De invloed van fototherapie op de cerebrale bloeddoorstroming bij prematuur geboren neonaten tot 37 weken

Transcriptie

1 De invloed van fototherapie op de cerebrale bloeddoorstroming bij prematuur geboren neonaten tot 37 weken Naam: Jitske Weststrate Student nummer: S Facultair begeleider: EMW Kooi Locatie: UMCG Neonatologie

2 Samenvatting Hyperbilirubinemie is een veelvoorkomende complicatie bij prematuur geboren neonaten. Vooral ongeconjugeerd bilirubine, wat neurotoxisch is, zorgt in hoge concentraties tot veel problemen zoals kernicterus. Kernicterus kan in het latere leven leiden tot doofheid, spasticiteit en mentale retardatie. De eerste keuze voor behandeling bij hyperbilirubinemie is fototherapie (FT), aangenomen wordt dat dit een relatief veilige behandelmethode is, maar er zijn enkele bijwerkingen beschreven. Zo zorgt FT onder meer voor vasodilatatie, wat potentieel leidt tot heropening van de ductus arteriosus en daarmee hemodynamische veranderingen teweeg brengt. Mogelijk leidt dit tot een veranderde cerebrale doorbloeding en daarmee een veranderde cerebrale zuurstof saturatie met alle gevolgen van dien. Met Near infrared spectroscopy (NIRS) kunnen veranderingen in cerebrale zuurstof saturatie bekeken worden. De invloed van Ft op de cerebrale oxygenatie werd bekeken in twee groepen met premature neonaten - In een groep van 16 neonaten geboren met een gestatieduur <37 weken worden de NIRS waarden van voor en na de start van FT met elkaar vergeleken. - NIRS waarden van een groep die FT kreeg werd vergeleken met de NIRS waarden van een controlegroep zonder FT. Dit gebeurde in een groep van 2x11 neonaten geboren met een gestatieduur <37 weken Uit beide deelonderzoeken blijkt dat de verlaging in cerebrale die door FT veroorzaakt zou worden niet significant is. FT zorgt niet voor een significant veranderde cerebrale saturatie. Abstract Hyperbilirubinemia is a very common complication in premature born infants. Especially high concentrations of unconjugated bilirubin, which is potentially neurotoxic, can lead to a lot of complications, such as acute or chronic kernicterus. This may ultimately result in severe neurologic dysfunction in later life, such as deafness or cerebral palsy. First choice of treatment for hyperbilirubinemia is phototherapy (PT). PT is supposed to be a safe treatment, but potential side effects are known. Phototherapy may result in vasodilatation, which ultimately may result in reopening of the ductus arteriosus. We hypothesized that PT decreases cerebral oxygenation. Near infrared spectroscopy (NIRS) is a method which measures the cerebral oxygenation. The influence of PT on the cerebral oxygenation will be looked at in a two groups of preterm infants - The infants NIRS values will be compared before and after PT. a group of 16 infants born with a gestational age < 37 weeks. - NIRS values of the infants with PT will be compared with NIRS values of a control group without PT in a group of 2x11 infants born with a gestational age <37 weeks. Both studies show that there is a decrease in cerebral oxygenation due to PT, however there is no shown significant decrease in cerebral oxygenation due to PT. PT is associated with a nonsignificant reduction/ decrease of cerebral oxygenation. M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 2

3 Inhoudsopgave Samenvatting... 2 Abstract... 2 Inhoudsopgave... 3 Introductie... 4 Hyperbilirubinemie... 4 Kernicterus... 5 Fototherapie... 5 Near-infrared spectroscopie... 7 Onderzoeksvraag en hypothese... 9 Onderzoeksvraag... 9 Deelvraag Deelvraag Hypothese... 9 Methode Studiepopulatie Interventiegroep Controlegroep Apparatuur & data analyse Fototherapie Near infrared spectroscopy Statistische analyse Vergelijking binnen neonaten (deelvraag 1) Vergelijking tussen neonaten (deelvraag 2) Overige analyses Resultaten Cerebrale oxygenatie voor en na de start van FT (deelvraag 1) Verschil cerebrale oxygenatie tussen voor en na de start van FT (deelvraag 1) Cerebrale oxygenatie tussen een interventie- en controlegroep (deelvraag 2) Verschil cerebrale oxygenatie retrospectieve patiënt-controleonderzoek (deelvraag 2) Invloed van de intensiteit van de lamp Discussie Bevindingen Verandering cerebrale oxygenatie binnen neonaten Verschil in cerebrale oxygenatie tussen neonaten Heropening ductus arteriosus Tekortkomingen Gestatieduur/geboortegewicht Algehele gezondheid neonaten Grootte onderzoeksgroep Vervolgstudie Conclusie Bijlage Bibliografie M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 3

