling Ga na met ouders/verzorgers van personen met Dravetsyndroom of de veel voorkomende uitlokkende factoren (koorts, warmte (bad), infectie, inspanning, fel licht, flikkerend licht, patronen, hormoonschommelingen, drukte, spanning) daadwerkelijk aanvallen uitlokken. Bedenk samen met ouders/verzorgers welke hulpmiddelen het uitlokken van aanvallen mogelijk kunnen voorkomen. Per uitlokkende factor wordt kort benoemd welke hulpmiddelen gebruikt kunnen worden: Uitlokkende factor Koorts Infecties Interventie/hulpmiddel Advies: koelen Overweeg: het gebruik van paracetamol of een ander antipyreticum. Advies: zorg voor een volledige vaccinatie 50

51 Vaccinatie Warm bad/douche Lichamelijke inspanning Warme omgevingstemperatuur en temperatuurschommelingen Lichtflitsen/visuele prikkels Hormoonschommelingen status Overweeg: jaarlijkse griepvaccinatie Overweeg: preventieve opname en/of het geven van paracetamol vlak voor de vaccinatie; inplannen vaccinatie op moment dat aanvalsfrequentie relatief laag is; extra controle op optreden aanvallen in risicoperiode na vaccinatie Advies: lagere temperatuur en korter Advies: rustpauzes Advies: schaduw, langzaam koelen Overweeg: koelvesten, koelpetten, airconditioning Advies: (donkere) zonnebril en/of zonneklep Overweeg: aanpassing beeldschermen, verwijderen patronen uit interieur, toepassing gekleurde glazen/lenzen Advies: verwijs naar (kinder)gynaecoloog Maak samen met ouders/verzorgers afspraken hoe het effect van de maatregelen op individueel niveau te evalueren. Vraag bij herhaalconsulten opnieuw naar uitlokkende factoren, omdat deze in de loop van de tijd mogelijk veranderen. 5 Literatuur Ceulemans, B. (11). Overall management of patients with Dravet syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology, 53, Desnous, B., Goujon, E., Bellavoine, V., Merdariu, D., & Auvin, S. (11). Perceptions of fever and fever management practices in parents of children with Dravet syndrome. Epilepsy & Behavior, 21(4), Herzog, A. G., Fowler, K. M., Smithson, S. D., Kalayjian, L. A., Heck, C. N., Sperling, M. R.,... & Massaro, J. M. (12). Progesterone vs placebo therapy for women with epilepsy: a randomized clinical trial. Neurology, 78(24), Nicolai, J., Gunning, B., Leroy, P. L., Ceulemans, B., & Vles, J. S. (08). Acute hepatic injury in four children with Dravet syndrome: Valproic acid, topiramate or acetaminophen?. Seizure, 17(1), Prymula, R., Siegrist, C. A., Chlibek, R., Zemlickova, H., Vackova, M., Smetana, J.,... & Schuerman, L. (09). Effect of prophylactic paracetamol administration at time of vaccination on febrile reactions and antibody responses in children: two open-label, randomised controlled trials. The Lancet, 374(9698), Prymula, R., Esposito, S., Zuccotti, G. V., Xie, F., Toneatto, D., Kohl, I., & Dull, P. M. (14). A phase 2 randomized controlled trial of a multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (I) Effects of prophylactic paracetamol on immunogenicity and reactogenicity of routine infant vaccines and 4CMenB. Human vaccines & immunotherapeutics, (7), Shmuely, S., Sisodiya, S. M., Gunning, W. B., Sander, J. W., & Thijs, R. D. (16). Mortality in Dravet syndrome: a review. Epilepsy & Behavior, 64, Stichting Dravetsyndroom: 51

52 5 Takahashi, Y., Shigematsu, H., Fujiwara, T., Yagi, K., & Seino, M. (1995). Self induced photogenic seizures in a child with severe myoclonic epilepsy in infancy: optical investigations and treatments. Epilepsia, 36(7), Tanabe, No To Hattatsu 36: , 04 Verbeek, N. E., van der Maas, N. A., Jansen, F. E., van Kempen, M. J., Lindhout, D., & Brilstra, E. H. (13). Prevalence of SCN1A-related dravet syndrome among children reported with seizures following vaccination: a population-based ten-year cohort study. PLoS One, 8(6), e Verbeek, N. E., Wassenaar, M., van Campen, J. S., Sonsma, A., Gunning, B., Knoers, N.,... & Trenité, D. K. N. (a). Seizure precipitants in Dravet syndrome: what events and activities are specifically provocative compared with other epilepsies?. Epilepsy & Behavior, 47, Verbeek, N. E., van der Maas, N. A., Sonsma, A. C., Ippel, E., Vermeer-de Bondt, P. E., Hagebeuk, E.,... & Augustijn, P. B. (b). Effect of vaccinations on seizure risk and disease course in Dravet syndrome. Neurology, 85(7), Verbeek, N., Trenité, D. K. N., Wassenaar, M., van Campen, J., Sonsma, A., Gunning, W. B.,... & Leijten, F. (17). Photosensitivity in Dravet syndrome is under-recognized and related to prognosis. Clinical Neurophysiology, 128(2), Bijlagen module 2.1 Geldigheid en Onderhoud Module 13 Regiehouder(s) 14 Module 2.1 Voorkome n van epileptisch e aanvallen VKGN, NVN, NVK Jaar van autorisati e Eerstvolgen de beoordeling actualiteit richtlijn Frequentie van beoordelin g op actualiteit Eens in vijf jaar Wie houdt er toezicht op actualiteit 17 NVN - Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling 18 Kennislacunes Hoe kun je voorkomen dat epileptische aanvallen bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom optreden als gevolg van bekende uitlokkende factoren (vaccinatie, infectie, koorts, warme omgevingstemperatuur en temperatuurschommelingen, lichtflitsen/fel licht, hormoonschommelingen, lichamelijke inspanning)? 13 Naam van de module 14 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) Maximaal na vijf jaar 16 (half)jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 17 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 18 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 52

53 Indicatoren De aanbevelingen lenen zich niet voor een indicator. 5 Implementatieplan Aanbev Tijdspad eling voor implemen tatie: <1 jaar, 1 tot 3 jaar of >3 jaar Verw acht effect op koste n Randvoorw aarden voor implementa tie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implementa tie 1 1 e < 1 jaar Geen Geen Gewoontev orming 2 e < 1 jaar Geen Geen Onvoldoend e kennis 3 e < 1 jaar Geen Geen Gewoontev orming Onvoldoend e kennis Te onderne men acties voor implemen tatie 2 Publicatie van de richtlijn Publicatie van de richtlijn Publicatie van de richtlijn Verantwoor delijken voor acties 3 VKGN, NVN, NVK VKGN, NVN, NVK VKGN, NVN, NVK Overige opmerki ngen 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang

54 Evidence-tabellen Study reference Study characteristics Patient characteristics 2 Intervention (I) Comparison / control (C) 3 Follow-up Outcome measures and effect size 4 Comments Progesterone therapy Herzog, 12 Type of study: RCT Setting: Multicenter Country: USA Source of funding: Noncommercial Inclusion criteria: Women aged years old Intractable seizures (persistent seizures despite trials of 2 antiepileptic drugs (AEDs) at therapeutic levels, with 2 seizures/month during the 3 months prior to enrollment) Focal epilepsy (EEG documentation of focal paroxysmal onset) Stable AED treatment for 1 month Monthly menses with intervals of days Exclusion criteria: Progressive neurologic or systemic disorder 0mg progesterone Taken 3 times daily on days of treatment cycles Placebo Taken 3 times daily on days of treatment cycles Length of follow-up: 3 treated menstrual cycles (28 days) Loss-to-follow-up: Catamenial epilepsy Intervention: N = 24 (28%) Reasons (6 withdrew after treatment; 1 lost to followup; 4 side-effects; 3 change in AED; 3 inappropriate cycle interval; 3 lozenge compliance <80%; 4 other reason) Control: N = 9 (%) Reasons (5 withdrew after treatment; 1 side effects; 1 change in AED; 2 other reason) Noncatamenial epilepsy Intervention: N = 38 (36%) Reasons (9 withdrew after treatment; 3 lost to followup; 1 death; 9 side-effects; 3 change in AED; 4 inappropriate cycle interval; 4 lozenge compliance <80%; 5 other reason) 1. Number of seizures Determined as the number of subjects with 50% average daily seizure reduction, risk ratio (RR) Catamenial epilepsy I: 18/79 C: 9/45 RR 1.14 (95%CI: ) Noncatamenial epilepsy I: /99 C: /52 RR 1.05 (95%CI: ) 2. Status epilepticus No data reported 54

55 >2-fold elevation in liver enzyme levels N total at baseline, stratified on catamenial epilepsy: Catamenial epilepsy Intervention: 85 Control: 45 Noncatamenial epilepsy Intervention: 5 Control: 59 Control: N = (34%) Reasons (2 withdrew before treatment; 4 withdrew after treatment; 1 lost to followup; 3 side effects; 2 change in AED; 2 inappropriate cycle interval; 2 lozenge compliance <80%; 4 other reason) Important prognostic factors 2 : Catamenial epilepsy Age (SD) I: 31 (9) C: 32 (9) Age at onset of epilepsy, mean (SD) I: 13 () C: 13 (12) Complex seizures, % I: 91% C: 87% Noncatamenial epilepsy Age (SD) I: (8) C: 32 (8) Age at onset of epilepsy, mean (SD) I: 12 (9) C: 13 () 55

56 Complex seizures, % I: 79% C: 83% Groups comparable at baseline? Yes 5 Notes: 1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (casecontrol studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures 2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders] 3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls 4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders Study reference (first author, publicatio n year) Herzog, 12 Describe method of randomisation 1 Randomizatio n was carried out separately for the 2 strata, 2:1 ratio to progesterone or placebo. Bias due to inadequate concealment of allocation? 2 (unlikely/likely/unclear ) Unclear. Not stated Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation? 3 (unlikely/likely/unclear ) Unlikely. Identical placebo used. Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation? 3 (unlikely/likely/unclear ) Unlikely. Identical placebo used. Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation? 3 (unlikely/likely/unclear ) Unclear, not stated. Bias due to selective outcome reporting on basis of the results? 4 (unlikely/likely/unclear ) Unlikely. Reported outcomes were stated in the protocol. Bias due to loss to follow-up? 5 (unlikely/likely/unclear ) Likely. More than % were lost to follow-up and for different reasons between intervention and control and between catamenial and noncatamenial epilepsy. Bias due to violation of intention to treat analysis? 6 (unlikely/likely/unclear ) Unclear. The following was stated: Analyses were conducted using the intention-to-treat paradigm that included all available data on all randomized subjects. 1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. 2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.. 3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has soft (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. 4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported. 5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear 56

57 6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis. 57

58 Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal Redenen van exclusie Reviewfilter Mewasingh, 14 Relevante artikelen includeerden geen personen met epilepsie of Dravetsyndroom Rosenbloom, 13 Systematische review; geïncludeerde RCT s zijn ook geïncludeerd in de Cochrane review van Offringa. Offringa, 17 Cochrane review; Relevante artikelen includeerden geen personen met epilepsie of Dravetsyndroom Offringa, 12 Cochrane review; Er is update beschikbaar, die wordt geïncludeerd en niet deze versie Mewasingh, Een oude versie van de review van Mewasingh, 14 Mewasingh, 08 Een oude versie van de review van Mewasingh, 14 RCT-filter Joshi, 17 Onderzoek met dieren Herzog, Beschrijving relatie tussen epileptische aanvallen en menstruatiecyclus Motta, 13 Behandeling met progesteron bij vrouwen met catameniaal epilepsie Strengell, 09 Geïncludeerd in de Cochrane review van Offringa Capovilla, 06 Alle patiënten met photosensitivity epilepsie kregen een bril; geen controlegroep Wilkins, 1999 Cohort of patiënten met photosensitivity epilepsie en lensen; niet gerandomiseerd of vergeleken met geen bril Kasteleijn, 1999 Beschrijving van patiënten met videogame epilepsie Van Stuijvenberg, Geïncludeerd in de Cochrane review van Offringa 1998 Badinand-Hubert, Beschrijving van patiënten met videogame epilepsie 1998 Uhari, 1995 Geïncludeerd in de Cochrane review van Offringa Schnaiderman, 1993 Betreft een populatie van personen met koortsaanvallen en niet zozeer epilepsie Zoekverantwoording Database Zoektermen Totaal Ovid MEDLINE(R) Epub Ahead of Print, In- Process & Other Non- Indexed Citations, Ovid MEDLINE(R) Daily and Ovid MEDLINE(R) <1946 to Present> 1 epilepsy/ or seizures/ or epilepsy,reflex/ or (reflex seizures or seizure precipitants or provoked seizures or induced seizures or precipitated seizures or seizure triggers or febrile seizures or hot water epilepsy or photosensitivity or vaccination or immunization 0r catamenial epilepsy).ab,ti Gezocht op 5 februari 18 2 antipyretics/ or acetaminophen/ or ibuprofen/ or diclofenac/ or contraceptive agents/ or (acetaminophen or ibuprofen or diclofenac or cooling or sunglasses or coloured glasses or polarized glasses or coloured spectacles or polarized spectacles or coloured lenses or polarized lenses or television or screen or progesterone treatment or hormonal therapy or sensore integration therapy).ab,ti. 3 1 and remove duplicates from (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) 6 4 and (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or

59 ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.) not (animals/ not humans/) 8 4 and not 6 7 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ 11 4 and not (6 or 9) 2 13 ("237023" or "329083" or " ").ui or 9 or and not and

60 2.2 Saturatiebewaking Uitgangsvraag Wat is de (toegevoegde) waarde van een pulsoximeter bij het signaleren van een potentieel levensbedreigende aanval tijdens slaap bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? De uitgangsvraag omvat de volgende deelvraag: Zijn er ook nadelen verbonden aan saturatiebewaking (zoals frequente valse alarmen waardoor verstoren van de nachtrust)? Inleiding Patiënten met Dravetsyndroom hebben vaak levensbedreigende aanvallen: aanvallen die frequent leiden tot een status epilepticus of tot verstoorde respiratoire functie, waarvoor zuurstoftoediening en mogelijk mechanische beademing nodig is. Risico op Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) is ongeveer maal hoger bij kinderen met Dravetsyndroom dan bij andere epilepsiesyndromen die zijn ontstaan op kinderleeftijd (Sakauchi, 11). De vraag is of bewaking met een pulsoximeter resulteert in snellere detectie van deze potentieel levensbedreigende aanvallen, de uitkomsten van aanvallen kan verbeteren en SUDEP kan voorkomen. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen): Wat zijn de (on)gunstige effecten van saturatiebewaking in het detecteren van een potentieel levensbedreigende aanval bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? P: patiënten met Dravetsyndroom I: aanvalsdetectie met saturatiebewaking C: geen aanvalsdetectie, of aanvalsdetectie met andere middelen zoals Emfit-matje O: aantal levensbedreigende aanvallen. Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte het monitoren van aanvallen, die gepaard gaan met bedreigde vitale functies (cyanose, bradycardie), en waarbij handelingen noodzakelijk zijn (couperen, in stabiele zijligging om aspiratie te voorkomen) een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat. Zoeken en selecteren (Methode) In de database Medline (via OVID) is op 22 maart 18 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT s en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 31 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: de studiepopulatie betreft patiënten met Dravetsyndroom. onderzochte interventie betrof aanvalsdetectie met een saturatiemeter het betreft primair vergelijkend onderzoek of een systematische review. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 31 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 31 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 0 studies definitief geselecteerd. 60