4 Introductie Ernstige neonatale hyperbilirubinemie is een van de meest voorkomende ziektebeelden die behandeling behoeft kort na de geboorte(1,2) zonder behandeling kan hyperbilirubinemie ernstige gevolgen hebben.(3,4). Hyperbilirubinemie Hyperbilirubinemie is een veelvoorkomende complicatie bij premature neonaten. Dit heeft verschillende oorzaken. Bij premature neonaten is dit een combinatie van een verhoogd aanbod en verminderde afvoer van bilirubine. Het grote aanbod van biliribine komt door verhoogde afbraak van foetale erytrocyten (door een toegenomen productie van erytrocyten, een verhoogd hematocriet en een kortere levensspan van de erytrocyten). Verminderde afvoer komt door een nog onrijpe lever en een grote enterohepatische kringloop van bilirubine(4,5). Bij de afbraak van het heam in de erytrocyten komt bilirubine vrij. Bilirubine is een eiwit dat in de ongeconjugeerde vorm vrij komt. Gebonden aan albumine wordt dit naar de lever getransporteerd waarnaar het omgezet wordt in geconjugeerd bilirubine. In dit proces wordt het bilirubine losgekoppeld van albumine en gebonden aan ligandine, waarna het door glucuronosyltransferase wordt omgezet in geconjugeerd bilirubine. Geconjugeerd bilirubine is wateroplosbaar in tegenstelling tot het ongeconjugeerd bilirubine dat vetoplosbaar is(6). Doordat geconjugeerd bilirubine wateroplosbaar is kan het makkelijker worden uitgescheiden via de gal naar de darm. Vanuit de darm wordt het met de feces uitgescheiden en een deel wordt gedeconjugeerd door de darmflora tot ongeconjugeerd bilirubine en vervolgens wordt heropgenomen. Dit proces is een onderdeel van de enterohepatische kringloop (figuur 1)(4,7). De concentraties ligandine en glucuronosyltransferase zijn aanzienlijk lager bij prematuur geboren neonaten dan bij à terme neonaten. Hierdoor zijn de premature neonaten niet goed in staat het bilirubine te conjugeren, wat leidt tot (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie(4). M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 4

5 Kernicterus Ongeconjugeerd bilirubine is neurotoxisch als het in hoge concentraties in het bloed voorkomt, vooral als het ongeconjugeerde bilirubine niet aan albumine gebonden is(8). In tegenstelling tot het wateroplosbare geconjugeerde bilirubine kan het vetoplosbare ongeconjugeerde bilirubine de bloedhersenbarrière passeren(6,9). In de hersenen heeft het ongeconjugeerde bilirubine een neurotoxisch effect. Het ongeconjugeerde bilirubine kan na het passeren van de bloedhersenbarrière leiden tot necrose van de neuronen en gliacellen. In de hersenen zijn vooral de basale ganglia en de hersenstamnuclei gevoelig voor het ongeconjugeerde bilirubine(3). Het neurotoxisch effect van ongeconjugeerd bilirubine leidt tot het ziektebeeld kernicterus. Bij à terme geboren neonaten is bij totaalserumbiliruine (TSB) waarden boven de µmol/l het risico op kernicterus zeer aanwezig(3). Bij premature neonaten of zieke neonaten treedt kernicterus al op bij veel lagere TSB waarden door een slechter functionerende bloedhersenbarrière. Zo is dus de gestatieduur, maar ook het geboortegewicht, erg belangrijk voor de waarde van TSB waarbij kernicterus kan optreden. In vergelijking met à terme geboren neonaten werd kernicterus bij neonaten met een extreem laag geboortegewicht al gerapporteerd vanaf lagere bilirubine levels van bijvoorbeeld 150 µmol/l (8,10). Het optreden van kernicterus zorgt op de korte- en lange termijn voor problemen bij de neonaat. Klinische verschijnselen van kernicterus bij a terme kinderen beginnen met lethargie, hypotonie, slecht drinken en geïrriteerd huilen. Dit ontwikkelt zich tot toegenomen geïrriteerdheid, koorts, hypertonie en overstrekken. Bij verdere progressie treedt opisthotonus, stupor en coma op. Chronisch leidt kernicterus tot blijvende neurologische schade. In het latere leven kan dit onder meer leiden tot doofheid, spasticiteit en zelfs mentale retardatie(3,4). Fototherapie Bij hyperbilirubinemie is de therapie van eerste keus fototherapie (FT). FT is een goede behandeling om de ongeconjugeerd bilirubine concentratie te verlagen en daarmee een kernicterus te voorkomen. Bij FT wordt ongeconjugeerd bilirubine door licht met een golflengte tussen 400nm en 500nm omgezet in wateroplosbare isomeren. Bilirubine absorbeert het licht het best in het blauwe gebied van het spectrum rond de 460 ± 10 nm (4,11). FT zet het vetoplosbare ongeconjugeerd bilirubine door middel van foto-isomerisatie om in wateroplosbare isomeren waaronder lumirubine. Deze wateroplosbare isomeren kunnen door het lichaam worden uitgescheiden, waardoor het hoge bilurubine gehalte afneemt en het mogelijke neurotoxische effect verdwijnt. Onderzoek heeft aangetoond dat bij premature neonaten de halfwaardetijd voor de excretie van een van de ontstane isomeren lumirubine 112 minuten is(6). Het uit ongeconjugeerd bilirubine ontstane lumirubine kan dus snel door de neonaat geklaard worden(6). Om de concentratie ongeconjugeerde bilirubine zo effectief mogelijk te laten dalen is het belangrijk dat er een zo groot mogelijk huidoppervlak wordt blootgesteld aan voldoende lichtintensiteit met de juiste golflengte(3). M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 5

6 Voor FT op de afdeling neonatologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) wordt gebruik gemaakt van de landelijk opgestelde richtlijnen, om kernicterus of wisseltherapie te voorkomen. FT wordt gestart wanneer het TSB boven een vastgestelde grens komt. De FT grens per geboortegewichtsgroep/gestatieduur is per dag in deze richtlijnen vastgesteld (figuur 2, bijlage 1)(3). Voor FT verschillende lampen met verschillende sterkte beschikbaar. De FT lampen die voor deze therapie in het UMCG gebruikt worden zijn de MaviLED, NATUS LED mini BLUE, en BiliSoft. Deze lampen kunnen op verschillende intensiteit worden ingesteld. 15 µw/cm²/nm, 30 µw/cm²/nm of 50 µw/cm²/nm (tabel 1). Tabel 1: Karakteristieken FT Benaming FT Intensiteit Lamp Keuze Normale, enkele FT 15 µw/cm²/nm MaviLED of NATUS LED mini BLUE Intensieve, dubbele FT 30 µw/cm²/nm MaviLED of NATUS LED mini BLUE + BiliSoft Super intensieve, triple FT 50 µw/cm²/nm MaviLED + NATUS LED mini BLUE + BiliSoft Bij neonaten met een geboortegewicht lager dan 750 g moet gestreefd worden naar normale enkele FT (15 µw/cm²/nm) omdat intensieve FT mogelijk geassocieerd is met verhoogde mortaliteit, oorzaak hiervan is niet bekend(3). Mocht intensievere FT toch noodzakelijk zijn dan moet zodra het TSB daalt deze zo snel mogelijk gestaakt worden. Bij neonaten met een geboortegewicht >750 g wordt bij een TSB boven de FT grens begonnen met enkele FT (15 µw/cm²/nm) tenzij de TSB de grens voor wisseltransfusie nadert dan wordt intensievere FT gebruikt >30 µw/cm²/nm. In het algemeen wordt FT gestaakt als het TSB 50 µmol/l onder de FT-grens gedaald is(3). FT is een bewezen effectieve behandeling en wordt als relatief veilig beschouwd, toch zijn er verschillende bijwerkingen op de korte- en lange termijn beschreven. Er zijn onder andere hemodynamische bijwerkingen op de korte termijn beschreven. Zo zorgt het FT licht voor een vasodilaterend effect op bloedvaten (12,13). De vasodilatatie zorgt voor een veranderende circulatie en heeft onder meer mogelijk als gevolg dat de ductus arteriosus niet sluit of weer open kan gaan. Onderzoek heeft aangetoond dat in meer dan 50% van de gevallen de ductus arteriosus weer open gaat bij premature neonaten die enige tijd fototherapie krijgen(14,15). Een open ductus arteriosus zorgt voor overvulling van de longvaten wat ten koste gaat van de cerebrale doorbloeding. Een patente ductus arteriosus kan zo resulteren in een verminderde cerebrale saturatie (16). Van der Laan et al. vonden echter in een veel recenter onderzoek geen aanwijzingen voor een veranderde cerebrale saturatie bij een hemodynamisch aanwezige ductus arteriosus (17). M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 6

7 Verder kan FT leiden tot herverdeling van de doorbloeding wat kan zorgen voor een verminderde cardiac output en een toegenomen perifere doorbloeding (1,18). Ook kan FT leiden tot een verminderde postprandiale intestinale doorbloeding (13,14,19), een afname van de renale doorbloedingsnelheid(20), een toegenomen transepidermaal waterverlies(21) en veranderingen in de cerebrale doorbloedingssnelheid(21-23). Benders et al. vonden een significante toename in de cerebrale doorbloedingsnelheid bij gezonde en zieke premature neonaten die FT kregen(24). Waardoor dit tot stand komt is nog niet bekend maar vermoed wordt dat de oorzaak ligt in relaxatie van de arteria carotis interna door het FT licht(25). Deze veranderde cerebrale doorbloedingsnelheid zal dus mogelijk leiden tot veranderde cerebrale weefselperfusie en cerebrale oxygenatie.(26) FT brengt dus mogelijk de verschillende bovenstaande hemodynamische veranderingen teweeg, waaronder dus mogelijk veranderingen in de cerebrale bloeddoorstroming en daarmee samenhangende cerebrale zuurstofsaturatie. Veranderingen in de cerebrale zuurstof saturatie kan leiden tot een slechtere neurologische ontwikkeling. Belangrijk is dus om te weten of FT daadwerkelijk zorgt voor een veranderde cerebrale zuurstof saturatie. Near-infrared spectroscopie Met near-infrared spectroscopie (NIRS) zijn veranderingen in de circulatie te observeren. Bij NIRS wordt gebruik gemaakt van het near-infrared spectrum van licht. Dit is gebaseerd op het feit dat biologische weefsels relatief transparant zijn voor near-infrared licht met een golflengte tussen nm. Er wordt licht met twee golflengten (730 en 805 nm) naar een bepaald lichaamsdeel van de neonaat gestraald, vervolgens wordt bepaald hoeveel licht wordt geabsorbeerd door het onderliggende weefsel(27). Het licht dat niet wordt geabsorbeerd door het onderliggende weefsel wordt teruggekaatst en gemeten door de sensor. De NIRS sensor wordt cerebraal, abdominaal of renaal geplaatst, afhankelijk van waar metingen gewenst zijn(figuur 3)(28). Het NIR licht wordt verschillend geabsorbeerd door hemoglobine met- of zonder gebonden zuurstof. Door deze verschillende absorptiespectra van NIRS door hemoglobine met en zonder gebonden zuurstof, kan gekeken worden hoeveel van het licht wordt teruggekaatst naar de sensor hiermee kan de zuurstof saturatie van het onderliggende weefsel worden gemeten en de zuurstofextractie kan worden berekend. De meting die met NIRS gedaan wordt M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 7