61 Er is geen enkele studie gevonden die het gebruik van saturatiebewaking of andere aanvalsdetectoren bestudeerd heeft bij patiënten met Dravetsyndroom. Door het zoeken naar mogelijke mechanismen van SUDEP bij Dravetsyndroom (en bij andere epilepsiesyndromen) kunnen we te weten komen welke symptomen een passende aanvalsdetectie moet meten, om levensbedreigende aanvallen te kunnen voorkomen. Deze mechanismen blijken multifactorieel te zijn: zowel respiratoire dysfunctie, cardiale problematiek en wellicht ook autonome dysfunctie lijken een rol te spelen. Op basis van titel en abstract werden 2 systematische reviews die de mechanismen die leiden tot SUDEP bestuderen en 1 observationele vergelijkende studie geëxcludeerd. Samenvatting literatuur Er zijn geen studies gevonden die voldeden aan de selectiecriteria. Overwegingen Verschillende studies tonen aan dat epileptische aanvallen bij patiënten met Dravetsyndroom vaak gepaard gaan met respiratoire problematiek. Het gaat dan om paradoxale ademhaling, verhoogde inspiratoire efforts, atactische ademhaling, apneu en hogere luchtwegobstructie (Kim, 18; Moseley, ). Niet alleen respiratoire klachten, maar ook ernstige autonome verschijnselen worden beschreven tijdens epileptische aanvallen bij kinderen met Dravetsyndroom: braken, hypersalivatie, ictale tachycardie, ictale bradycardie, ictale cardiale repolarisatie afwijkingen, verminderde Heart Rate Variabilitiy en afvlakking van het EEG na een convulsie (postictal generalized EEG suppression) (Moseley, ). Om SUDEP te kunnen voorkomen, is het belangrijk om de onderliggende pathofysiologische mechanismen te begrijpen. Vanuit de literatuurreview bij patiënten met epilepsie en diermodellen, kan er geen definitieve conclusie getrokken worden over deze mechanismen: de hypothese is dat convulsies centraal het respiratoire netwerk beïnvloeden waardoor hypoventilatie ontstaat met secundair hypoxie wat dan leidt tot bradycardie en uiteindelijk tot overlijden. In de MORTEMUS studie zag men dat overlijden door SUDEP gelinkt was aan niet tijdig ingrijpen bij een tonisch-clonische aanval en minder directe observatie van de patiënt tijdens de nacht (Massey, 14; Ryvlin, 13). Bewaking met pulsoximeter, welke saturatiewaarden en hartritme weergeeft, kan aanbevolen worden als aanvalsdetectie voor stille levensbedreigende aanvallen tijdens de slaap waarbij handelingen noodzakelijk zijn. Signalering van ademhalingsproblematiek door het detecteren van saturatiedalingen en hartritmeveranderingen, kan vroegtijdig een aanval detecteren. Hierdoor is sneller handelen ten aanzien van de aanval mogelijk, alsmede zuurstoftoediening, mechanische beademing of zo nodig snelle reanimatie. Ingrijpen (mechanische beademing, snelle reanimatie) kan overlijden voorkomen (Seyal, 13). Daarnaast kan de pulsoximeter ook hypoventilatie met saturatiedalingen, uitgelokt door de noodmedicatie, signaleren. Ervaringen binnen de groep ouders van kinderen met Dravetsyndroom met een pulsoximeter als aanvalsdetectieapparatuur leren dat valse alarmen sporadisch zijn als het apparaat goed ingesteld is, en ouders rust geeft tijdens de nacht. Aanbeveling Overweeg bewaking met een pulsoximeter bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom tijdens het slapen om vroegtijdig epileptische aanvallen te detecteren en zo een status epilepticus voor te zijn en tevens respiratoire problematiek te kunnen 61

62 behandelen. 5 Literatuur Kim Y, Bravo E, Thirnbeck CK, Smith-Mellecker LA, Kim SH, Gehlbach BK, Laux LC, Zhou X, Nordli DR Jr., Richerson GB. Severe peri-ictal respiratory dysfunction is common in Dravet syndrome. J Clin Invest. 18 Mar 1;128(3): doi:.1172/jci Epub 18 Feb 12. PMID: Massey CA, Sowers LP, Dlouhy BJ, Richerson GB. Mechanisms of sudden unexpected death in epilepsy: the pathway to prevention.nat Rev Neurol. 14 May;(5): doi:.38/nrneurol Epub 14 Apr 22. Review.PMID: Moseley BD. Seizure-related autonomic changes in children. J Clin Neurophysiol. Feb;32(1):5-9. doi:.97/wnp Review. PMID: Ryvlin P1, Nashef L, Lhatoo SD, Bateman LM, Bird J, Bleasel A, Boon P, Crespel A, Dworetzky BA, Høgenhaven H, Lerche H, Maillard L, Malter MP, Marchal C, Incidence and mechanisms of cardiorespiratory arrests in epilepsy monitoring units (MORTEMUS): a retrospective study. Lancet Neurol. 13 Oct;12(): doi:.16/s (13)70214-x. Epub 13 Sep 4. Sakauchi M, Oguni H, Kato I, Osawa M, Hirose S, Kaneko S, Takahashi Y, Takayama R, Fujiwara T. Retrospective multiinstitutional study of the prevalence of early death in Dravet syndrome. Epilepsia. 11 Jun;52(6): doi:.1111/j x. Epub 11 Apr 11. PMID: Seyal M1, Bateman LM, Li CS.Impact of periictal interventions on respiratory dysfunction, postictal EEG suppression, and postictal immobility. Epilepsia. 13 Feb;54(2): doi:.1111/j x. Epub 12 Sep 27 Bijlagen module 2.2 Geldigheid en Onderhoud Module 19 Regiehouder(s ) Module 2.2 Saturatiebewak ing Jaar van autorisat ie Eerstvolgen de beoordeling actualiteit richtlijn 21 Frequenti e van beoordeli ng op actualiteit 22 NVN, NVK Per vijf jaar Wie houdt er toezicht op actualitei t 23 NVN Relevante factoren voor wijzigingen in aanbevelin g 24 Nightwatch -studie is lopende. Kennislacunes Het is niet onderzocht bij patiënten met Dravetsyndroom of bewaking met pulsoximeter tijdens het slapen leidt tot vervroegd signaleren van aanvallen met als doel een betere uitkomst. 19 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 21 Maximaal na vijf jaar 22 (half)jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 23 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 24 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 62

63 Indicator De aanbeveling leent zich niet voor een indicator 5 Implementatieplan Aanbev Tijdspad eling voor implemen tatie: <1 jaar, 1 tot 3 jaar of >3 jaar Verwa cht effect op koste n 1 e < 1 jaar Hoogu it een gering e stijgin g Randvoorw aarden voor implementa tie (binnen aangegeven tijdspad) Beschikbaar heid over een pulsoximete r Mogelijke barrières voor implemen tatie 1 Onvoldoe nde kennis bij medisch specialist Te ondernem en acties voor implemen tatie 2 Publicatie van richtlijn Verantwoord elijken voor acties 3 VKGN, NVN, NVK Overige opmerki ngen - 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal Redenen van exclusie Kim 18 Video-observatie van generaliseerde aanvallen bij 7patiënten met Dravetsyndroom en 7 patiënten met focale epilepsie, beoordeeld voor ademhalingsproblematiek. Observatie van mechanisme van levensbedreigende aanvallen bij muizen met Dravetsyndroom. Massey 14 Review van SUDEP literatuur. Moseley Review van autonome dysfuncties en klachten gerelateerd aan convulsies bij kinderen met Dravetsyndroom. Zoekverantwoording Database Zoektermen Totaal Database(s): Ovid 1 (Dravet* or "severe myoclonic epilepsy" or SMEI).ti,ab,kf. 936 MEDLINE(R) Epub Ahead 2 remove duplicates from of Print, In-Process & 3 exp oximetry/ or exp hypoxia/ or exp apnea/ or exp Other Non-Indexed Citations, Ovid MEDLINE(R) Daily and 4 hypoventilation/ or (oxygen or saturation or desaturation or apnea or apnoea or hypoventilation).ab,ti. ((exp seizures/ or seizure*.ab,ti.) and (monitoring or alarm 7852 Ovid MEDLINE(R) <1946 to Present> (22 maart 18) 5 or alarming or automatic or ambulatory or "real time").ab,ti.) or "seizure detect*".ab,ti. 3 or and (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj

64 analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) 8 6 and (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.) not (animals/ not humans/) 6 and (Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Crosssectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/) not (animals/ not humans/) 12 6 and not ( or 12) 17 Database Zoektermen Totaal Database: Embase < severe myoclonic epilepsy in infancy/ 1297 to 18 Week 12> (22 2 (Dravet* or "severe myoclonic epilepsy" or SMEI).mp maart 18) 3 1 or remove duplicates from exp oximetry/ or exp oxygen blood level/ or exp apnea/ or 6362 exp hypoventilation/ or (oxygen or saturation or desaturation or apnea or apnoea or hypoventilation).ab,ti. 6 ((exp seizures/ or seizure*.ab,ti.) and (monitoring or alarm or alarming or automatic or ambulatory or "real time").ab,ti.) or "seizure detect*".ab,ti. 7 5 or and (meta analysis/ or cochrane.ab. or embase.ab. or psycinfo.ab. or cinahl.ab. or medline.ab. or (systematic adj1 (review or overview)).ab,ti. or (meta adj1 analy*).ab,ti. or metaanalys*.ab,ti. or data extraction.ab. or cochrane*.jn. or systematic review/) not ((exp animal experiment/ or exp animal model/ or exp nonhuman/) not exp human/) 8 and (exp clinical trial/ or exp randomized controlled trial/ or exp random allocation/ or exp single blind method/ or exp double blind method/ or exp crossover procedure/ or (rct or random or 'single blind' or placebo*).ab,ti.) not ((exp animals/ or exp animal experimentation/ or exp models, animal/) not exp humans/ 12 8 and (Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp

65 cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/) not (animals/ not humans/) 14 8 and not

66 2.3 Anti-epileptica Uitgangsvraag Welke anti-epileptica zijn effectief in het voorkomen van epileptische aanvallen bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? Inleiding De epilepsie bij Dravetsyndroom betreft zowel gegeneraliseerde als focale aanvallen. De algemene richtlijnen voor de behandeling van patiënten met gegeneraliseerde respectievelijk focale aanvallen kunnen niet zonder meer worden toegepast op patiënten met Dravetsyndroom. Zo dient bij Dravetsyndroom een aantal anti-epileptica te worden vermeden omdat ze, toegepast als onderhoudsmedicatie, talrijker en heftiger aanvallen kunnen geven (lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, vigabatrine, fenobarbital, rufinamide; Wirrell, 16; Prager & Cross, 17). Ook is de huidige situatie dat experts voor de behandeling van patiënten met Dravetsyndroom een indeling maken in eerste en tweede keuze middelen en opties die daarna komen. Experts verschillen onderling in hun voorkeuren die vaak op expert opinion en niet op onderzoek zijn gebaseerd (Ceulemans, 11; Wirrell, 16, Prager & Cross, 17). Onder de anti-epileptica die door experts worden genoemd, zijn er waarmee weinig neurologen ervaring hebben en waarvoor een machtiging nodig is (kaliumbromide) of die nog worden onderzocht maar naar verwachting in de nabije toekomst, vanwege gebleken effectiviteit, hun toepassing zullen krijgen (cannabidiol, fenfluramine). Tot slot moet bij Dravetsyndroom bij de behandelkeuze soms rekening worden gehouden met mitochondriële dysfunctie (Panneman, 17). Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen): Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van anti-epileptica vergeleken met placebo bij patiënten met Dravetsyndroom? P Patiënten met Dravetsyndroom (kinderen en volwassenen) I Anti-epileptische medicatie (waaronder huidige medicamenten als valproaat, topiramaat, stiripentol en clobazam en nieuwe medicamenten als cannabidiol en fenfluramine) C Placebo of geen behandeling O Aantal epileptische aanvallen en bijwerkingen Relevante uitkomstmaten en grenzen van klinische besluitvorming De werkgroep achtte het aantal epileptische aanvallen en bijwerkingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde tenminste 50% aanvalsreductie als een klinisch relevant verschil. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 4 augustus 17 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde gecontroleerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 416 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Systematische review met een gedetailleerde zoekstrategie, evidencetabellen en een risico op bias beoordeling; Gerandomiseerde gecontroleerde trial van patiënten met Dravetsyndroom waarbij anti-epileptica met placebo of geen behandeling werden vergeleken. 66

67 Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 8 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording ), en 2 studies definitief geselecteerd Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Dit betroffen twee RCT s waarvan een RCT het effect van cannabidiol onderzocht en een het effect van stiripentol. Er werden geen RCT s gevonden die de huidige medicamenten (zoals valproaat en clobazam) onderzochten. Vanwege het verschil in onderzochte medicatie is besloten om de resultaten van deze studies apart te beschrijven. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. Samenvatting literatuur Huidige medicamenten Er waren geen RCT s gevonden die aan de PICO voldeden. Cannabidiol Devinsky (17) deed een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial naar het effect van add-on cannabidiol op therapieresistente epileptische aanvallen bij kinderen en jongvolwassenen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met Dravetsyndroom wiens epileptische aanvallen met het huidige anti-epileptische regime niet onder controle waren. Patiënten kwamen in aanmerking als er sprake was van een gedocumenteerde en door een onafhankelijk panel onderschreven diagnose Dravetsyndroom, een of meerdere antiepileptica werden gebruikt en er sprake was vier of meer convulsies gedurende een baseline periode van 28 dagen. Alle medicatie en interventies voor epilepsie dienden tijdens de trial gelijk te blijven. Gedurende 14 weken werd aan patiënten cannabidiol of een placebo gegeven. De eerste twee weken betrof een dosisescalatieperiode gevolgd door 12 weken van dosisonderhoud. De maximale dosis van cannabidiol werd per patiënt afgestemd en kon 5, of mg per kilogram gewicht betreffen. 61 patiënten met Dravetsyndroom kregen cannabidiol en 59 patiënten een placebo. Deze trial werd door de industrie gesponsord. Tevens was de sponsor verantwoordelijk voor trial design, trial management, site monitoring, trialgeneesmiddelenbewaking, data-analyse en statistische analyse. Resultaten 1. Epileptische aanvallen De resultaten met betrekking tot de uitkomstmaat epileptische aanvallen zijn in tabel 1 weergegeven. De mediaan percentuele verandering in het aantal convulsieve epileptische aanvallen gedurende behandeling met cannabidiol ten opzichte van baseline was -38,9% (95%BI: -0% tot 337%). De mediaan percentuele verandering bij gebruik van een placebo was -13,3% (95%BI: -91,5% tot 2%). Bij gebruik van cannabidiol had 43% van de patiënten een aanvalsreductie van 50% of meer en bij gebruik van een placebo was dit 27% (OR 2,00 95%BI 0,93 tot 4,). De afname in het aantal convulsieve epileptische aanvallen is groter bij gebruik van cannabidiol dan bij gebruik van een placebo. Tabel Aantal epileptische aanvallen (overgenomen uit Devinsky, 17) Baseline Behandeling Percentuele verandering Cannabidiol, mediaan 12,4 (3,9 tot 5,9 (0,0 tot -38,9% (-0 tot 337) (range) 1717) 29) Placebo, mediaan (range) 14,9 (3,7 tot 718) 14,1 (0,9 tot -13,3% (-91,5 tot 2) 67

68 709) 5 2. Bijwerkingen 8 (13%) patiënten die cannabidiol kregen, waren gestopt tijdens de trials vanwege bijwerkingen vergeleken met 1 (2%) patiënt die een placebo kreeg. Er was geen effectschatter gerapporteerd. Vanwege het lage aantal patienten met een bijwerking is ervoor gekozen om niet zelf een effectschatter te berekenen. Bewijskracht van de literatuur Epileptische aanvallen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat convulsieve epileptische aanvallen is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; verschil in lost to follow-up tussen interventie en controle) en het geringe aantal patiënten (imprecisie; in totaal 1 patiënten). Bijwerkingen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is niet beoordeeld vanwege een te laag aantal patiënten die vanwege bijwerkingen waren gestopt met de medicatie. Conclusies Epileptische aanvallen Laag GRADE Het gebruik van cannabidiol bij patiënten met Dravetsyndroom lijkt te resulteren in een grotere afname in het aantal convulsieve epileptische aanvallen dan bij gebruik van placebo. Echter, deze reductie is niet klinisch relevant (lager dan 50%). Bronnen (Devinsky, 17) Bijwerkingen - GRADE Vanwege een te laag aantal patiënten die gestopt waren vanwege bijwerkingen is het niet mogelijk een conclusie te formuleren over het risico op bijwerkingen bij gebruik van cannabidiol. Bronnen (Devinsky, 17) 35 Stiripentol Chiron (00) ondernam een gerandomiseerde gecontroleerde trial om de effectiviteit van stiripentol bij kinderen met Dravetsyndroom te onderzoeken. Patiënten met Dravetsyndroom van 3 jaar of ouder die valproaat en clobazam als anti-epileptica kregen, werden geïncludeerd. Na 1 maand baseline werden patiënten gerandomiseerd naar stiripentol of placebo. De dosering was 50 mg/kg per dag. Patiënten kregen de behandeling gedurende twee maanden. In totaal kregen 22 patiënten stiripentol en patiënten een placebo. Resultaten 1. Epileptische aanvallen De resultaten met betrekking tot de uitkomstmaat convulsieve epileptische aanvallen zijn in tabel 2 weergegeven. De gemiddelde percentuele verandering in het aantal convulsieve epileptische aanvallen gedurende een behandeling met stiripentol ten opzichte van baseline was -69% (95%BI: -88% tot -50%). De verandering bij patiënten die een placebo kregen, was 7% (95%BI: -11% tot %). Bij gebruik van stiripentol had 71% (95%BI: 52,1 tot 90,7) van de patiënten een aanvalsreductie van 50% of meer vergeleken met 5% (95%BI: 0 tot 14,6) van 68