8 toont de zuurstof saturatie in het onderliggende vaatbed. Het onderliggende vaatbed bestaat uit venen, capillairen en arteriën, waarbij de venen het grootste deel beslaan. Omdat er dus zowel sprake is van zuurstofrijk bloed in de arteriën als zuurstofarm bloed in de venen wordt gesproken van een gemengde saturatie. Deze gemengde saturatie gemeten door NIRS, is een indicatie voor de mate van oxygenatie van het onderliggende weefsel. Dit is de regionale cerebrale weefsel zuurstofsaturatie (r cso 2). Met de r cso 2 en de en de arteriële zuurstof saturatie (S po 2 ) kan de Fractionele weefsel zuurstof extractie (FTOE) worden berekend dit is een indicatie voor de weefselperfusie. Deze waarde weerspiegelt de balans tussen zuurstof toevoer en zuurstof gebruik in de hersenen(17,29,30). Neonaten die een lage r cso 2 en of een hoge FTOE hebben in de eerste levensweek hebben een hoger risico op een slechtere neurologische ontwikkeling wat kan leiden tot een achterlopende grove- en fijne motoriek bij een leeftijd van 2 tot 3 jaar(26,31,32). Juist in de eerste week van het leven worden premature neonaten vaak behandeld met FT omdat zij juist in de eerste week een hyperbilirubinemie krijgen. Als FT leidt tot een veranderde cerebrale weefselperfusie en een veranderde cerebrale oxygenatie en zuurstofextractie tot gevolg heeft kan dit geanalyseerd worden met behulp van een cerebrale NIRS. De neonaten zullen voor de start van de FT mogelijk een hogere rcso2 hebben dan tijdens de FT. Ook zullen neonaten die geen FT krijgen mogelijk een hogere rcso2 hebben dan neonaten die wel FT krijgen. Een door FT veroorzaakte verlaging van de cerebrale weefselpersfusie kan dus potentieel leiden tot achterblijvende neurologische ontwikkeling op latere leeftijd, reden genoeg om uit te zoeken met cerebrale NIRS of FT werkelijk tot verlaagde cerebrale weefselperfusie leidt(33). M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 8

9 Onderzoeksvraag en hypothese Onderzoeksvraag Wat is de invloed van FT op de cerebrale zuurstof saturatie en /of zuurstofextractie bij prematuur geboren neonaten na een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken. Deelvraag 1 Is er een verandering in cerebrale oxygenatie voor de start van FT en na de start van FT. (vergelijking binnen neonaten) Deelvraag 2 Is er een verschil in cerebrale oxygenatie tussen (vergelijkbare) neonaten die wel of geen FT krijgen (vergelijking tussen neonaten). Hypothese FT leidt tot en een lagere cerebrale oxygenatie ten gevolge van FT geassocieerde arteriële vasodilatatie. M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 9

10 Methode Studiepopulatie Om het effect van FT op de cerebrale oxygenatie te bestuderen wordt gebruik gemaakt van de twee deelvragen. Om deelvraag 1 te beantwoorden, of binnen neonaten de cerebrale oxygenatie verandert door het geven van FT, wordt de invloed van FT op cerebrale oxygenatie onderzocht in een prospectieve cohort studie. In deze studiepopulatie worden alle neonaten geïncludeerd die aan de inclusiecriteria voldoen en in de periode februari 2016 tot en met mei 2016 geboren zijn in het UMCG, aldaar op neonatologie intensive care unit (NICU) hebben gelegen met een gestatieduur van minder dan 37 weken en in de eerste week van hun leven FT kregen ter behandeling van hyperbilirubinemie en aan de cerebrale NIRS hebben gelegen gedurende deze tijd. Bij deelvraag 1 wordt er gekeken naar een verschil binnen neonaten. Deze groep neonaten wordt later beschreven als de interventiegroep. Voor het beantwoorden van deelvraag 2, of neonaten die behandeld worden met FT een andere cerebrale oxygenatie hebben dan neonaten die niet behandeld worden met FT, wordt gebruik gemaakt van de prospectieve cohortgroep uit deelvraag 1 in combinatie met een retrospectief gevonden controlegroep. De neonaten die in de periode februari 2016 tot en met mei 2016 geboren zijn in het UMCG, aldaar op de NICU hebben gelegen met een gestatieduur van minder dan 37 weken en in de eerste week van hun leven FT kregen en aan de cerebrale NIRS lagen zijn in deze studie de interventiegroep. Er is een controlegroep gezocht van neonaten die in de periode januari 2009 tot en met mei 2016 geboren zijn in het UMCG, op de NICU hebben gelegen hebben en geen FT kregen gedurende de eerste week van hun leven. De neonaten uit de controlegroep zullen gekoppeld worden aan een neonaat uit de interventiegroep. Interventiegroep De tussen februari en mei 2016 geboren neonaten in het UMCG werden geïncludeerd op grond van de onderstaande inclusie- en exclusiecriteria. In figuur 4 is in een stroomdiagram te zien hoe dat gebeurde. Inclusiecriteria - Gestatieduur <37 weken - FT in eerste levensweek - Cerebrale NIRS minimaal 10 minuten in de vier tot twee uur voor start FT en minimaal 10 minuten in de twee tot vier uur na de start van FT. Exclusie Grote congenitale (hart)afwijking(en) Chromosoomafwijkingen Wisseltransfusie Starttijd FT onbekend neonaat <37 weken behandeld met FT (geboren tussen februari en mei 2016 in het UMCG) Exclusie door NIRS waarden ontoereikend "X"aantal neonaten Geincludeerde neonaten Figuur 4: Stroomdiagram inclusie neonaten in de prospectieve cohort M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 10