69 5 de patiënten die een placebo gebruikte (P < ). Het gebruik van stiripentol resulteert dus in een afname van het aantal convulsieve epileptische aanvallen. Naar alle waarschijnlijkheid zal de verdeling van het aantal convulsieve epileptische aanvallen niet normaal verdeeld zijn. De auteurs hebben daarom de resultaten door middel van een mediaan met bereik of interkwartielbereik weergegeven. Het is echter niet logisch dat ze vervolgens de percentuele veranderingen met een gemiddelde hebben uitgedrukt. Als gevolg hiervan is het lastig om dit resultaat te kunnen interpreteren. Tabel Aantal convulsieve epileptische aanvallen (overgenomen uit Chiron, 00) Baseline, mediaan (IQR) Behandeling, mediaan (range) Percentuele verandering, gemiddelde (95%BI) Stiripentol 18 (4-73) 5 (0-27) -69 (-88 to -50) Placebo 19 (4-76) 14 (2-23) 7 (-11 to ) 2. Bijwerkingen In totaal kregen 21 (0%) patiënten die stiripentol kregen, bijwerkingen gerelateerd aan het gebruik van stiripentol (voornamelijk sufheid, overprikkelbaarheid en/of agressiviteit). In de placebogroep kregen 5 (%) patiënten bijwerkingen. De auteurs rapporteerden alleen een p-waarde over het mogelijke verschil in het risico op een bijwerking. De gerapporteerde p-waarde was 0,0009. Bewijskracht van de literatuur Epileptische aanvallen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat convulsieve epileptische aanvallen is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; onduidelijkheid over de wijze van allocatie concealment, blindering van uitkomstbeoordelaars en redenen van lost-follow-up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Bijwerkingen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; onduidelijkheid over de wijze van allocatie concealment, blindering van uitkomstbeoordelaars en redenen van lostfollow-up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Conclusies Epileptische aanvallen Laag GRADE Het gebruik van stiripentol bij patiënten met Dravetsyndroom lijkt te resulteren in een grotere, klinisch relevante afname in het aantal convulsieve epileptische aanvallen dan bij gebruik van placebo. Bronnen (Chiron, 00) Bijwerkingen Laag GRADE Het risico op bijwerkingen is groter bij gebruik van stiripentol bij patiënten met Dravetsyndroom vergeleken met placebo. Bronnen (Chiron, 00) 35 Overwegingen De huidige situatie bij Dravetsyndroom is dat alleen stiripentol en cannabidiol in vergelijkend onderzoek zijn bekeken. De trial van Chiron (00) wijst erop dat behandeling met stiripentol toegevoegd aan valproaat en clobazam lijkt te resulteren in een grotere afname 69

70 5 in het aantal epileptische aanvallen dan bij gebruik van placebo; de kans op bijwerkingen is groter vergeleken met placebo (voor beide conclusies blijkt de bewijskracht laag). De trial van Devinsky (17) wijst erop dat behandeling met cannabidiol lijkt te resulteren in een grotere afname in het aantal convulsieve epileptische aanvallen dan bij gebruik van placebo; vanwege een laag aantal patiënten dat gestopt was vanwege bijwerkingen is het niet mogelijk een conclusie te formuleren over het risico op bijwerkingen bij gebruik van cannabidiol in vergelijking met placebo (voor beide conclusies blijkt de bewijskracht laag). Stiripentol is als geregistreerd geneesmiddel beschikbaar, cannabidiol nog niet. Informatie over de effectiviteit van andere anti-epileptica bij patiënten met Dravetsyndroom is uitsluitend uit open behandeling beschikbaar, soms uitsluitend retrospectief. Valproaat is alleen retrospectief onderzocht, clobazam alleen retrospectief, toegepast in combinatie met andere anti-epileptica (Wirrell, 16). Topiramaat, levetiracetam en kaliumbromide zijn zowel retrospectief als prospectief onderzocht, maar uitsluitend in open behandeling (Wirrell, 16; Prager & Cross, 17). De resultaten zijn in onderstaande tabel samengevat. Fenfluramine wordt in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial onderzocht en is nog geen geregistreerd geneesmiddel. In de inleiding werden al de antiepileptica genoemd, die bij patiënten met Dravetsyndroom als onderhoudsbehandeling moeten worden vermeden vanwege de kans op meer en heftiger aanvallen. Ceulemans (11) adviseert om kinderen met Dravetsyndroom te behandelen met maximaal een combinatie van drie anti-epileptica. Overzicht van case-series van anti-epileptica bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom Auteur, jaartal Medicament N patiënten 50% reductie in Opmerkingen aanvallen, N Monotherapie Dressler, valproaat 31 retrospectief Nieto-Barrera, 00 topiramaat 18 prospectief Coppola, 02 topiramaat 18 prospectief Striano, 07 levetiracetam prospectief Oguni, 1994 kaliumbromide prospectief Lotte, 12 Kaliumbromide retrospectief Add-on behandeling Dressler, clobazam + valproaat + stiripentol 9 8 retrospectief 35 Het met anti-epileptica zo goed mogelijk onder controle krijgen van de aanvallen is belangrijk, omdat dit van grote invloed is op de kwaliteit van leven en de kans op een status epilepticus en Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) kleiner maakt. Vijftien tot 21% van de patiënten met Dravetsyndroom overlijdt voortijdig. Bij 49% is SUDEP de oorzaak, bij 32% een status epilepticus. Bij de overige 19% gaat het om oorzaken buiten de epilepsie zoals verdrinking, ongelukken en infecties (Shmuely, 16). Het feit dat het overlijden aan status epilepticus en aan SUDEP bij patiënten met Dravetsyndroom in het merendeel van de gevallen voor de leeftijd van 11 jaar is, onderstreept het belang zo spoedig mogelijk de aanvallen zo goed mogelijk onder controle te krijgen. Het is dan ook belangrijk dat de diagnose Dravetsyndroom overwogen wordt zodra patiëntkenmerken daar aanleiding toe geven en dan te starten met een passende behandeling. 70

71 5 De bestaande algoritmes voor de behandeling van kinderen met Dravetsyndroom zijn op basis van eigen ervaring opgesteld door kinderneurologen die veel kinderen behandelden. Zo schreven Dravet & Guerrini (11) dat valproaat en benzodiazepines verbetering geven die vaak tijdelijk is en dat het niet mogelijk is om het effect te kwantificeren omdat er geen gecontroleerde onderzoeken zijn gepubliceerd. Vanaf het jaar 00 is topiramaat beschikbaar. Ceulemans (04) adviseert op basis van de literatuur, verwijzend naar Dravet (02), Nieto-Barrera (00), Coppola (02) en Chiron (00) en eigen ervaring om met de combinatie van valproaat-topriamaat te starten of met de combinatie valproaat-stiripentol en om benzodiazepines zoveel mogelijk te vermijden. Zich baserend op de retrospectieve data over valproaat van Dressler () en de Japanse strategie om stiripentol toe te voegen als de epilepsie met valproaat-clobazam (al dan niet aangevuld met kaliumbromide) onvoldoende onder controle komt (Inoue, ), adviseert Wirrell (16) om te starten met valproaat of clobazam, en bij onvoldoende resultaat te kiezen ( omdat de meeste epileptologen dat vinden ) voor stiripentol, topiramaat of het ketogeen dieet. Een Noord- Amerikaans uit gezaghebbende epileptologen en ouders bestaand consensus panel komt tot dezelfde keus (Wirrell, 17). Tot slot adviseren Prager & Coss (17), om met valproaat te starten (met topiramaat als valproaat gecontra-indiceerd is) en daarna stiripentol toe te voegen, clobazam alleen als dit nodig is en niet te veel bijwerkingen geeft. Vanwege het ontbreken van vergelijkende onderzoeken (behalve voor stiripentol), hebben wij er in onze aanbeveling voor gekozen aan te sluiten bij genoemde behandelalgoritmes. Aanbeveling Streef naar behandeling met maximaal een combinatie van 3 anti-epileptica. Een vierde antiepilepticum heeft zelden meerwaarde en de kans op bijwerkingen neemt toe. Start bij grote verdenking op Dravetsyndroom de behandeling met valproaat of topiramaat. Overweeg stiripentol toe te voegen als de frequentie van convulsieve aanvallen hoog blijft. Voeg zo nodig clobazam toe. Overweeg, indien na toepassing van valproaat, topiramaat, stiripentol en clobazam de frequentie van convulsieve aanvallen hoog blijft, het toevoegen van levetiracetam. Blijft de aanvalscontrole ook dan onvoldoende, start dan met kaliumbromide. Bouw anti-epileptica af die niet effectief zijn gebleken of hinderlijke bijwerkingen gaven, wanneer meer dan drie anti-epileptica worden gegeven. Overweeg niet-medicamenteuze behandelopties Literatuur Ceulemans B, Boel M, Claes L, et al. Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy: Toward an optimal treatment. J Child Neurol 04;19: Ceulemans B. Overall management of patients with Dravet syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology 11; 53 (Suppl. 2): PMID: Chiron C, Marchand MC, Tran A, Rey E, d'athis P, Vincent J, Dulac O, Pons G. Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomized placebo-controlled syndromededicated trial. STICLO study group. Lancet. 00 Nov 11;356(9242): PubMed PMID: Coppola G, Capovilla G, Montagnini A, et al. Topiramate as add-on drug in severe myoclonic epilepsy in infancy: an Italian multicenter open trial. Epilepsy Research 02; 49:

72 5 Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, Scheffer IE, Thiele EA, Wright S; Cannabidiol in Dravet Syndrome Study Group. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 17 May ;376(21):11-. doi:.56/nejmoa PubMed PMID: Dravet C, Guerrini R. Topics in epilepsy: Dravet syndrome. John Libbey Eurotext: 11. Dressler A, Trimmel-Schwahofera P, Reithofer E, et al. Efficacy and tolerability of the ketogenic diet in Dravet syndrome Comparison with various standard antiepileptic drug regimen. Epilepsy Res ; 9: PMID: Inoue Y, Ohtsukab Y, STP-1 Study Group. Long-term safety and efficacy of stiripentol for the treatment of Dravet syndrome: A multicenter, open-label study in Japan. Epilepsy Research ; 113, Lotte J, Haberlandt E, Neubauer B, et al. Bromide in patients with SCN1A mutations manifesting as Dravet syndrome. Neuropediatrics 12; 43: PMID: Nieto-Barrera M, CANDAU R, NIETO-JIMENEZ M, et al. Topiramate in the treatment of severe myoclonic epilepsy in infancy. Seizure 00; 9: Oguni H, Hayashi K, Oguni M, et al. Treatment of severe myoclonic epilepsy in infants with bromide and its borderline variant. Epilepsia 1994; 35: PMID: Panneman DM, Smeitink JA, Rodenburg RJ. Mining for mitochondrial mechanisms: Linking known syndromes to mitochondrial function. Clinical Genetics 17: 1-9. PMID: , DOI:.1111/cge.194. Prager C, Cross JH. Management of Dravet syndrome and emerging therapy options. Expert Opinion on Orphan Drugs. 17; 5: , DOI:.80/ Shmuely S, Sisodiya SM, Gunning WB, et al. Mortality in Dravet syndrome: A review. Epilepsy & Behavior 16; 64: Striano P, Coppola A, Pezzella M, et al. An open-label trial of levetiracetam in severe myoclonic epilepsy of infancy. Neurology 07; 69: 0-4. PMID: Wirrell EC. Treatment of Dravet Syndrome. Can J Neurol Sci. 16; 43: S13-S18. Wirrell EC, Laux L, Donner E, et al. Optimizing the diagnosis and management of Dravet syndrome: Recommendations from a North American consensus panel. Pediatric Neurology 17; 68: Bijlagen module 2.3 Geldigheid en Onderhoud Module Regiehouder( s) 26 Jaar van autorisat ie UV2.3 Antepilepti Eerstvolgen de beoordeling actualiteit richtlijn 27 Frequenti e van beoordeli ng op actualiteit 28 NVN, NVK Per twee jaar Wie houdt er toezicht op actualitei t 29 NVN Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organis Naam van de module 26 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 27 Maximaal na vijf jaar 28 (half)jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 29 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 72

73 ca atie, beschikbaarheid nieuwe middelen 5 Kennislacunes Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van anti-epileptica vergeleken met placebo bij patiënten met Dravetsyndroom? Indicatoren Bij de tweede aanbeveling is een indicator genaamd Eerste anti-epileptisch middel ontwikkeld (zie bijlage 3 voor meer informatie). Implementatieplan Aanbev Tijdspad eling voor implemen tatie: <1 jaar, 1 tot 3 jaar of >3 jaar 1 e tot en met 6 e Verwa cht effect op koste n Randvoorw aarden voor implementa tie (binnen aangegeven tijdspad) < 1 jaar Geen Voldoende kennis Mogelijke barrières voor implemen tatie 1 Onvoldoe nde kennis Te ondernem en acties voor implemen tatie 2 Publicatie van de richtlijn (op onder anderen congresse n) Verantwoord elijken voor acties 3 NVN, NVK - Overige opmerki ngen 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. 73

74 Evidence-tabellen Study reference Study characteristics Patient characteristics 2 Intervention (I) Comparison / control Follow-up Outcome measures (C) 3 and effect size 4 Comments Devinsky, 17 Type of study: RCT Setting: Children and young adults 2 to 18 years with Dravet syndrome Country: International Source of funding: Industry Inclusion criteria: Established diagnosis of Dravet syndrome Taking one or more antiepileptic drugs Four or more convulsive seizures during the 28-day baseline period N total at baseline: Intervention: 61 Control: 59 Important factors 2 : age ± SD: I: 9 (5) C: 9 (5) Sex: I: 57% M C: 46% M prognostic Cannabidiol Oral solution containing 0 mg of cannabidiol per millilitre. The dose was escalated up to mg per kg per day. Matching placebo The placebo solution was identical to the cannabidiol solution except for the absence of cannabidiol. Length of follow-up: 14 weeks Loss-to-follow-up: Intervention: N = 9 (%) Reasons (8 had adverse events; 1 was withdrawn by investigator) Control: N = 3 (5%) Reasons (1 had adverse event; 1 was withdrawn by parent or guardian; 1 was lost to follow-up) Incomplete outcome data: Intervention: N = 9 (%) Reasons (8 had adverse events; 1 was withdrawn by investigator) Control: N = 3 (5%) Reasons (1 had adverse event; 1 was withdrawn by parent or guardian; 1 was lost Outcome-1: Seizure frequency Number of convulsive seizures per month, median (range) Baseline I: 12.4 ( ) C: 14.9 ( ) Treatment period I: 5.9 (0.0-29) C: 14.1 ( ) Percentage change in frequency, median (range) I: (-0 to 337) C: (-91.5 to 2) Adjusted median difference: (95%CI: to -5.4) Outcome-2: Adverse events Adverse events emerging during treatment period I: 93% *Industry sponsored: Funding source was responsible for the trial design, trial management, site monitoring, trial pharmacovigilance, data analysis, and statistical analysis. 74

75 to follow-up) C: 75% Chiron, 00 Type of study: RCT Setting: Children and young adults with Dravet Syndrome Country: France Source of funding: Industry Inclusion criteria: 3 years and older SMEI, defined as onset of the epilepsy in the first year of life with clonic (or tonic-clonic) generalised seizures but normal psychomotor development and normal EEG Appearance of myoclonia after 1 year of age Atypical absences Generalised spikes and waves on EEG Mental delay At least four clonic (or tonic-clonic) generalised seizures a month Valproaat and clobazam as ongoing antiepileptic drugs Exclusion criteria: Patients receiving other drugs Parents unable to comply regularly with drug delivery and daily seizure diary Stiripentol Capsules at the dose of 50 mg/kg a day, twice or three times daily Placebo Capsules, not stated whether the capsules were identical to the intervention capsules Length of follow-up: 2 months Loss-to-follow-up: Intervention: N = 2 (9%) Reasons (1 could not be assessed; 1 dropped out) Control: N = 4 (%) Reasons (4 dropped out) Incomplete outcome data: Intervention: N = 2 (9%) Reasons (1 could not be assessed; 1 dropped out) Control: N = 4 (%) Reasons (4 dropped out) Withdrawn from trial due to adverse events I: 8 (13%) C: 1 (2%) Outcome-1: Seizure frequency Number of convulsive seizures per month Baseline, median (IQR) I: 18 (4-73) C: 19 (4-76) Treatment period, median (range) I: 5 (0-27) C: 14 (2-23) Percentage change in frequency, mean (95%CI) I: -69 (-88 to -50) C: 7 (-11 to ) Outcome-2: Adverse events Drug-related adverse events I: 0% C: % 75

76 N total at baseline: Intervention: 22 Control: Important factors 2 : age ± IQR: I: 9 (3-16) C: 9 (3-) prognostic Sex: I: 29% M C: 55% M Study reference (first author, publicatio n year) Devinsky, 17 Chiron, 00 Describe method of randomisation 1 Randomizatio n was performed and assigned independently, held centrally, and not divulged to any other person involved in the trial until after database lock. [ ] randomly allocated stiripentol or placebo as add-on therapy Bias due to inadequate concealment of allocation? 2 Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation? 3 (unlikely/likely/unclear (unlikely/likely/unclear ) ) Unclear. Unlikely. Matching placebo Unclear Unlikely. Placebo administered doubleblind Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation? 3 (unlikely/likely/unclear ) Unclear. Not stated that the bottles were identical Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation? 3 (unlikely/likely/unclear ) Unclear. Not stated whether the outcome assessor was blinded. Sidenote: Patients or their caregiver recorded the number and type of convulsive seizures using an interactive voiceresponse system. Unclear. Unclear. Not stated whether the outcome assessor was blinded. Bias due to selective outcome reporting on basis of the results? 4 (unlikely/likely/unclear ) Unlikely. registered publication Protocol before Unclear. Not stated whether the trial protocol was registered. Bias due to loss to follow-up? 5 (unlikely/likely/unclear ) Likely. More patients were lost to follow-up in the intervention group compared with the control group, due to adverse events Unclear. More patients dropped out in de control group. However, it is unclear why patients dropped Bias due to violation of intention to treat analysis? 6 (unlikely/likely/unclear ) Unlikely. Patients randomized were included in the analysis. Unlikely. Analyses were done on an intention-to-treat basis. 76

77 5 by use of a out. computergenerated list 7. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. 8. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules. 9. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has soft (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported. 11. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear 12. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis. 77

78 Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal Redenen van exclusie Reviewfilter Brigo, 17 Het gaat om 1 RCT van Chiron, 00. Het artikel van Guerrini is een congresabstract en wordt daarmee geëxcludeerd. Omdat het gaat om 1 RCT en een additionele trial van Devinsky, 17 werd gevonden, werden de RCT s afzonderlijk beschreven, in plaats van deze review Brigo, Betreft een oudere versie van Brigo, 17 Kassai, 08 Recentere review beschikbaar RCT-filter Cross, 17 Congres abstract Striano, 07 Geen RCT; alle patienten kregen het medicament, dus geen vergelijking bestudeerd Chiron, 05 Narratieve review Anonymous, 05 Narratieve review Perez, 1999 Niet alleen inclusie van patienten met Dravetsyndroom Oguni, 1994 Geen RCT; alle patienten kregen het medicament, dus geen vergelijking bestudeerd Diverse designs Nickels, 17 Narratieve review Zoekverantwoording Database Zoektermen Totaal Ovid MEDLINE(R) Epub 1 (Dravet* or "severe myoclonic epilepsy" or SMEI).ti,ab,kf. 903 Ahead of Print, In-Process 2 exp Anticonvulsants/ & Other Non-Indexed 3 (anticonvuls* or antiepilep* or "anti-epilep*").ti,ab,kf Citations, Ovid MEDLINE(R) Daily and Ovid MEDLINE(R) <1946 to Present> 4 exp acetazolamide/ or exp bromides/ or exp carbamazepine/ or exp chlormethiazole/ or exp clonazepam/ or exp clorazepate dipotassium/ or exp diazepam/ or exp dimethadione/ or exp estazolam/ or exp ethosuximide/ or exp flunarizine/ or exp lorazepam/ or exp magnesium sulfate/ or exp medazepam/ or exp mephenytoin/ or exp mephobarbital/ or exp meprobamate/ or 54 exp nitrazepam/ or exp paraldehyde/ or exp phenobarbital/ or exp phenytoin/ or exp pregabalin/ or exp primidone/ or exp riluzole/ or exp thiopental/ or exp tiletamine/ or exp trimethadione/ or exp valproic acid/ or exp vigabatrin/ 5 (acetazolamide or diamox or acth or adrenocorticotrophin or cannabidiol or epidiolex or carbamazepine or Tegretol or clobazam or frisium or clonazepam or ritrovil or diazepam or stesolid or valium or eslicarbazepine or zebinix or ethosuximide or ethymal or zarontin or felbamate or taloxa or fosphenytoin or prodilantin or gabapentin or neurontin or lacosamide or vimpat or etiracetam or levetiracetam or keppra or lamotrigine or lamictal or lorazepam or temesta or methsuximide or petinutin or midazolam or dormicum or nitrazepam or mogadon or oxcarbazepine or trileptal or paraldehyde or perampanel or fycompa or pregabalin or lyrica or phenytoin or diphantoine or phenobarbital or piracetam or primidone or liskantin or rufinamide or inovelon or ezogabine or retigabine or trobalt or sulthiame or ospolot or stiripentol or diacomit or tiagabine or gabitril or topiramate or topamax or vigabatrin or sabril or "valproic acid" or valproaat or depakine or depakene or orfiril or zonisamide or zonegran).ti,ab,kf. 6 exp Drug Therapy/ (pharmacotherap* or pharmacolog*).ti,ab,kf or 3 or 4 or 5 or 6 or and remove duplicates from (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or

79 ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) 12 and (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.) not (animals/ not humans/) 14 and Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ 16 and not Guideline/ or Practice Guideline/ or guidelines as topic/ or practice guidelines as topic/ or (recommend* or consensus*).ti. or 5947 guideline*.ab. /freq=2 or guideline*.ti. 19 and 18 3 Database Zoektermen Totaal Embase 1 severe myoclonic epilepsy in infancy/ to 2 (Dravet* or "severe myoclonic epilepsy" or SMEI).mp Week 3 1 or exp anticonvulsive agent/ (anticonvuls* or antiepilep* or "anti-epilep*").mp (acetazolamide or diamox or acth or adrenocorticotrophin or cannabidiol or epidiolex or carbamazepine or Tegretol or clobazam or frisium or clonazepam or ritrovil or diazepam or stesolid or valium or eslicarbazepine or zebinix or ethosuximide or ethymal or zarontin or felbamate or taloxa or fosphenytoin or prodilantin or gabapentin or neurontin or lacosamide or vimpat or etiracetam or levetiracetam or keppra or lamotrigine or lamictal or lorazepam or temesta or methsuximide or petinutin or midazolam or dormicum or nitrazepam or mogadon or oxcarbazepine or trileptal or paraldehyde or perampanel or fycompa or pregabalin or lyrica or phenytoin or diphantoine or phenobarbital or piracetam or primidone or liskantin or rufinamide or inovelon or ezogabine or retigabine or trobalt or sulthiame or ospolot or stiripentol or diacomit or tiagabine or gabitril or topiramate or topamax or vigabatrin or sabril or "valproic acid" or valproate or depakine or depakene or orfiril or zonisamide or zonegran).mp. 7 exp drug therapy/ (pharmacotherap* or pharmacolog*).mp or 5 or 6 or 7 or and remove duplicates from (meta analysis/ or cochrane.ab. or embase.ab. or psycinfo.ab. or cinahl.ab. or medline.ab. or (systematic adj1 (review or overview)).ab,ti. or (meta adj1 analy*).ab,ti. or metaanalys*.ab,ti. or data extraction.ab. or cochrane*.jn. or systematic review/) not ((exp animal experiment/ or exp animal model/ or exp nonhuman/) not exp human/) and (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind

80 Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.) not (animals/ not humans/) 11 and Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] and not Guideline/ or Practice Guideline/ or guidelines as topic/ or practice guidelines as topic/ or (recommend* or consensus*).ti. or guideline*.ab. /freq=2 or guideline*.ti. 11 and 19 80

81 2.4 Niet-medicamenteuze behandeling Uitgangsvraag Welke plaats heeft de niet-medicamenteuze behandeling van epilepsie bij het Dravetsyndroom? De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen: 1. Wat is het effect van de NVS (Nervus Vagus Stimulatie) op aantal en ernst van de epileptische aanvallen zoals deze optreden bij het Dravetsyndroom? 2. Wat is het effect van het ketogeen dieet (KD) op aantal en ernst van de epileptische aanvallen zoals deze optreden bij het Dravetsyndroom? Inleiding Epilepsie speelt een cruciale rol bij het kind met Dravetsyndroom. De aanvallen zijn frequent en ernstig. Er lijkt ook een relatie te bestaan tussen het optreden van aanvallen en de cognitieve achteruitgang. Wanneer medicamenteuze behandeling onvoldoende effectief is en/of resulteert in te ernstige bijwerkingen, kunnen ook andere vormen van behandeling worden overwogen. Hierbij is epilepsiechirurgie echter geen optie bij het Dravetsyndroom (geen unieke, herkenbare focus). Wel toepasbaar zijn het ketogeen dieet (KD) en de nervus vagus stimulatie (NVS). Zoekvraag en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen): Wat zijn de (on)gunstige effecten van een ketogeen dieet of nervus vagus stimulatie vergeleken met anti-epileptische medicatie bij kinderen met Dravetsyndroom? P: Kinderen met Dravetsyndroom I: Ketogeen dieet of nervus vagus stimulatie C: Anti-epileptische medicatie O: Frequentie van epileptische aanvallen, aanvalsvrijheid Relevante uitkomstmaten De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Zoeken en selecteren (Methode) In de database Medline (via OVID) is op met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 6 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: de studiepopulatie betreft kinderen met Dravetsyndroom; onderzochte interventie betrof ketogeen dieet of nervus vagus stimulatie; het betreft een systematische review. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 3 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 3 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording ), en nul studies definitief geselecteerd. Geen onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. 50 Samenvatting literatuur 81

82 Er werden geen RCT s gevonden met als onderwerp de effectiviteit van het ketogeen dieet dan wel de nervus vagus stimulatie als behandeling van epilepsie bij kinderen met het Dravetsyndroom Overwegingen De behandeling van epilepsie bij het Dravetsyndroom is problematisch. De meest gebruikte anti-epileptica zijn onvoldoende effectief of hebben een paradoxaal effect (carbamazepine, fenytoïne). Alleen van stiripentol is de effectiviteit aangetoond (Brigo, 17; Kassaï, 08). Indien de medicamenteuze behandeling van epilepsie niet het gewenste resultaat heeft, dienen de niet-medicamenteuze behandelvormen te worden overwogen. Wat betreft epilepsiechirurgie moet worden gesteld dat resectieve, op curatie gerichte epilepsiechirurgie onmogelijk is. De ervaring met palliatieve epilepsiechirurgie (callosotomie) is zo gering dat hierover geen uitspraak te doen is. Over het ketogeen dieet (KD) en de nervus vagus stimulatie (NVS) zijn geen RCT s gepubliceerd. Case reports en cohortstudies beschrijven de effectiviteit van KD bij Dravetsyndroom (Laux, 13). In een retrospectieve studie (Laux, 13) werd bij 13 van de (65%) onderzochte kinderen met Dravetsyndroom een reductie van aanvallen gezien van meer dan 50% bij behandeling met KD. Er is één gerandomiseerde trial over de effectiviteit van het klassieke versus het MCT KD bij kinderen met refractaire epilepsie (niet specifiek bij kinderen met Dravetsyndroom; Neal 09). In deze trial wordt de effectiviteit van beide vormen aangetoond. Bij % van de met KD behandelde kinderen werd in beide groepen een aanvalsreductie van meer dan 50% bereikt. Over de effectiviteit van NVS bij Dravetsyndroom bestaat één meta-analyse (Dibué-Adjei, 17). Er werden 13 studies met in totaal 68 patiënten geanalyseerd (11 single-center retrospectieve case series, 1 multicenter retrospectieve analyse en een case report). 52,9% van de patiënten had minimaal 50% reductie van aanvallen bij behandeling met NVS. Hoewel de effectiviteit van KD en NVS bij kinderen met Dravetsyndroom niet is aangetoond, worden deze vormen van behandeling in de praktijk wel toegepast. Ten aanzien van de behandeling met het KD moet in overweging worden genomen dat het samenstellen en implementeren van het dieet de inschakeling vraagt van een gespecialiseerde diëtist. Ook vergt het dieet veel van de ouders: zij moeten worden opgeleid in het maken van het dieet maar ook het motiveren van hun kind om het dieet te eten. Gezien de smaakverandering van de voeding ten gevolge van het forse vetgehalte van het dieet en het eventueel optreden van bijwerkingen (zoals misselijkheid, neiging tot braken, diarree) kan dit problemen opleveren. Opgemerkt moet worden dat de bijwerkingen na staken van het dieet volledig reversibel zijn. Voor het toepassen van een NVS zijn er geen argumenten; hoewel er in individuele gevallen wel goede resultaten worden gemeld, is er geen bewijs voor effectiviteit. De belasting voor de patiënt is relatief fors (operatie onder narcose, moeilijk te verwoorden bijwerkingen als heesheid, keelpijn). Toepassing in studieverband kan worden overwogen. Aanbeveling Overweeg een ketogeen dieet bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom bij de volgende criteria: gebruikte medicatie en preventie van uitlokkende factoren hebben onvoldoende geleid tot reductie in de ernst en/of het aantal epileptische aanvallen; 82

83 geschikte gezinssituatie voor implementatie van het ketogeen dieet. 5 Literatuur Brigo F, Igwe SC, Bragazzi NL. Antiepileptic drugs for the treatment of infants with severe myoclonic epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 17 May 18;5:CD0483. doi:.02/ cd0483.pub4. Review. PubMed PMID: Dibué-Adjei, M., Fischer, I., Steiger, H. J., & Kamp, M. A. (17). Efficacy of adjunctive vagus nerve stimulation in patients with Dravet syndrome: A meta-analysis of 68 patients. Seizure, 50, Kassaï B, Chiron C, Augier S, Cucherat M, Rey E, Gueyffier F, Guerrini R, Vincent J, Dulac O, Pons G. Severe myoclonic epilepsy in infancy: a systematic review and a meta-analysis of individual patient data. Epilepsia. 08 Feb;49(2): Epub 07 Nov 19. Review. PubMed PMID: Laux L, Blackford R. The ketogenic diet in Dravet syndrome. J Child Neurol. 13 Aug;28(8):41-4. doi:.1177/ Epub 13 May 7. Review. PubMed PMID: Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G, Whitney A, Cross JH. A randomized trial of classical and medium-chain triglyceride ketogenic diets in the treatment of childhood epilepsy. Epilepsia. 09 May;50(5): doi:.1111/j x. Epub 08 Nov 19. PubMed PMID: Bijlagen module 2.4 Geldigheid en Onderhoud Module 31 Regiehouder(s ) 32 Nietmedicamenteu ze behandeling Jaar van autorisat ie Eerstvolgen de beoordeling actualiteit richtlijn 33 Frequenti e van beoordeli ng op actualiteit 34 NVN, NVK Eens in de vijf jaar Wie houdt er toezicht op actualiteit 35 NVN - Relevante factoren voor wijzigingen in aanbevelin g 36 Kennislacunes Wat zijn de (on)gunstige effecten van een ketogeen dieet of nervus vagus stimulatie vergeleken met anti-epileptische medicatie bij kinderen met Dravetsyndroom? Indicator De aanbeveling leent zich niet voor een indicator. Implementatieplan 31 Naam van de module 32 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 33 Maximaal na vijf jaar 34 (half)jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 35 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 36 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 83

84 5 Aanbev eling Tijdspad voor implemen tatie: <1 jaar, 1 tot 3 jaar of >3 jaar Verwa cht effect op koste n Randvoorw aarden voor implementa tie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implemen tatie 1 1 e < 1 jaar Geen Geen Onvoldoe nde kennis bij medisch specialist Te ondernem en acties voor implemen tatie 2 Publicatie van richtlijn Verantwoord elijken voor acties 3 NVN, NVK - Overige opmerki ngen 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal Redenen van exclusie Reviewfilter Brigo, 17 Systematische review naar effectiviteit van stiripentol en andere behandeling voor patiënten met SMEI. Echter, geen studies gevonden over ketogeen dieet of nervus vagus stimulatie. Dibue-Adjei, 17 Meta-analyse naar nervus vagus stimulatie; geen vergelijkende studies gevonden Kassaï, 08 Systematische review naar effectiviteit van stiripentol en andere behandeling. Echter, geen studies gevonden over ketogeen dieet of nervus vagus stimulatie. Zoekverantwoording Database Zoektermen Totaal Ovid MEDLINE(R) Epub 1 (Dravet* or "severe myoclonic epilepsy" or SMEI).ti,ab,kf. 919 Ahead of Print, In-Process 2 Ketogenic Diet/ 837 & Other Non-Indexed 3 ((ketogenic adj diet) or (atkins adj diet) or "low glycemic index 13 Citations, Ovid MEDLINE(R) Daily and Ovid MEDLINE(R) 4 treatment" or LGIT).ab,kf,ti. exp Diet Therapy/ <1946 to Present> 5 "diet therap* ".ab,kf,ti or 3 or 4 or and Vagus Nerve Stimulation/ ("vagus nerve stimulat*" or "vagal nerve stimulat*" or "vag* 33 nerve adj stimulat*" or VNS).ab,kf,ti. 8 or and or (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or