11 Exclusiecriteria - Grote congenitale hartafwijking of andere grote congenitale afwijkingen - Chromosoomafwijkingen - Het krijgen van wisseltransfusie in verband met een sterk verhoogd bilirubinegehalte - Starttijd FT niet precies bekend, waarbij de werkelijke tijd meer dan een uur kan afwijken van de genoteerde tijd. - NIRS minder dan 10 minuten aangesloten voor en/of na start FT Controlegroep De controlegroep wordt gezocht in neonaten die tussen januari 2009 en mei 2016 werden geboren in het UMCG. Deze neonaten werden geïncludeerd op grond van de onderstaande inclusie- en exclusiecriteria. De neonaten uit de controlegroep worden gekoppeld aan de neonaten uit de interventiegroep. Deze vergelijkbare neonaten worden gekoppeld aan de hand van de volgende criteria. Koppel criteria - Gestatieduur (maximaal 7 dagen verschil) - Geboortegewicht (maximaal 10 % verschil) - Zelfde vorm van beademing of ademhalingsondersteuning De controle- en interventiegroep worden met elkaar vergeleken op de eerste dag dat de neonaat uit de interventiegroep FT krijgt. Op deze dag krijgt de neonaat uit de controlegroep geen FT. Inclusiecriteria - Er is voldaan aan de koppel criteria. - Geen behandeling met FT ten tijde van de meting. - NIRS metingen op de levensdag waarop het kind uit de interventiegroep FT krijgt. Exclusiecriteria - Het krijgen van FT of wisseltransfusie op de dag van de meting. - Grote congenitale hartafwijking of andere grote congenitale afwijkingen. - Chromosoomafwijkingen. - Het hebben van NEC, sepsis of andere ziektebeelden ten tijde van het meetmoment. Voor de inclusie van neonaten in de interventiegroep en controlegroep zie figuur 5. M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 11

12 Figuur 5: Stroomdiagrammen inclusie neonaten in de interventiegroep(links) en in de controlegroep (rechts) Apparatuur & data analyse Fototherapie In het onderzoek worden verschillende FT lampen gebruikt namelijk de MaviLED, NATUS LED mini BLUE en BiliSoft. Deze lampen hebben verschillende lichtintensiteiten. Namelijk 15 µw/cm²/nm, 30 µw/cm²/nm of 50 µw/cm²/nm (Tabel 1). De FT-lamp wordt boven de couveuse of het bedje van de neonaat geplaatst, de Bilisoft ligt onder het kind. De ogen dienen te worden afgedekt om retinaschade te voorkomen. Verder moet zoveel mogelijk huid blootgesteld worden om de therapie zo effectief mogelijk te maken. De intensiteit waarop de lamp wordt ingesteld, is afhankelijk van de totale bilirubine concentratie in het bloed(3). Bij alle neonaten worden de TSB waarden in de gaten gehouden. Maar voor dit onderzoek zijn alleen de TSB waarden van neonaten die aan de NIRS liggen interessant. Als deze labwaarden boven de FT-grens komen zoals deze is bepaald per dag en geboortegewicht (bijlage 1), dan zal FT waarschijnlijk spoedig gestart worden. Op de NICU wordt de tijd waarop de FT lamp aangezet wordt genoteerd door het verplegend personeel. Als deze tijd nauwkeurig genoeg is met een afwijking van maximaal een uur, dan wordt deze genoteerd en de neonaat geïncludeerd in de studie. Als de verpleging deze tijd niet nauwkeurig genoeg meer weet wordt de neonaat niet geïncludeerd. M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 12