85 medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) and 13 7 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.) not (animals/ not humans/) and Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ and or 16 or Database Zoektermen Totaal Embase 1 severe myoclonic epilepsy in infancy/ to 2 (Dravet* or "severe myoclonic epilepsy" or SMEI).mp Week 3 1 or ketogenic diet/ ((ketogenic adj diet) or (atkins adj diet) or "low glycemic index treatment" or 4270 LGIT).mp. 6 4 or exp diet therapy/ "diet therap*".mp or 6 or 7 or and vagus nerve stimulation/ ("vagus nerve stimulat*" or "vagal nerve stimulat*" or "vag* nerve adj 286 stimulat*" or VNS).mp or and 13 7 or remove duplicates from (meta analysis/ or cochrane.ab. or embase.ab. or psycinfo.ab. or cinahl.ab. or medline.ab. or (systematic adj1 (review or overview)).ab,ti. or (meta adj1 analy*).ab,ti. or metaanalys*.ab,ti. or data extraction.ab. or cochrane*.jn. or systematic review/) not ((exp animal experiment/ or exp animal model/ or exp nonhuman/) not exp human/) and (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.) not (animals/ not humans/) 16 and Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or

86 studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] and or or

87 2.5 Status epilepticus Uitgangsvraag Welke medicamenten zijn effectief in de behandeling van een convulsieve status epilepticus bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? Inleiding Dravetsyndroom wordt gekenmerkt door een ernstige, vaak therapieresistente epilepsie, beginnend op jonge kinderleeftijd. Aanvallen leiden frequent tot status epilepticus, zeker in ziekte- en koortsepisodes, en risico op SUDEP bij deze patiënten is op kinderleeftijd maal hoger dan bij andere kinderepilepsieën (Sakauchi, 11). De vraag is of beleid voor status epilepticus bij patiënten met Dravetsyndroom anders zou moeten zijn dan volgens de richtlijn van de NVN en de NVK ten aanzien van behandeling van status epilepticus in het algemeen. Zijn er medicijnen meer effectief en moeten andere medicijnen, zoals fenytoïne, vermeden worden? Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen): Wat zijn de (on)gunstige effecten van de verschillende types noodmedicatie als behandeling van een convulsieve status epilepticus bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? P: Patiënten met Dravetsyndroom (kinderen en volwassenen) I: Anti-epileptica (gebruikt als noodmedicatie bij een status epilepticus C: Een ander anti-epileptische noodmiddel voor status epilepticus O: Levensbedreigende aanvallen, convulsieve status epilepticus, ernstige complicaties (hersenoedeem) Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte levensbedreigende aanvallen en status epilepticus voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en ernstige complicaties een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 22 maart 18 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT s en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 116 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Systematische review met evidencetabellen en risico op biasbeoordeling; Gerandomiseerde, gecontroleerde trials van noodmedicatie voor status epilepticus bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom; Observationele studies van noodmedicatie voor status epilepticus bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie vier studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens vier studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording ), en geen studies definitief geselecteerd. Een van de gevonden studies betrof de studie van Tanabe (08). Dit was een cohortstudie van kinderen en volwassenen met SMEI. Het was echter niet duidelijk hoe deze populatie verzameld was en welke selectiecriteria waren gebruikt. Vanwege deze onduidelijkheden was het onmogelijk om de resultaten te interpreteren. 87

88 Samenvatting literatuur Geen studies voldeden aan de selectiecriteria. 5 Overwegingen Verschillende onderzoeken tonen aan dat kinderen met Dravetsyndroom een verhoogd risico hebben op overlijden tgv status epilepticus en SUDEP (Cooper, 16; Sakauchi, 11). In een prospectieve studie van een cohort kinderen met Dravetsyndroom uit het Verenigd Koninkrijk, werd gevonden dat status epilepticus een risicofactor is voor een slechtere cognitieve ontwikkeling (Brunklaus, 12). Preventie van status epilepticus blijkt ook belangrijk te zijn om aanvalsvrij te worden op volwassen leeftijd (Akiyama, ). Het is dan ook belangrijk dat ouders en hulpverleners zich bewust zijn dat patiënten, en zeker kinderen, met Dravetsyndroom een verhoogd risico hebben op status epilepticus en dat het van belang is dit zoveel mogelijk te voorkomen en zo goed mogelijk te behandelen. Experts zijn het erover eens dat een individueel aangepast noodprotocol voor de behandeling van status epilepticus thuis en bij hospitalisatie nodig is om een langdurige status epilepticus te voorkomen (Misra, 17, Wirrel, 17; Ceulemans, 04). Omdat het risico op een status epilepticus zo groot is, kan het nodig zijn om reeds sneller dan bij een andere vorm van kinderepilepsie noodmedicatie toe te dienen bij een aanval. Patiënten met Dravetsyndroom kunnen ook niet-convulsieve status epilepticus en clusters van aanvallen hebben. Het is van belang om ook hiervoor aandacht te hebben en behandeling van dit type aanvallen in het noodprotocol op te nemen indien van toepassing. Ondanks het feit dat er frequent genoemd wordt dat fenytoïne beter niet gebruikt kan worden bij Dravetsyndroom omwille van risico op toename van aanvallen (Korff 07), is er geen literatuur beschikbaar die aantoont dat ook in het kader van behandeling van status epilepticus fenytoïne geen goede behandeling zou zijn bij patiënten met Dravetsyndroom. Indien het zijn effectiviteit in een eerste status epilepticus niet getoond heeft, of juist geleid heeft tot toename van aanvallen of onwenselijke bijwerkingen, is het beter om dit bij een volgende status epilepticus te vervangen door andere medicatie (Prager-Cross, 17). Aanbeveling Maak een geïndividualiseerd noodprotocol voor behandeling in de thuissituatie en in tweede lijn. Pas het noodprotocol aan bij gebleken ineffectiviteit Volg in eerste instantie voor de behandeling van status epilepticus de richtlijn Epilepsie. Literatuur Akiyama M, Kobayashi K, Yoshinaga H, Ohtsuka Y. A long-term follow-up study of Dravet syndrome up to adulthood. Epilepsia. Jun;51(6): doi:.1111/j x. Epub 09 Dec 22. PMID: Brunklaus A, Ellis R, Reavey E, Forbes GH, Zuberi SM. Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain. 12 Aug;135(Pt 8): doi:.93/brain/aws1. Epub 12 Jun 19.PMID: Ceulemans B, Boel M, Claes L, Dom L, Willekens H, Thiry P, Lagae L. Severe myoclonic epilepsy in infancy: towardan optimal treatment. J Child Neurol. 04 Jul;19(7): PMID:

89 5 Christine Prager & J Helen Cross (17) Management of Dravet syndrome and emerging therapy options, Expert Opinion on Orphan Drugs, 5:3, , DOI:.80/ Cooper MS, Mcintosh A, Crompton DE, McMahon JM, Schneider A, Farrell K, Ganesan V, Gill D, Kivity S, Lerman-Sagie T, McLellan A, Pelekanos J, Ramesh V, Sadleir L, Wirrell E, Scheffer IE. Mortality in Dravet syndrome. Epilepsy Res. 16 Dec;128: doi:.16/j.eplepsyres Epub 16 Oct 26. PMID:2785 Korff C, Laux L, Kelley K, Goldstein J, Koh S, Nordli D Jr. Dravet syndrome (severe myoclonic epilepsy in infancy): a retrospective study of 16 patients. J Child Neurol. 07 Feb;22(2): PMID: Misra SN, Agadi S. Effectiveness of routine management of status epilepticus in dravet syndrome. Epilepsy currents. ; (SUPPL.1):97. Sakauchi M, Oguni H, Kato I, Osawa M, Hirose S, Kaneko S, Takahashi Y, Takayama R, Fujiwara T. Mortality in Dravet syndrome: search for risk factors in Japanese patients. Epilepsia. 11 Apr;52 Suppl 2:50-4. doi:.1111/j x.pmid: Tanabe T, Awaya Y, Matsuishi T, Iyoda K, Nagai T, Kurihara M, Yamamoto K, Minagawa K, Maekawa K. Management of and prophylaxis against status epilepticus in children with severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI; Dravet syndrome)--a nationwide questionnaire survey in Japan. Brain Dev. 08 Nov;(): doi:.16/j.braindev PubMed PMID: Wirrell EC, Laux L, Donner E, Jette N, Knupp K, Meskis MA, Miller I, Sullivan J, Welborn M, Berg AT. Optimizing the Diagnosis and Management of Dravet Syndrome: Recommendations From a North American Consensus Panel. Pediatr Neurol. 17 Mar;68:18-34.e3. doi:.16/j.pediatrneurol Epub 17 Feb 4. PMID: Bijlagen module 2.5 Geldigheid en Onderhoud Module 37 Regiehouder(s) 38 Module 2.5 status epilepticu s Kennislacunes Jaar van autorisati e Eerstvolgend e beoordeling actualiteit richtlijn 39 Frequentie van beoordelin g op actualiteit 40 NVN, NVK Per twee jaar Wie houdt er toezicht op actualiteit 41 NVN - Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling Naam van de module 38 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 39 Maximaal na vijf jaar 40 (half)jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 41 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 42 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 89

90 Wat zijn de (on)gunstige effecten van de verschillende types noodmedicatie als behandeling van een convulsieve status epilepticus bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? 5 Indicator Bij de eerste aanbeveling is de indicator genaamd Aanwezigheid van een noodprotocol ontwikkeld (zie bijlage 3 voor meer informatie). Implementatieplan Aanbev Tijdspad eling voor implemen tatie: <1 jaar, 1 tot 3 jaar of >3 jaar Verwa cht effect op koste n Randvoorw aarden voor implementa tie (binnen aangegeven tijdspad) 1 e < 1 jaar Geen Voldoende kennsis 2 e < 1 jaar Geen 3 e < 1 jaar Geen Mogelijke barrières voor implemen tatie 1 Te ondernem en acties voor implemen tatie 2 Verantwoord elijken voor acties 3 Zie eerder NVN, NVK - Overige opmerki ngen 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal Redenen van exclusie RCT-filter Ito, 17 Congres abstract; 3 patiënten hadden een status epilepticus Andrade, 09 Narratieve review Tanabe, 08 Cohortstudie; niet duidelijk dat het gaat om kinderen of volwassenen met Dravetsyndroom; onduidelijk hoe de patiënten verzameld waren en welke selectiecriteria gehanteerd waren. Observationele studiesfilter Misra, Congres abstract Zoekverantwoording Database Zoektermen Totaal Database(s): Ovid 1 (Dravet* or "severe myoclonic epilepsy" or SMEI).ti,ab,kf. 936 MEDLINE(R) Epub Ahead 2 exp Status Epilepticus/ or ("status epilepticus" or "cluster 1 of Print, In-Process & seizures" or "serial seizures" or "repetitive seizures" or Other Non-Indexed "epilepsia partialis continua").ab,ti. Citations, Ovid 3 1 and 2 (119)

91 MEDLINE(R) Daily and Ovid MEDLINE(R) <1946 to Present> 4 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) 5 3 and (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.) not (animals/ not humans/) 7 3 and not Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ 3 and not (5 or 7) 34 Database Zoektermen Totaal Database: Embase < severe myoclonic epilepsy in infancy/ 1297 to 18 Week 12> 2 (Dravet* or "severe myoclonic epilepsy" or SMEI).mp or exp epileptic state/ ("status epilepticus" or "cluster seizures" or "serial seizures" or "repetitive seizures" or "epilepsia partialis continua").mp. 6 4 or and remove duplicates from (meta analysis/ or cochrane.ab. or embase.ab. or psycinfo.ab. or cinahl.ab. or medline.ab. or (systematic adj1 (review or overview)).ab,ti. or (meta adj1 analy*).ab,ti. or metaanalys*.ab,ti. or data extraction.ab. or cochrane*.jn. or systematic review/) not ((exp animal experiment/ or exp animal model/ or exp nonhuman/) not exp human/) 8 and (exp clinical trial/ or exp randomized controlled trial/ or exp random allocation/ or exp single blind method/ or exp double blind method/ or exp crossover procedure/ or (rct or random or 'single blind' or placebo*).ab,ti.) not ((exp animals/ or exp animal experimentation/ or exp models, animal/) not exp humans/) 12 8 and not Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort

92 analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ 8 and not ( or 13) 63 92

93 Module 3 Organisatie van Zorg Deze module omvat de volgende uitgangsvragen: 3.1 Wat is de frequentie en aard van de controles voor lopen bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? 3.2 Wat is de aard en de frequentie van de controles voor gedrag en cognitie bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? 3.3 Wat en hoe kan het beste met ouders worden gecommuniceerd? 3.4 Hoe dient een behandelteam rondom het Dravetsyndroom te worden georganiseerd? 3.1 Controles voor lopen Uitgangsvraag Wat is de frequentie en aard van de controles voor lopen bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? Inleiding Vermindering van loopvaardigheid en daardoor verlies van onafhankelijke mobiliteit bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom is een belangrijk probleem (Lagael, 18; Villas, 17; Gautallina, 16). Tijdens de inventarisatiefase voor deze richtlijn werd door artsen en vertegenwoordigers van patiëntenorganisaties aangegeven dat er in de literatuur weinig bekend is over hoe het looppatroon zich ontwikkelt, welke terminologie daarvoor gebruikt wordt, welke factoren van invloed zijn op de vermindering van loopvaardigheid en hoe de vermindering in loopvaardigheid is te beïnvloeden. Samenvatting literatuur Bij aanvang van de ziekte is de neuromotorische ontwikkeling normaal. Het komen tot lopen wordt binnen een normale termijn, mogelijk licht vertraagd, bereikt. Met het ouder worden, worden er meer (neurologische) afwijkingen waargenomen: ataxie bij ongeveer 50% van de patiënten en piramidale verschijnselen bij ongeveer %. Daarnaast wordt algehele hypotonie beschreven, al dan niet gecombineerd met gewrichtshyperlaxiteit, met als gevolg het ontwikkelen van pes planovalgus (Dravet, 11). Bij het verder vorderen van de leeftijd nemen de extrapiramidale verschijnselen toe, waarbij anticollis en Parkinson-achtige verschijnselen zijn beschreven bij volwassen patiënten (Fasano, 14). Bij 50-90% van de adolescenten en volwassenen met Dravetsyndroom kenmerkt zich het lopen door toename van flexie van heupen en knieën, maar ook door flexie van de romp (Rodda, 12; Rilstone, 12). De oorzaak van het ontstaan van de toenemende geflecteerde houding in de onderste extremiteit en romp is niet bekend. Hypotonie en hyperlaxiteit, en een relatieve zwakte van de antizwaartekrachtspieren kan leiden tot het ontwikkelen van pes planovalgus en een abnormale biomechanische uitlijning (Rodda, 12). Mogelijk is er sprake van motor neuron dysfunctie (Gitiaux, 16). Tevens lijkt het type SCN1A-mutatie een rol te spelen (Rilstone, 12). Overwegingen Op grond van de tot nu toe bestaande literatuur is het van belang de voorwaarden voor het lopen zoveel mogelijk te optimaliseren. Dit houdt in dat al op een jonge leeftijd pes planovalgus gecorrigeerd zou moeten worden, middels het dragen van valgus corrigerende inlays om structurele voetdeformiteiten op latere leeftijd te voorkomen. Omdat spierzwakte (van onder andere de kuitspieren) een rol kan spelen in het ontstaan van een meer 93

94 5 geflecteerde statiek en looppatroon zijn spierversterkende oefeningen van zowel de kuitspieren, maar ook van romp en bekkenmusculatuur (in eerste instantie begeleid door een kinderfysiotherapeut) te adviseren bij de kinderen die voldoende opdracht- en trainingsgericht zijn. Bij kinderen/jongvolwassenen die minder goed instrueerbaar zijn, is het van belang een beweegplan, eventueel onder begeleiding van een kinderfysiotherapeut, op te stellen met als doel zelfstandige loopvaardigheid te behouden. Door gedragsmatige aspecten wordt bij een deel van deze groep een rolstoel ook gebruikt in het kader van veiligheid, met als gevolg meer fysieke inactiviteit en kans op disuse en spierzwakte. Bij een afname van loopfunctie kan geïnstrumenteerde gangbeeldanalyse overwogen worden met als doel te adviseren met betrekking tot orthesiologie of training. Het voorschrijven van antiparkinson medicatie kan bij volwassen Dravetpatiënten effect hebben op mobiliteit, maar hier is nog weinig bewijs voor. Gezien bovenstaande is het verstandig het voorschrijven van inlays onder supervisie van een (kinder)revalidatiearts/orthopedisch chirurg plaats te laten vinden en hen ook jaarlijks de mobiliteit en loopvaardigheid te laten monitoren. Aanbevelingen Denk bij de leeftijd waarop het kind gaat lopen aan een verwijzing naar een revalidatiearts/orthopedisch chirurg voor loop- of statiekproblemen en/of het bespreken van een beweegprogramma. Schrijf corrigerende inlays voor op de leeftijd dat het kind gaat lopen bij pes planovalgus en hypotonie bij voorkeur onder supervisie van een kinderrevalidatiearts of orthopedisch chirurg. 35 Overweeg verwijzing naar een kinderfysiotherapeut voor specifieke training van spierkracht van been- en rompmusculatuur. Wijs ouders op het nut de motoriek gedurende het hele leven te blijven activeren door dagelijkse handelingen te oefenen. Mogelijk kan een kinderfysiotherapeut hierbij een instruerende rol spelen. Literatuur Dravet C, Bureau M, Dalla Bernardina B, Guerrini R. Severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome) years later. Epilepsia. 11 Apr;52 Suppl 2:1-2. Gataullina S, Dulac O. From genotype to phenotype in Dravet disease. Seizure. 17; 44: Gitiaux C, Chemaly N, Quijano-Roy S, Barnerias C, Desguerre I, Hully M, Chiron C, Dulac O, Nabbout R. Motor neuropathy contributes to crouching in patients with Dravet syndrome. Neurology. 16 Jul 19;87(3): Lagae L, Brambilla I, Mingorance A, Gibson E, Battersby A. Quality of life and comorbidities associated with Dravet syndrome severity: a multinational cohort study. Developmental medicine & child neurology. 18; 60: Rilstone JJ, Coelho FM, Minassian BA, Andrade DM. Dravet syndrome: seizure control and gait in adults with different SCN1A mutations. Epilepsia. 12 Aug;53(8): Rodda JM, Scheffer IE, McMahon JM, Berkovic SF, Graham HK. Progressive gait deterioration in adolescents with Dravet syndrome. Arch Neurol. 12 Jul;69(7): Villas N, Meskis MA, Goodliffe S. Dravet syndrome: Characteristics, comorbidities, and caregiver concerns. Epilepsy Behav. 17 Sep;74:

95 Bijlagen module 3.1 Geldigheid en Onderhoud Module 43 Regiehouder(s) 44 Jaar van autorisatie Controle bij lopen Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn 45 Frequentie van beoordeling op actualiteit 46 Wie houdt er toezicht op actualiteit 47 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling 48 VRA/NOV Per vijf jaar VRA Wachten op onderzoek (zie onderstaande uitleg) 5 In het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) door het onderzoeksteam bestaande uit Het onderzoeksteam bestaat uit prof. dr. Ann Hallemans (bewegingswetenschapper), prof. dr. Berten Ceulemans (kinderneuroloog), dr. Patricia Van de Walle (kinesitherapeut en kinesioloog), Nele Op de Beeck (kinesi-therapeut) en Karen Verheyen (kinesioloog) longitudinaal onderzoek gedaan naar afwijkingen in het gangpatroon bij kinderen en adolescenten met het Dravetsyndroom. Kinderen en adolescenten worden jaarlijks opgevolgd gedurende 3-4 jaar. Inclusie was tot juni 17 mogelijk. De resultaten van de longitudinale studie zijn rond te verwachten. Kennislacunes Hoe ontwikkelt het looppatroon zich bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom; welke factoren zijn van invloed zijn op loopvaardigheid en hoe is een eventuele vermindering in loopvaardigheid te beïnvloeden? Implementatieplan Aanbe Tijdspa Verwacht veling d voor effect implem kosten entatie: <1 jaar, 1 tot 3 jaar of >3 jaar op 1 e < 1 jaar Grotere verwijsstroom naar revalidatiearts/ orthopedisch chirurg Randvoor waarden voor impleme ntatie (binnen aangegev en tijdspad) Voldoend e kennis bij behandel end specialist Mogelijke barrières voor implementatie 1 Onvoldoende kennis bij verwijzend specialist. Te ondern emen acties voor implem entatie 2 Publicati e van de richtlijn (op onder anderen congres sen) Verantwo ordelijken voor acties 3 NVN, NVK Overig e opmer kingen 43 Naam van de module 44 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 45 Maximaal na vijf jaar 46 (half)jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 47 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 48 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 95

96 5 2 e < 1 jaar In eerste Idem als instantie toename van boven. Ook voor kosten, maar de op langere revalidati termijn kan earts en mogelijk voorschrijven van orthopedische orthopedi sch chirurg is van schoenen, of belang orthopedische ingreep dat zij op de hoogte voorkomen zijn van worden. de aanbeveli ngen. 3 e < 1 jaar Het aansluite n van de fysiothera peut op het niveau van kind, rekening houdend het met het gedrag. Dit vraagt flexibilitei Onvoldoende kennis bij revalidatiearts/ orthopedisch chirurg of verwijzend specialist. Onvoldoende kennis bij verwijzend specialist of behandelend fysiotherapeut Idem als boven. Idem als boven. NVN, NVK NVN, NVK t en creativitei t. 4 e < 1 jaar Geen Voldoend Onvoldoende Idem als NVN, NVK e kennis kennis boven. 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang 96

97 3.2 Controles voor gedrag en cognitie Uitgangsvraag Wat is de aard en de frequentie van de controles voor gedrag en cognitie bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom? De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen: 1. Wat is de aard en de frequentie van de controles voor gedrag bij kinderen en volwassen? 2. Wat is de aard en de frequentie van de controles voor cognitie bij kinderen en volwassen? Inleiding deelvraag 1 Naast de de aanvallen, de stagnatie in de cognitieve ontwikkeling en de motorische problemen zijn de gedragsproblemen een belangrijk aandachtspunt in de behandeling en begeleiding van kinderen met het Dravetsyndroom (Ceulemans, 11; Granata, 11). De gedragsproblematiek varieert en is voor veel ouders en leerkrachten een groot punt van zorg. In de loop van de ontwikkeling nemen de aanvallen vaak af en nemen gedragsproblemen toe. Onderzoek naar de ervaren kwaliteit van leven bij kinderen met epilepsie toont dat gedragsproblemen een van de factoren is die een negatieve invloed hebben op de ervaren levenskwaliteit (Brunklaus, 11; Lagae, 17). Evenals angst voor aanvallen kan ervaren gedragsproblematiek tot verhoogde stress bij opvoeders leiden (Jones, 16). Goede voorlichting over de epilepsie en de ontwikkeling bij Dravetsyndroom kan angst bij ouders verminderen. Psycho-educatie en pedagogische ondersteuning van ouders zijn onderdeel van een multidisciplinaire zorgaanbod. Ondersteuning van ouders is van belang om te voorkomen dat ze niet in durven te spelen op het gedrag uit angst om stress bij hun kind op te roepen en daarmee aanvallen uit te lokken (Villas, 17). Beloop Een groot percentage patiënten met het Dravetsysndroom laat in de loop van hun ontwikkeling probleemgedrag zien (Genton, 11; Guzzetta, 11; Berkvens, ; Knupp, 17; Olivieri, 16). Evenals de epilepsie en de overige ontwikkelingsgebieden is het gedragsbeeld van patiënten met Dravetsyndroom niet stabiel; het ontwikkelt zich over de tijd. Dit maakt een goede beschrijving en analyse van het gedrag belangrijk en vraagt bijstelling ervan gedurende de levensloop. In de literatuur worden diverse gedragskenmerken beschreven. Met name op jonge leeftijd (2 tot 5-6 jaar) staat vaak hyperactiviteit op de voorgrond. Langzamerhand neemt het drukke gedrag af en worden er andere aspecten beschreven zoals aandachtsproblemen, opstandig gedrag en angsten (Brunklaus, 11; Dravet, 11). Ook beperkingen in de sociale interesse, beperkte interesses en rigiditiet worden beschreven in de literatuur. Volwassenen met Dravetsyndroom laten eerder gedrag zien dat neigt naar passiviteit en perseveratie in denken, bewegen en verbale expressie. Meerdere studies richten zich op autismespectrumstoornissen (ASS) bij mensen met Dravetsyndroom, maar daarbij lopen prevalentiecijfers uiteen (Berkvens, ). Vaak worden gedragsaspecten gezien passend bij de kernproblemen op het gebied van communicatie, sociale interactie en rigiditeit zoals beschreven binnen ASS, maar niet het volledige beeld (Nabbout, 13; Villeneuve, 14). Tot nu toe is onvoldoende duidelijk in hoeverre de neurologische predispositie, de behandeling met medicatie en de aard, frequentie en ernst van de epileptische aanvallen van invloed zijn op de ontwikkeling van het gedrag (Olivieir, 16). Onder anderen bijwerkingen van anti-epileptica moeten worden meegenomen in de evaluatie van het gedrag. Tevens moet het verloop van de cognitieve ontwikkeling en de ontwikkeling van 97

98 spraak-taal en motoriek gerelateerd worden aan de gedragsontwikkeling (Lagae, 11). Dit vraagt een multidisciplinaire benadering. Kenmerkend voor de gedragsontwikkeling bij Dravet is dat het een onvoorspelbaar verloop kent met relatief positieve en minder postitieve periodes. Daarbij valt in de klinische praktijk op dat het gedrag zich in periodes van ontregeling moeilijk pedagogisch laat beïnvloeden. Ouders en leerkrachten geven vaak aan dat ze in periodes van gedragontregeling handelingsverlegen zijn. Observatie en diagnostiek van het gedrag moeten leiden tot de beantwoording van de vraag wat de ondersteuningsbehoefte is van een patiënt, ouders, leerkrachten en begeleiders Patiënten met het Dravetsyndroom hebben vaak een zeer traag informatieverwerkingstempo, een zwak werkgeheugen, een opmerkelijke rigididiteit en zwak ontwikkelde adaptieve vaardigheden. Het cognitieve niveau en de communicatieve en motorische redzaamheid zijn mede bepalend voor de mogelijkheden van de patiënt om zich aan te passen aan de alledaagse eisen. Overvraging in de context op school en thuis leidt makkelijk tot probleemgedrag, dat dan gedeeltelijk reactief is. Overvraging kan leiden tot internaliserend gedrag (terugtrekken uit de situatie, passiviteit) en meer naar buiten gericht gedrag (opstandig en/of koppig gedrag). Observatie en diagnostiek van het gedrag en de sociaal-emotionele ontwikkeling kunnen bijdragen aan de beeldvorming en het maken van een begeleidingsplan. Afstemming van de omgeving op de begeleidingsvragen en onderteuningsbehoefte van de patiënt is essentieel. Afhankelijk van de aard en ernst van het probleemgedrag vraagt dit advies en ondersteuning in de begeleiding door een gedragsdekundige. Soms is de deskundigheid van een kinder- en jeugdpsychiater nodig voor diagnostiek en medicamenteuze behandeling met psychopharmaca (Lagae, 17). Inleiding deelvraag 2 De cognitieve ontwikkeling bij kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom wordt gekenmerkt door een specifiek beloop, een specifiek patroon en grote variatie (Guzzetta, 11). Beloop Voor het debuut van de aanvallen lijken de kinderen zich normaal te ontwikkelen. Vanaf het tweede en derde levensjaar lijkt de ontwikkeling van taal, (subcorticale) visuele functies (volgen, fixeren, maar ook centrale verwerking van visuele informatie) en cognitie te stagneren. In een kleine studie met zeer jonge kinderen, bij wie sprake was van een vermoeden van Dravetsyndroom, wordt gesuggereerd dat er al op jongere leeftijd sprake is van beperkingen in visuele functies (Chieffo, 11a). Vanaf de leeftijd van 2 jaar (Ragona, ) is er sprake van een stagnatie in de ontwikkeling, leidend tot een achteruitgang in de ontwikkeling ten opzichte van leeftijdgenoten. Hiermee gaan vaak gedragsproblemen gepaard (zie ook inleiding bij deelvraag 1). Dravet (02) beschrijven dat deze cognitieve stagnatie vermindert vanaf de leeftijd van 6 jaar, met een relatief gunstigere cognitieve ontwikkeling en verbetering van het adaptieve gedrag. Echter, in een aantal gevallen is er sprake van verdere verslechtering (Genton, 11; Takayama, 14). Zoals beschreven in een recente review (Battaglia, 16), zijn er slechts 7 longitudinale studies naar de cognitieve ontwikkeling beschikbaar: 3 prospectieve (Chieffo, 11a; Nabbout, 13; Ricci, ) en 4 retrospectieve (Ragona, ; Chieffo, 11b; Ragona, 11; Wolf, 06). Deze studies beschrijven het beloop van patiënten tussen 6 maanden en jaar. Cognitie bij tieners en volwassenen wordt uitsluitend in niet-longitudinale studies beschreven (Battaglia, 13; Villeneuve, 14). De wetenschappelijke studies en de klinische ervaring laten een wisselend beloop zien. Er zijn kinderen die vanaf het begin snel verslechteren en er zijn kinderen die wat verslechteren, dan een lange tijd stabiel blijven en aan het begin van de puberteit een tweede fase van achteruitgang lijken door te maken. 98

99 Patroon Patiënten met Dravetsyndroom hebben meestal een verstandelijke beperking, variërend van een lichte tot een ernstige verstandelijke beperking, maar meestal matig tot ernstig. Tot de leeftijd van 3 jaar is het IQ over het algemeen >70. Op de leeftijd van 5 jaar heeft ca 7-13% van de kinderen een ontwikkeling binnen normale grenzen (Nabbout, 13; Brunklaus, 12). Ohtsuka (1991) vonden een IQ onder de 50 bij 71% van de patiënten op de leeftijd van jaar. Specifieke profielen voor cognitieve vaardigheden worden gevonden bij patiënten met Dravetsyndroom, ook wanneer zij een gemiddeld normale cognitie hebben. In verschillende studies wordt gevonden dat vooral de visuomotorische vaardigheden relatief meer aangedaan zijn en dat receptieve verbale vaardigheden relatief sterker zijn ten opzichte van productieve taalvaardigheden. Een zwak werkgeheugen en zwakke executieve functies zijn beschreven (Chieffo, 11b). In een recente studie met tieners met Dravetsyndroom werd gevonden dat deze profielen duidelijker terug te vinden waren bij de patiënten met een lichte verstandelijke beperking, terwijl bij de patiënten met een matig tot ernstige beperking werden meer algemene cognitieve beperkingen werden gevonden (Olivieir, 16). Bij deze groep is er sprake van verminderde zelfredzaamheid en adaptieve vaardigheden. Oorzakelijke factoren Er zijn verschillende oorzakelijke factoren die een rol zouden kunnen spelen bij de cognitieve beperkingen bij mensen met het Dravetsyndroom (Guerrini, 11): 1. Genetische effecten (Nav1.1 kanalen) Bij longitudinale studies bij zeer jonge kinderen is gevonden dat beperkingen in de visuele functies en cognitieve achteruitgang al plaatsvinden voordat de epilepsie zich volledig manifesteert. 2. Vroeg debuterende, frequente en langdurige convulsieve en niet-convulsieve aanvallen / status epilepticus, leidend tot neurologische schade. 3. Terugkerende subtiele ictale fenomenen 4. Het gebruik van anti-epileptica, vooral bij polytherapie en hoge doseringen 5. Restricties die onvermijdelijk zijn in geval van ernstige epilepsie De relatieve bijdrage van deze componenten is nog niet ontrafeld. Overwegingen De diagnostiek en begeleiding van patiënten met het Dravetsyndroom vindt bij voorkeur plaats vanuit een multidisciplinair team met kennis van en ervaring met het ontwikkelingsbeeld. De opvolging van de cognitieve en gedragsontwikkeling moet zoveel mogelijk geïntegreerd worden in dit multidisciplinaire kader. Het onderzoek en de begeleiding van de cognitieve en gedragsontwikkeling kan worden uitgevoerd door een gedragswetenschapper (orthopedagoog/ (neuro)psycholoog) met kennis op het gebied van het Dravetsyndroom. Voor de evaluatie van de spraaktaalontwikkeling en communicatieve vaardigheden wordt een logopedist betrokken. Een ergotherapeut heeft specialistische kennis op het gebied van fijn-motorische vaardigheden, sensorische informatieverwerking en algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL). Een (kinder- en jeugd)psychiater en/of arts voor verstandelijk gehandicapten kunnen op indicatie betrokken worden bij de geïntegreerde beeldvorming, wanneer er sprake is van gedrags- of slaapproblemen. Bij jonge kinderen kan overwogen worden een kinderrevalidatie-arts te vragen om de motorische en algehele ontwikkeling mee te volgen, zodat op het juist moment fysiotherapie en logopedie aan huis kunnen worden omgezet in peuterrevalidatie of een kinderdagcentrum. 99