13 Near infrared spectroscopy Voor de NIRS metingen wordt gebruik gemaakt van een INVOS near-infrared spectrometer ( Somanetics corporation, Troy, MI, USA)in combinatie met de pediatric of neonatale SomaSensor (Somanetics Corporation) om de rcso2 waarden te meten. De SomaSensor wordt op het hoofd van de neonaat geplaatst aan de linker of rechter pariëtale voorzijde (figuur 3) (26-28,34). De SomaSensor wordt op zijn plaats gehouden met Mepitel (Mölnlycke, Zweden) een hoofdband of de bril ter bescherming van de ogen bij FT. De SomaSensor blijft in principe 24 uur ter plaatste, alleen tijdens verzorging of onderzoeken werd deze verwijderd(17,28,35). De invloed van fototherapie op de cerebrale oxygenatie wordt geanalyseerd met de gemiddelde rcso2 over een bepaalde tijd. Deze waarde wordt handmatig berekend met de NIRS data die verkregen zijn. Voor het onderzoeken van deelvraag 1, of er een verschil is in cerebrale oxygenatie na de start van FT in vergelijking met de cerebrale oxygenatie van daarvoor bij een prematuur geboren neonaat, is het een vereiste dat de neonaten minimaal 10 minuten in de vier tot twee uur voor de start van FT en minimaal 10 minuten in de twee tot vier uur na de start van FT aan de cerebrale NIRS gelegen hebben. Bij deze neonaten wordt de gemiddelde rcso2 van vier tot twee uur voor start van de FT vergeleken met de rcso2 van twee tot vier uur na start van de FT. Voor deelvraag 2, om te kijken of neonaten die FT krijgen een andere cerebrale oxygenatie hebben dan neonaten die geen FT krijgen, wordt voor de gemiddelde rcso2 van de interventiegroep de waarde van twee tot vier uur na de start van FT gebruikt. Deze zal vergeleken worden met de gemiddelde rcso2 van de gekoppelde neonaat uit de controlegroep op een stabiel moment, zonder extreme pieken of dalen, van de gekozen dag. Dit is dezelfde levensdag als die van de neonaat uit de interventiegroep. Als tijdsduur wordt eenzelfde duur gekozen als die van de gekoppelde neonaat uit de interventiegroep. De gemiddelde rcso2 waarde wordt handmatig berekend. De near-infrared spectometer meet de rcso2 tien keer per minuut. Allereerst wordt de gemiddelde rcso2 van de interventiegroep berekend. Bij hen worden de rcso2 waarden van de gekozen twee uur samengevoegd. Uit deze samengevoegde data worden foutmetingen handmatig verwijderd, om een betrouwbaarder en stabieler beeld te krijgen van de cerebrale oxygenatie gedurende de gekozen uren. Foutmetingen van de cerebrale oxygenatiemetingen ontstaan door het niet of niet goed aangesloten zijn van de sensor. NIRS metingen die als foutmeting gezien worden, zijn 0, en 15 of 95 gedurende > 2 minuten. Deze waarden zouden het gemiddelde zodanig beïnvloeden dat er geen betrouwbaar beeld ontstaat. Vervolgens wordt van de overgebleven waarden een gemiddelde rcso2 bepaald. Van deze gemiddelde rcso2 wordt gekeken wat een afwijking van 20% is, alle waarden die meer dan 20% afwijken van dit gemiddelde worden ook verwijderd. Deze waarden worden verwijderd omdat gebruik gemaakt wordt van een gemiddelde rcso2 waarin het kind rustig is, met relatief constante waarden. De korte dips die een kind mogelijk heeft door verschillende factoren, worden niet meegenomen. Als al deze waarden zijn verwijderd, wordt de gemiddelde rcso2 opnieuw bepaald. Gesteld wordt dat er minimaal 10 minuten aan data moet overblijven. Mocht dit niet het geval zijn, dan wordt het kind geëxcludeerd. M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 13

14 Statistische analyse Voor de statistische analyse is gebruik gemaakt van SPSS 22,0. (IMB SPSS statistics 22, IBM Corp., Armonk, New York, USA)(35). Normaal verdeelde variabelen zijn genoteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie en niet normaal verdeelde variabelen als de mediaan en interkwartielafstand. Categorische variabelen worden uitgedrukt in aantal (n) en in percentages (%). Vergelijking binnen neonaten (deelvraag 1) Om een significant verschil in cerebrale oxygenatie aan te tonen tussen de gemiddelde rcso2 van 4-2 uur voor de start van FT en 2-4 uur na de start van FT wordt gebruik gemaakt van de gepaarde t-toets (bij normaal verdeelde data) of een Wilcoxon signed rank test (bij niet normaal verdeelde gepaarde data). Bij een α<0.05 wordt aangenomen dat de rcso2 voor start FT significant verschilt van die van na de start van FT. Er wordt tweezijdig getoetst. Sample grootte Om een relevant verschil van 10% in cerebrale oxygenatie aan te tonen tussen 4-2 uur voor de start van FT en 2-4 uur na de start van FT binnen neonaten, met een SD van cerebrale oxygenatie bij prematuur geboren neonaten in de eerste levensdagen van 7%, met een power van 90% en een alfa van 5%, is een sample van minimaal 8 neonaten nodig (30,36). Vergelijking tussen neonaten (deelvraag 2) Om een significant verschil aan te tonen tussen de interventie- en de controlegroep wordt gebruik gemaakt van de ongepaarde t-toets bij ongepaarde normaal verdeelde data of de Mann-Whitney U test (bij ongepaarde niet normaal verdeelde data). Bij de test wordt aangenomen dat er een significant verschil bestaat tussen de rcso2 van de neonaten in de interventie- en controlegroep als α<0.05. Er wordt tweezijdig getoetst. Sample grootte Om een relevant verschil van 10% in cerebrale saturatie aan te tonen tussen neonaten die wel en niet FT kregen, met een SD van cerebrale oxygenatie bij prematuur geboren neonaten in de eerste levensdagen van 7%, met een power van 90% en een alfa van 5%, is een sample van 2x11 neonaten nodig. Er zullen dus 11 neonaten uit de interventiegroep gekoppeld worden aan 11 vergelijkbare neonaten in de controlegroep(30,36). Overige analyses Verder zal nog gekeken worden of de intensiteit van de lamp van invloed is op de verandering in rcso2. Gekeken wordt of er een significant verschil bestaat tussen het verschil in rcso2 voor en na de start van FT en welke intensiteit FT lamp gebruikt wordt. Het verschil in rcso2 zal worden vergeleken tussen de neonaten die behandeld werden met 15 µw/cm²/nm, 30 µw/cm²/nm of 50 µw/cm² FT. Omdat hier sprake is van meerdere groepen zal gebruik gemaakt worden van de Kruskall Wallis test. Een significant verschil wordt aangetoond wanneer α<0,05. M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 14

15 Resultaten Van de tussen februari en mei 2016 geboren neonaten in het UMCG met een gestatieduur van minder dan 37 weken werden in eerste instantie 22 neonaten geschikt bevonden. Deze 22 neonaten werden behandeld met FT en hadden geen grote congenitale (hart)afwijkingen of chromosoomafwijkingen. De starttijd van FT was voldoende nauwkeurig bekend en deze neonaten kregen geen wisseltransfusie. Door het ontbreken van NIRS data werden 6 neonaten geëxcludeerd voor de prospectieve cohort groep, uiteindelijk werden 16 neonaten geïncludeerd (figuur 6). Door het ontbreken van NIRS data of het niet vinden van een match in de controlegroep werden uiteindelijk 11 neonaten hiervan geschikt gevonden voor een vergelijking met de controlegroep(figuur 8). Cerebrale oxygenatie voor en na de start van FT (deelvraag 1) Van de uiteindelijke studiepopulatie van 16 neonaten staan de karakteristieken beschreven in tabel 2. Van deze neonaten zal gekeken worden of de gemiddelde rcso2 voor de start van FT significant verschilt van de gemiddelde rcso2 van na de start van FT. neonaat <37 weken behandeld met FT (geboren tussen februari en mei 2016 in het UMCG) Exclusie Grote congenitale (hart)afwijking(en) Chromosoomafwijkingen Wisseltransfusie Starttijd FT onbekend neonaten geschikt n=22 Exclusie door NIRS waarden ontoereikend n=6 Inclusie n=16 Figuur 6: stroomdiagram inclusie patiënten voor vergelijking binnen neonaten M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 15

16 Tabel 2: patiënt karakteristieken prospectieve cohort Man/ vrouw 6/10 Gestatieduur (weken+dagen) 28+1 ± 2+5 Geboortegewicht (g) 1269 ± 869 Vorm ademhalingsondersteuning - Geen of Low Flow, n(%) - CPAP, n(%) - SIMV, n(%) - HFO, n(%) - SIPPV, n(%) 0 ( 0) 9 (56) 3 (19) 3( 19) 1 (6 ) Levensdag start FT* - Dag 1, n(%) - Dag 2, n(%) - Dag 3, n(%) - Dag 4, n(%) - Dag 5, n(%) Soort lamp (sterkte) - NATUS LED mini BLUE (15 µw/cm²/nm), n(%) - Bilisoft (15 µw/cm²/nm), n(%) - MaviLED (15 µw/cm²/nm), n(%) - MaviLED (30 µw/cm²/nm), n(%) - MaviLED+ Bilisoft (50 µw/cm²/nm), n(%) 7 (44) 4 (25) 3 (19) 1 (6) 1 (6) 8 (50) 1 (6) 2 (13) 4 (25) 1 (6) Data zijn weergegeven als gemiddelde ± standaardafwijking of aantallen (percentage) *geboortedag is dag 0 Verschil cerebrale oxygenatie tussen voor en na de start van FT (deelvraag 1) De duur van de NIRS metingen heeft voor de start van FT een mediaan van 120 minuten met een interkwartielafstand (IKA) van [95-120]. Na de start van FT is de mediaan 105 [IKA: ]. Zoals te zien is in figuur 7 is de rcso2 iets lager na de start van FT dan ervoor. In tabel 3 te zien dat het gemiddelde en het 95 % betrouwbaarheidsinterval hoger liggen in de 4-2 uur voor de start van FT dan in de 2-4 uur na de start van FT. In tabel 3 is ook te zien dat de rcso2 voor de start van FT gemiddeld 2,37% hoger ligt dan na de start van FT met een standaard afwijking van 5,99 %. Getest met de gepaarde t-toets is er geen significant verschil tussen de rcso2 voor de start van FT en na de start van FT (tabel 3). M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 16

17 Tabel 3: gegevens rcso2 voor de start van FT en na de start van FT Aantal gemiddelde±sd 95% betrouwbaarheidsinterval p-waarde rcso2 (%) 2-4 uur voor de start van FT rcso2 (%) 2-4 uur na de start van FT 16 77,50±8,69 72,87 82, ,43±7,87 70,94-79,32 rcso2 (%) 2-4 uur voor de start van FT - rcso2 (%) 2-4 uur na de start van FT 16 2,37±5,99-0,82 5,57 0,13 M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 17