100 Naast de monitoring van de epilepsie wordt het totaalbeeld van de ontwikkeling gevolgd met als doel zicht te krijgen op de sterke en zwakke kanten in de ontwikkeling, ontwikkelingskansen en doelen en daarnaast de ondersteuningsbehoefte vast te stellen. De ondersteuningsbehoefte heeft betrekking op de aard en mate van ondersteuning die nodig is thuis, op school of het dagcentrum en in de instelling (indien van toepassing). Primair wordt er samen met ouders beoordeeld wat de ondersteuningsbehoefte thuis is. Samen met leerkrachten/begeleiders en ouders wordt dit ook voor het onderwijs vastgesteld. De resultaten van onderzoek en observatie worden geïntegreerd binnen een multidisciplinair team. Specialisten op gebied van gedrag en/of cognitie: Achtergrond: kennis en ervaring met het Dravetsyndroom en epilepsie, verstandelijke beperking, ontwikkelingsstoornissen en psychiatrische aandoeningen. Disciplines: gespecialiseerd orthopedagoog/ (neuro)psycholoog, kinder- en jeugdpsychiater, arts voor verstandelijk gehandicapten (AVG), logopedist, ergo- en fysiotherapeut. Multidisciplinaire diagnostiek en begeleiding vindt bij voorkeur plaats vanuit een gespecialiseerd centrum in nauwe samenwerking met regionaal betrokken professionals. Het multidisciplinaire team komt tot een geïntegreerde visie op ontwikkeling in relatie tot de epilepsie en medicatiegebruik: Beeldvorming (diagnostiek en observatie) en advies ten aanzien van cognitieve ontwikkeling, informatieverwerking, spraak-taalontwikkeling en communicatie, ontwikkeling grove en fijne motoriek en ADL. Beeldvorming (diagnostiek, observatie) en advies ten aanzien van sociaal-emotionele ontwikkeling en gedragsproblematiek, adaptieve vaardigheden en sociale redzaamheid. Periodieke/ cyclische herevaluatie van cognitie en gedrag gekoppeld aan specifieke vraagstellingen en mijlpalen gedurende de levensloop. Advisering van hoofdbehandelaar, ouders, leerkrachten en groepsleiding. Er is weinig literatuur beschikbaar over de organisatie van zorg en de aard en frequentie van controles voor cognitie en gedrag bij kinderen en volwassenen met het Dravetsyndroom. Wel is er recent een Amerikaanse studie gepubliceerd, waarin experts op het gebied van het Dravetsyndroom en ouders van kinderen met Dravetsyndroom in 3 Delphi rondes hierover adviezen hebben gegeven (Wirrell, 17). De werkgroep neemt deze adviezen gedeeltelijk, maar niet volledig over. Dit omdat de zorg anders georganiseerd is in Nederland dan in Amerika. Adviezen die overgenomen zijn, betreffen de monitoring van de ontwikkeling van het kind en het advies om in ieder geval voor het kind naar school gaat tenminste de ontwikkeling in kaart te brengen, alsook verwijzingen naar subspecialisten op indicatie. Aanbevelingen Aard van controles Onderzoek de cognitieve ontwikkeling met behulp van psychodiagnostiek in de vorm van een (neuro)psychologisch onderzoek en/of ontwikkelingsvolgsystemen. Evalueer het gedrag door middel van gesprekken met ouders, begeleiders en leerkrachten. Beoordeel het gedrag met vragenlijsten en indien mogelijk met observaties in de alledaagse situaties. Daarin wordt het actuele gedragsbeeld meegenomen en tevens de sociale redzaamheid en adaptieve vaardigheden. 0

101 Frequentie van controles Volg de ontwikkeling van kinderen en jongeren periodiek. Breng onderzoek en observatie van cognitie en gedrag van kinderen en volwassenen met Dravetsyndroom in kaart wanneer er sprake is van een van de volgende indicaties: De behandelend specialist heeft actuele informatie nodig voor het medische beleid (bijvoorbeeld effecten van medicatie op het functioneren). Ouders, begeleiders en/of leerkrachten hebben vragen over de cognitieve ontwikkeling en/of het gedrag. Ook kunnen ze een ondersteuningsbehoefte hebben. Er moeten (nieuwe) keuzes worden gemaakt in onderwijs of zorg die vragen om een actualisatie van het ontwikkelingsbeeld, in ieder geval op de volgende momenten: bij kinderen en jongeren rondom bepaalde mijlpalen: peutertijd (voor het kind naar school gaat), voor het kind naar groep 3 gaat, bij overgang naar voortgezet onderwijs en toeleiding naar arbeid en wonen Literatuur Acha, J., Pérez, A., Davidson, D. J., & Carreiras, M. (). Cognitive characterization of children with Dravet syndrome: A neurodevelopmental perspective. Child Neuropsychology, 21(5), Battaglia, D., Ricci, D., Chieffo, D., & Guzzetta, F. (16). Outlining a core neuropsychological phenotype for Dravet syndrome. Epilepsy research, 1, Battaglia, D., Chieffo, D., Siracusano, R., de Waure, C., Brogna, C., Ranalli, D.,... & Guzzetta, F. (13). Cognitive decline in Dravet syndrome: is there a cerebellar role?. Epilepsy research, 6(1-2), Berkvens, J. J. L., Veugen, I., Veendrick-Meekes, M. J. B. M., Snoeijen-Schouwenaars, F. M., Schelhaas, H. J., Willemsen, M. H.,... & Aldenkamp, A. P. (). Autism and behavior in adult patients with Dravet syndrome (DS). Epilepsy & Behavior, 47, Brunklaus, A., Ellis, R., Reavey, E., Forbes, G. H., & Zuberi, S. M. (12). Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain, 135(8), Brunklaus, A., Dorris, L., & Zuberi, S. M. (11). Comorbidities and predictors of health related quality of life in Dravet syndrome. Epilepsia, 52(8), Ceulemans, B. (11). Overall management of patients with Dravet syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology, 53, Chieffo, D., Ricci, D., Baranello, G., Martinelli, D., Veredice, C., Lettori, D.,... & Guzzetta, F. (11a). Early development in Dravet syndrome; visual function impairment precedes cognitive decline. Epilepsy research, 93(1), Chieffo, D., Battaglia, D., Lettori, D., Del Re, M., Brogna, C., Dravet, C.,... & Guzzetta, F. (11b). Neuropsychological development in children with Dravet syndrome. Epilepsy research, 95(1-2), Dravet, C. (11). Dravet syndrome history. Developmental Medicine & Child Neurology, 53, 1-6. Dravet, C. (11). The core Dravet syndrome phenotype. Epilepsia, 52, 3-9. Dravet, C., Bureau, M., Oguni, H., Fukuyama, Y., & Cokar, O. (02). Severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome). Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence, 3, Genton, P., Velizarova, R., & Dravet, C. (11). Dravet syndrome: the long term outcome. Epilepsia, 52, Granata, T. (11). Comprehensive care of children with Dravet syndrome. Epilepsia, 52,

102 Guzzetta, F. (11). Cognitive and behavioral characteristics of children with Dravet syndrome: an overview. Epilepsia, 52, Jones, C., & Reilly, C. (16). Parental anxiety in childhood epilepsy: a systematic review. Epilepsia, 57(4), Knupp, K. G., Scarbro, S., Wilkening, G., Juarez-Colunga, E., Kempe, A., & Dempsey, A. (17). Parental Perception of Comorbidities in Children With Dravet Syndrome. Pediatric neurology, 76, Lagae, L., Brambilla, I., Mingorance, A., Gibson, E., & Battersby, A. (18). Quality of life and comorbidities associated with Dravet syndrome severity: a multinational cohort survey. Developmental Medicine & Child Neurology, 60(1), Nabbout, R., Chemaly, N., Chipaux, M., Barcia, G., Bouis, C., Dubouch, C.,... & Chiron, C. (13). Encephalopathy in children with Dravet syndrome is not a pure consequence of epilepsy. Orphanet journal of rare diseases, 8(1), 176. Ohtsuka, Y., Maniwa, S., Ogino, T., Yamatogi, Y., & Ohtahara, S. (1991). Severe myoclonic epilepsy in infancy: a long term follow up study. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 45(2), Olivieri, G., Battaglia, D., Chieffo, D., Rubbino, R., Ranalli, D., Contaldo, I.,... & Guzzetta, F. (16). Cognitive-behavioral profiles in teenagers with Dravet syndrome. Brain and Development, 38(6), Ragona, F. (11). Cognitive development in children with Dravet syndrome. Epilepsia, 52, Ragona, F., Granata, T., Bernardina, B. D., Offredi, F., Darra, F., Battaglia, D.,... & De Giorgi, I. (11). Cognitive development in Dravet syndrome: a retrospective, multicenter study of 26 patients. Epilepsia, 52(2), Ragona, F., Brazzo, D., De Giorgi, I., Morbi, M., Freri, E., Teutonico, F.,... & Granata, T. (). Dravet syndrome: early clinical manifestations and cognitive outcome in 37 Italian patients. Brain and Development, 32(1), Ricci, D., Chieffo, D., Battaglia, D., Brogna, C., Contaldo, I., De Clemente, V.,... & Guzzetta, F. (). A prospective longitudinal study on visuo-cognitive development in Dravet syndrome: is there a dorsal stream vulnerability?. Epilepsy research, 9, Takayama, R., Fujiwara, T., Shigematsu, H., Imai, K., Takahashi, Y., Yamakawa, K., & Inoue, Y. (14). Long term course of D ravet syndrome: A study from an epilepsy center in J apan. Epilepsia, 55(4), Villas, N., Meskis, M. A., & Goodliffe, S. (17). Dravet syndrome: characteristics, comorbidities, and caregiver concerns. Epilepsy & Behavior, 74, Villeneuve, N., Laguitton, V., Viellard, M., Lépine, A., Chabrol, B., Dravet, C., & Milh, M. (14). Cognitive and adaptive evaluation of 21 consecutive patients with Dravet syndrome. Epilepsy & behavior, 31, Wirrell, E. C., Laux, L., Donner, E., Jette, N., Knupp, K., Meskis, M. A.,... & Berg, A. T. (17). Optimizing the diagnosis and management of dravet syndrome: recommendations from a north american consensus panel. Pediatric neurology, 68, Wolff, M., Cassé Perrot, C., & Dravet, C. (06). Severe myoclonic epilepsy of infants (Dravet syndrome): natural history and neuropsychological findings. Epilepsia, 47, Bijlagen bij module 3.2 Tabel 1a Aard van controles voor cognitie en gedrag Onderzoek naar: Cognitie, informatieverwerking (aandacht en geheugen), executieve functies. Sociale redzaamheid en adaptieve vaardigheden Multidisciplinair team: Orthopedagoog/ (neuro)psycholoog Orthopedagoog/psycholoog (specialisme verstandelijke beperking) 2

103 Spraak- taal en communicatie Fijne motoriek, ADL en SI Logopedist Ergotherapeut/ fysiotherapeut Tabel 1b Tijdspad en frequentie van controles voor cognitie en gedrag Tijdspad Frequentie Peuter/kleuterfase Na debuut van de aanvallen/ diagnose Dravetsyndroom Kleuterfase Voor start in het onderwijs 6/7 jaar Bij keuzes binnen onderwijs/ dagbesteding jaar Bij keuzes binnen onderwijs/ dagbesteding Vanaf 16 jaar Arbeidstoeleiding en wonen Volwassenheid Op vraag, ter beoordeling van gedragsontwikkeling en functioneringsniveau*. Voor de aard, frequentie en indicatie van de beeldvorming tijdens de volwassenheid zie de Multidisciplinaire richtlijn Probleemgedrag bij volwassenen met een verstandelijke beperking (in ontwikkeling, afronding naar verwachting eind 18). 3

104 3.3 Communicatie met ouders 5 Uitgangsvraag Wat en hoe kan het beste met ouders worden gecommuniceerd? Inleiding Wanneer ouders te horen krijgen dat hun kind aan Dravetsyndroom lijdt, ervaren de meesten dit als een schok (de heftige aanvallen, vaak niet goed onder controle te krijgen, het achterop raken in ontwikkeling en gedragsproblemen). Aandacht voor zorgen en onzekerheid Belangrijk tijdens deze eerste rouwperiode maar ook zeker daarna is dat er doorlopend aandacht wordt besteed aan de zorgen en onzekerheden die bij ouders leven. Doseren en nagaan of het begrepen is Vooral in de eerste periode na de diagnose is het wenselijk om de medische informatie te doseren. Ga steeds na of de informatie goed is begrepen en geef belangrijke informatie ook schriftelijk mee zodat de ouders thuis alles nog eens rustig door kunnen lezen. Ouders kunnen het gesprek ook opnemen. Informatiebehoefte en keuzebegeleiding Het is bovendien van belang om bij elk gesprek opnieuw te peilen wat op dat moment de informatiebehoefte van de ouders is. Kom samen met de ouders tot verantwoorde keuzes ten aanzien van de behandeling door de belangrijkste risico s van iedere behandeling (en van niet-behandelen) met ze te bespreken. De volgende paragrafen dienen als handvat voor de communicatie tussen arts/epilepsieverpleeg-kundige en ouders gedurende het gehele behandeltraject. Hierbij wordt vooral nader ingegaan op punten die belangrijk zijn tijdens de eerste twee gesprekken na diagnose. Uitgangspunt in dit stuk is dat diagnosestelling plaatsvindt binnen twee jaar na het debuut van de epilepsie (leeftijdscategorie kind 0-2 jaar). Uiteraard wordt de diagnose ook nog vaak gesteld op oudere leeftijd. In dat geval zijn sommige van de onderstaande punten niet of minder relevant. 1. Eerste gesprek na diagnose tussen arts/epilepsieverpleegkundige en ouders 35 Welke algemene informatie wordt besproken? De diagnose Dravetsyndroom wordt vaak bevestigd door het vinden van een genafwijking. Soms is er aanvankelijk sprake van een vermoeden van het Dravetsyndroom. Genezing is nog niet mogelijk; de therapie richt zich op een zo goed mogelijke aanvalscontrole en kwaliteit van leven. Het beloop kan helaas nog niet goed worden voorspeld. Dravetsyndroom kent een breed spectrum qua mate van ontwikkelingsachterstand, gedragsproblemen, frequentie van aanvallen etc. Wat voor het ene kind geldt, hoeft niet voor het andere kind te gelden. Mogelijkheid tot verwijzen naar epilepsiecentrum. Ouders wijzen op Stichting Dravetsyndroom NL/VL: informatieboekje, website, lotgenotencontact. Welke instructie krijgen de ouders? Uitleg over de aanvalstypen die op dat moment dominant zijn en wanneer wel/niet dient te worden ingegrepen. 4

105 Noodprotocol digitaal (eventueel ook in Engels) en op papier met toedieninstructie en uitleg over mogelijke bijwerkingen van noodmedicatie (zie module 2.5 Status epilepticus). Onderhoudsmedicatie: toedieninstructie en uitleg over mogelijke bijwerkingen. Bespreken en op papier meegeven aan ouders wanneer en hoe contact met de arts opgenomen dient te worden en wat ze dienen te doen buiten kantoortijden en/of bij afwezigheid van de behandelend arts / epilepsieverpleegkundige. Welke voorzorgsmaatregelen kunnen de ouders zelf nemen om de kans op aanvallen en de bijbehorende risico s te verkleinen? Doornemen wat uitlokkende factoren kunnen zijn zoals koorts, warmte, inspanning (zie verder Module 2.1 Voorkomen van epileptische aanvallen) en hoe de ouders daarmee om kunnen gaan (paracetamol profylaxe, koelvest etc). Bespreken van (griep)vaccinatie ter preventie van (complicaties bij) influenza en kinderziektes. Bespreken hoe ouders kunnen proberen om verwondingen als gevolg van aanvallen te voorkomen/minimaliseren (valhelm, traphek etc). 5 Welke afwegingen worden besproken? Is nachtelijke aanvalsdetectie wenselijk/noodzakelijk? (zie module 2.2 Saturatiebewaking) Is zuurstoftoediening wel/niet nodig in de thuissituatie? Is 24-uurs toezicht noodzakelijk? Aan welke extra informatie hebben de ouders behoefte? Vragen of de ouders behoefte hebben aan informatie die nog niet ter sprake is gekomen. 2. Tweede gesprek na diagnose tussen arts/epilepsieverpleegkundige en ouders (maximaal vier weken na eerste gesprek) Hoe gaat het op medisch vlak met de patiënt? Evaluatie van de behandeling (onder anderen problemen met medicijninname, bijwerkingen, veranderingen in klinisch beeld van de epilepsie). Vragen naar bijkomende problemen. Hoe gaat het met ouders en patiënt op emotioneel en psychosociaal vlak sinds de diagnose? Aan de ouders vragen hoe het met hen en hun kind gaat na de diagnose op emotioneel en psychosociaal vlak. Voor ouders is het belangrijk dat er terugkerend aandacht en begrip is voor hun zorgen en angsten. Ondervinden de ouders voldoende steun en begrip vanuit hun familie- en vriendenkring? Bespreken dat er begeleiding mogelijk is van maatschappelijk werker, psycholoog, paramedici en dat ze met lotgenoten in contact kunnen komen via onder anderen de Stichting Dravetsyndroom. Welke voorzorgsmaatregelen kunnen de ouders zelf nemen om de kans op levensbedreigende aanvallen en SUDEP te verkleinen? (SUDEP = Sudden Unexpected Death in Epilepsy Patients) Maak een inschatting in hoeverre levensbedreigende aanvallen en SUDEP in dit stadium 5

106 al besproken kunnen/moeten worden met ouders. Bespreek het in ieder geval binnen een jaar na de diagnose. Voorlichting geven over SUDEP en benadrukken dat de kans hierop klein maar reëel is. Bespreken hoe te handelen bij levensbedreigende aanvallen (status epilepticus, apneu) (zie module 2.5 Status epilepticus). Belang van 24-uurs toezicht en nachtelijke bewaking (zie module 2.2 Saturatiebewaking). Indien van toepassing: ouders wijzen op cursus Basic Life Support. Indien van toepassing: hulp inschakelen bij allesoverheersende angst voor SUDEP. Aan welke extra informatie hebben de ouders behoefte? Peilen of de ouders een kinderwens hebben. Eventueel verwijzen naar een klinisch geneticus om uitleg te geven over kans op herhaling. Peilen of de ouders behoefte hebben aan informatie over aanvragen van voorzieningen en extra zorg. Vragen of de ouders behoefte hebben aan informatie die nog niet ter sprake is gekomen Communicatie tussen arts/epilepsieverpleegkundige en ouders tijdens de verdere behandeling Wat zijn de algemene aandachtspunten bij de communicatie met de ouders? Begrip tonen voor de zorgen en onzekerheden van ouders. Ouders betrekken bij de keuze voor de behandeling. Niet alleen aandacht hebben voor het behandelen van de epilepsie maar ook voor het algehele welbevinden van de patiënt, ouders en de overige gezinsleden. Keuze school/dagbesteding Welk type onderwijs of dagbesteding is geschikt voor de patiënt? Denk ook aan LWOE. Wat zijn terugkerende gespreksonderwerpen? Evaluatie van de behandeling (onder anderen problemen met medicijninname, bijwerkingen, veranderingen in klinisch beeld van de epilepsie). Bespreek ook nietmedicamenteuze behandelingen zoals ketogeen dieet en NVS. Ontlasting van zorg (logeeropvang, voorschoolse mogelijkheden, thuishulp). Het optreden van bijkomende problemen zoals gedrag, leerachterstand, prikkelverwerking, slaapproblemen, motoriek/loopproblemen, scoliose, osteoporose. Gaandeweg worden bijkomende problemen vaak dominant. Vraag daarom ook regelmatig naar de (veranderende) informatiebehoefte van de ouders op dit punt. Hoe verloopt de communicatie rondom de transitie van kind- naar volwassene? De ouders tijdig (vanaf 16 jaar) voorlichten over de veranderingen rondom de overstap van kind- naar volwassenenzorg (waaronder wisseling van specialist, woonzorg, wettelijke vertegenwoordiging) (zie module 3.4 Behandelteam). Wanneer de overstap als beangstigend of complex wordt ervaren door ouders is het zinvol om extra begeleiding te bieden. Literatuur 6

107 5 Andrade, D. M., Bassett, A. S., Bercovici, E., Borlot, F., Bui, E., Camfield, P.,... & Greenaway, J. (17). Epilepsy: transition from pediatric to adult care. Recommendations of the Ontario epilepsy implementation task force. Epilepsia, 58(9), Camfield, P., Camfield, C., & Nolan, K. (16). Helping families cope with the severe stress of Dravet syndrome. Canadian Journal of Neurological Sciences, 43(S3), S9-S12. Cetica, V., Chiari, S., Mei, D., Parrini, E., Grisotto, L., Marini, C.,... & Trivisano, M. (17). Clinical and genetic factors predicting Dravet syndrome in infants with SCN1A mutations. Neurology, 88(11), Ceulemans, B. (11). Overall management of patients with Dravet syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology, 53, Ciumas, C., & Ryvlin, P. Sudden Unexpected Death in Epilepsy. Jensen, M. P., Brunklaus, A., Dorris, L., Zuberi, S. M., Knupp, K. G., Galer, B. S., & Gammaitoni, A. R. (17). The humanistic and economic burden of Dravet syndrome on caregivers and families: implications for future research. Epilepsy & Behavior, 70, 4-9. Lagae, L., Brambilla, I., Mingorance, A., Gibson, E., & Battersby, A. (18). Quality of life and comorbidities associated with Dravet syndrome severity: a multinational cohort survey. Developmental Medicine & Child Neurology, 60(1), Villas, N., Meskis, M. A., & Goodliffe, S. (17). Dravet syndrome: characteristics, comorbidities, and caregiver concerns. Epilepsy & Behavior, 74, Wirrell, E. C., Laux, L., Donner, E., Jette, N., Knupp, K., Meskis, M. A.,... & Berg, A. T. (17). Optimizing the diagnosis and management of dravet syndrome: recommendations from a north american consensus panel. Pediatric neurology, 68,

108 3.4 Behandelteam Uitgangsvraag Hoe dient een behandelteam rondom het Dravetsyndroom te worden georganiseerd? Inleiding Het Dravetsyndroom is een aandoening die op meerdere gebieden ingrijpende gevolgen heeft voor de patiënt en zijn omgeving. Voor het bereiken van optimale uitkomsten ten aanzien van aanvallen, cognitie, en sociaal-emotionele en fysieke domeinen is een multidisciplinaire behandeling voor alle aspecten noodzakelijk. Na het stellen van de diagnose Dravetsyndroom wordt het behandelteam samengesteld. Dit resulteert in de volgende concrete deelvragen: Hoe is het behandelteam rondom een kind met het Dravetsyndroom georganiseerd? Wat is de inhoud van de halfjaarlijkse controles bij kinderen? Hoe is het behandelteam rondom een volwassene met het Dravetsyndroom georganiseerd? Wat is de inhoud van de halfjaarlijkse controles bij volwassenen? Hoe verloopt de transitie van zorg van kind naar jongere tot volwassene met Dravetsyndroom? Hoe is het behandelteam rondom een kind met het Dravetsyndroom georganiseerd? Overwegingen Het behandelteam voor kinderen met het Dravetsyndroom bestaat uit: Kinderneuroloog (hoofdbehandelaar) Ouders / verzorgers van het kind Kinderarts Verpleegkundig specialist epilepsie of epilepsieverpleegkundige Revalidatiearts / orthopedisch chirurg Orthopedagoog en/of (neuro)psycholoog Overweeg vanaf tienerleeftijd: arts voor mensen met een verstandelijke beperking (AVG) Overige disciplines die ingeschakeld kunnen worden: Klinisch geneticus; Kinderfysiotherapeut; Logopedist; bij stellen van een diagnose bij slikproblemen; vanaf 18 maanden voor het beoordelen van de taalontwikkeling. Speltherapeut / PMT; Onderwijskundig/ambulant begeleider van de Landelijke werkgroep onderwijs en epilepsie (LWOE); Maatschappelijk werker. De kern van het behandelteam bestaat uit de kinderneuroloog, ouders, de kinderarts, revalidatiearts en de gedragswetenschapper in combinatie met epilepsieverpleegkundige. Minimaal 2 maal per jaar wordt een kind met het Dravetsyndroom gezien samen met zijn/haar ouder(s) op de polikliniek door de hoofdbehandelaar. De overige kernteamleden zien het kind minimaal eens per jaar. De andere leden van het behandelteam worden op indicatie ingeschakeld. 8

109 5 De leden van het kernteam hebben laagdrempelig (schriftelijk en mondeling) contact met elkaar en verdelen zo nodig de verschillende zorgaspecten. Bij verdeling van zorgaspecten wordt met de ouders besproken welk kernteamlid welke aspecten op zich neemt. De huisarts is beschikbaar als poortwachter en richt zich op de belasting/psychosociale situatie van het gezin en wordt in ieder geval schriftelijk op de hoogte gebracht van aanvalsfrequentie, huidige anti-epileptica, coupeerbeleid, gedragsproblematiek en ingeschakelde disciplines. Aanbevelingen Vorm na het stellen van de klinische diagnose Dravetsyndroom een behandelteam. Het behandelteam bestaat minimaal uit de volgende specialisten: kinderneuroloog, kinderarts, epilepsieverpleegkundige, revalidatiearts of orthopedisch chirurg en gedragswetenschapper / (neuro)psycholoog. Andere disciplines kunnen op indicatie betrokken worden. Zorg voor een snelle schriftelijke en waar nodig, mondelinge communicatie tussen de leden van het behandelteam en naar de huisarts. Beoordeel minimaal halfjaarlijks of andere disciplines, zoals logopedie, kinderfysiotherapie, speltherapie of maatschappelijk werk, moeten worden ingeschakeld. Overweeg deze beoordeling vanaf halverwege de tienerjaren jaarlijks te doen in plaats van halfjaarlijks. Verwijs in geval van slikproblemen naar een logopedist. Verwijs rond de leeftijd van 18 maanden naar een logopedist voor het beoordelen van de taalontwikkeling Wat is de inhoud van de halfjaarlijkse controles bij kinderen? Overwegingen Tijdens de controles wordt aandacht besteed aan de volgende aspecten: Het beloop van de epilepsie: o aanvallen typering frequentie ernst uitlokkende factoren indien van toepassing: aanvalsdetectie o behandeling medicamenteus effectiviteit bijwerkingen. problemen met inname status epilepticus: hoe te couperen niet-medicamenteus (ketogeen dieet, nervus vagus stimulatie) effectiviteit bijwerkingen o effect van de epilepsie op functioneren en kwaliteit van leven; Algeheel functioneren, kwaliteit van leven; Sociaal-emotionele ontwikkeling / communicatieproblemen; Loopstoornissen, spierzwakte, bewegingspatroon, houding, schoeisel; School, dagbesteding, ontwikkeling; Gezin: kwaliteit van leven ouders en broers en zussen; ondersteuning; Vaststellen behandelplan komende periode en eventuele verwijzingen. 9

110 Aanbevelingen Besteed tijdens de halfjaarlijkse consulten aandacht aan: de behandelaspecten van de aanvallen; ontwikkeling en gedrag; lopen; kwaliteit van leven van het kind en de overige gezinsleden Hoe is het behandelteam rondom een volwassene met het Dravetsyndroom georganiseerd? Overwegingen Het behandelteam voor volwassenen met het Dravetsyndroom bestaat uit: Neuroloog; Patiënt indien deze hiertoe in staat is in combinatie met ouders/wettelijk vertegenwoordiger; Verpleegkundig specialist/epilepsieverpleegkundige; Arts voor mensen met een verstandelijke beperking. Overige disciplines die kunnen ingeschakeld worden: Revalidatiearts / orthopedisch chirurg; Fysiotherapeut; Gedragswetenschapper; op advies eventuele vervolgtherapie; Maatschappelijk werker. Volwassenen met het Dravetsyndroom worden twee keer per jaar gezien door een kernteamlid, waarbij minimaal jaarlijks een contact met de behandelend neuroloog. Een van de kernteamleden vervult de functie van hoofdbehandelaar. Afhankelijk van de op de voorgrond staande problematiek kan de hoofdbehandelaar wisselen gedurende het leven. De leden van het kernteam hebben laagdrempelig (schriftelijk en zo nodig mondeling) contact met elkaar en verdelen zo nodig de verschillende zorgaspecten. Bij verdeling van de zorgaspecten worden patiënt/ouders/wettelijk vertegenwoordiger geïnformeerd welk kernteamlid welke aspecten op zich neemt. Bij volwassenen zal in veel gevallen de huisarts het eerste aanspreekpunt zijn bij acute medische situaties. De huisarts wordt in ieder geval schriftelijk op de hoogte gebracht van aanvalsfrequentie, huidige anti-epileptica, coupeerbeleid, gedragsproblematiek en ingeschakelde disciplines. Aanbevelingen Vorm bij transitie van kinder- naar volwassenenzorg òf bij stellen van de diagnose Dravetsyndroom op volwassen leeftijd een behandelteam bestaande uit neuroloog, epilepsieverpleegkundige en arts voor mensen met een verstandelijke beperking. Betrek op indicatie andere disciplines zoals revalidatiearts/orthopedisch chirurg, gedragswetenschapper, maatschappelijk werker. Zorg voor een snelle schriftelijke en waar nodig mondelinge communicatie tussen de leden van het behandelteam en naar de huisarts. Dit om de huisarts in staat te stellen zijn rol als poortwachter te vervullen Wat is de inhoud van de halfjaarlijkse controles bij volwassenen? Overwegingen Tijdens de controles wordt aandacht besteed aan de volgende aspecten 1

111 5 35 Aanvallen: soort, frequentie; Couperen: middel, frequentie, effect; Effect van de aanvallen op functioneren en kwaliteit van leven; Medicatie-inname en bijwerkingen; Behandelingsmogelijkheden: medicamenteus en niet-medicamenteus; Aanvalsdetectie (voldoet?); Algeheel functioneren, kwaliteit van leven; Gedragsproblemen / Communicatieproblemen; Loopstoornissen, spierzwakte, bewegingspatroon, houding; Dagbesteding / werk / professionele ondersteuning; Indien van toepassing: kwaliteit van leven ouders en broers/zussen; partner; Vaststellen behandelplan komende periode en eventuele verwijzingen. Aanbevelingen Besteed tijdens de jaarlijkse consulten aandacht aan: de behandelaspecten van de epilepsie; communicatie en gedrag; lopen; kwaliteit van leven van de patiënt en de naasten Hoe verloopt de transitie van zorg van kind naar jongere tot volwassene met het Dravetsyndroom? Overwegingen De overgang van zorg gericht op kinderen naar zorg voor volwassenen behelst meer dan het krijgen van een nieuwe behandelaar/nieuwe behandelaren. Het is aan te bevelen om vanaf de puberteit regelmatig stil te staan bij transitieaspecten in de zorg en bij transitieaspecten op het gebied van zelfstandigheid, wonen, school/werken/dagbesteding. Hierbij dient rekening te worden gehouden met zowel de epilepsie als ook met de cognitieve en sociaal-emotionele ontwikkeling. Transitieaspecten van zorg betreffen onder anderen de samenstelling van het behandelteam op volwassen leeftijd, communicatie naar patiënt/ouders over welke behandelaar hoofdbehandelaar is voor de verschillende onderdelen van de behandeling. Wie het voortouw neemt op bepaalde aspecten is afhankelijk van meerdere aspecten zoals algeheel functioneren en waar patiënt woont/zal gaan wonen; bijvoorbeeld bij zijn/haar ouders of in een instelling. Transitie is bij voorkeur een proces van meerdere jaren waarin patiënt en ouders met een of meerdere leden van het behandelteam spreken over verschillende transitieaspecten. Aanbevelingen Besteed vanaf het begin van de puberteit regelmatig aandacht aan transitieaspecten zoals te bereiken mate van zelfstandigheid, (toekomstige) woonplek, school/werk/dagbesteding en eventueel wettelijke vertegenwoordiging. 111

112 Bijlage 1 Verslag invitational conference Notulen invitational conference richtlijn Dravetsyndroom 5 Datum 13 december 16 Tijd tot.00 Locatie Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht Aanwezig Berna Heijink (Artsen JGZ), Suzanne de Graauw (KNGF), Fransje van Oost (Stichting Dravetsyndroom), Marijke van Hees (V&VN), Marjan van Kempen (VKGL), Jules Becher (VRA), Cor Oosterwijk (VSOP), Jurgen Schelhaas (NVN), Iris de Lange (promovendus Genetica WKZ) Werkgroepleden: Annick Laridon (NVK), Boudewijn Gunning (NVN/NVKN), Miriam Kooijman (VRA), Nienke Verbeek (VKGN), Eva Brilstra (VKGN, vicevoorzitter), Onno van Nieuwenhuizen (voorzitter), Bernardine Stegeman (Kennisinstituut van Medisch Specialisten) Genodigd maar niet aanwezig: BOSK, EN, Erfocentrum, Hersenstichting, IGZ, LWOE, Lareb, Nefarma, NFU, NHG, NIV, NOV, NVAVG, NVKNG, NVLF, NVLKN, NVO, NVZ, NVZA, NZa, Patientenfederatie Nederland, STZ, ZiNL, ZKN, ZN 1. Opening en voorstelronde Onno van Nieuwenhuizen, voorzitter, opent de invitational conference en heet iedereen van harte welkom. De aanwezigen stellen zich kort voor. 2. Toelichting doel van de avond en proces richtlijnontwikkeling: Doel van de avond is het verzamelen van input van verschillende partijen om uiteindelijk een complete richtlijn op te stellen. Hierbij wordt rekening gehouden met wat de stakeholders belangrijk vinden en wat er leeft. Hier zal bepaald worden welke punten wel en welke niet worden meegenomen in de richtlijn. Het zal een multidisciplinaire richtlijn worden met een implementatieplan voor de richtlijn, welke aansluit op de praktijk en de bestaande zorgprocessen. De doelstelling is het ontwikkelen van een multidisciplinaire, helder afgebakende richtlijn waarin de patiënt centraal staat Impact probleem Dravetsyndroom en richtlijn Onno van Nieuwenhuizen geeft een korte toelichting over de stand van zaken wat betreft Dravetsyndroom; de ernst van het syndroom, de gecompliceerde zorg. 4. Rondetafelsessie bespreken van raamwerk & prioriteiten Voor het bespreken van de inhoud van de richtlijn zijn de genodigden in twee groepen verdeeld. Er zijn vier sessies gehouden waarbij een voorstel van de werkgroep met te behandelen vragen werd besproken (zie ook bijlage 1 voor voorstel van de werkgroep). DIAGNOSTIEK (gespreksleider Eva Brilstra, vicevoorzitter) De discussie spitst zich toe op een aantal aspecten van de diagnostiek: Alleen SCN1A-gerelateerd of iedereen met een klinische diagnose Dravet syndroom 112