18 Cerebrale oxygenatie tussen een interventie- en controlegroep (deelvraag 2) Van de 22 neonaten werden 3 neonaten geëxcludeerd omdat de NIRS waarden van de 2-4 uur na de start van de FT niet langer waren dan 10 minuten. Later werden nog 8 neonaten geëxcludeerd omdat er geen neonaat aan hen gekoppeld kon worden op grond van de koppelcriteria. Uiteindelijk konden 11 neonaten uit de interventiegroep gekoppeld worden aan een vergelijkbare neonaat voor de controlegroep. De interventie- en controlegroep bestaan beiden uit 11 neonaten, waarvan de karakteristieken in tabel 4 vermeld staan. Om aan te tonen dat beide groepen gelijk zijn is in de 3 e kolom de p- waarde aangegeven. Deze is in alle gevallen groter dan 0.05 dus kan er aangenomen worden dat er geen significant verschil bestaat tussen de interventie- en controlegroep. Neonaat <37 weken behandeld met FT (geboren tussen februari en mei 2016 in het UMCG) Exclusie Grote congenitale (hart)afwijking(en) Chromosoomafwijkingen Wisseltransfusie Starttijd FT onbekend Exclusie door NIRS waarden ontoereikend n =3 neonaten geïncludeerd n=22 Inclusie interventiegroep n= 19 Exclusie door geen match in controlegroep n=8 Inclusie door match in controlegroep n=11 Figuur 8: Stroomdiagram inclusie neonaten in de interventiegroep M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 18

19 Tabel 4: patiënt karakteristieken interventie en controle-groep Interventiegroep n=11 Controlegroep n=11 p-waarde Man/ vrouw 5/6 3/8 0,659 Gestatieduur (weken+dagen) 27+4 ± ± 1+5 0,986 Geboortegewicht (g) 1020 ± ± 310 0,913 Vorm ademhalingsondersteuning - Geen of Low Flow, n(%) - CPAP, n(%) - SIMV, n(%) - HFO, n(%) - SIPPV, n(%) 0 ( 0) 5(45) 4 (36) 1( 9) 1 (9 ) 0 ( 0) 6(55) 4 (36) 1( 9) 0 (0) 0,779 Levensdag start FT* - Dag 0, n(%) - Dag 1, n(%) - Dag 2, n(%) - Dag 3, n(%) - Dag 4, n(%) 1(9) 4 (36) 3 (27) 2 (18) 1 (9) Nvt Soort lamp (sterkte) - NATUS LED mini BLUE (15 µw/cm²/nm), n(%) - Bilisoft (15 µw/cm²/nm), n(%) - MaviLED (15 µw/cm²/nm), n(%) - MaviLED (30 µw/cm²/nm), n(%) - MaviLED+ Bilisoft (50 µw/cm²/nm), n(%) 5 (45) 0 (0) 3 (27) 2(18) 1 (9) Data zijn weergegeven als gemiddelde ± standaard afwijking of aantallen (percentage) P-waarden zijn gegeven om aan te tonen dat de groepen niet significant van elkaar verschillen *geboortedag is dag 0 Verschil cerebrale oxygenatie retrospectieve patiënt-controleonderzoek (deelvraag 2) Zoals te zien is in figuur 9, is de gemiddelde rcso2 hoger bij de controlegroep die geen FT heeft gekregen dan in de interventiegroep, die op het moment van de meting wel FT kreeg. Met de ongepaarde t-toets werd gekeken of de gemiddelde rcso2 significant verschilt tussen de interventie en controlegroep. In tabel 5 is te zien dat de rcso2 in de interventiegroep gemiddeld ± 6% lager ligt met een standaard afwijking van 3,20 %. Maar zoals verder te zien in is tabel 5 is er is geen significant verschil is tussen de gemiddelde rcso2 in interventie- en controlegroep. M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 19

20 Tabel 5: Gegevens rcso2 interventie- en controlegroep groep aantal gemiddelde±sd 95% betrouwbaarheidsinterval p-waarde normaliteit rcso2 (%) interventie 11 73,43±8,47 Controle 11 79,44±6,37 Interventiecontrole 11-6,00±3,20-12,67 0,67 0,075 M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 20

21 Invloed van de intensiteit van de lamp De verandering in rcso2 tussen voor de start van FT en na de start van FT is berekend door de gemiddelde rcso2 van na de start van FT af te trekken van die van voor de start van FT. Dit verschil kon gebruikt worden om met de Kruskal Wallis te kijken of de sterkte van de lamp invloed heeft op het verschil in rcso2. De Kruskal Wallis test geeft een α = 0,49, er is dus geen significant verschil in verandering van rcso2 bij de verschillende intensiteiten van de lamp (tabel 6). Tabel 6: Invloed van de sterkte van de lamp Sterkte lamp 15 (µw/cm²/nm) µw/cm²/nm rcso 2 verschil Mediaan, [interkwartielafstand] 30 µw/cm²/nm (n=11) (n=4) (n=1) 3,09 [ ,82] 2,38 [-0,62-5,95] 50 µw/cm²/nm p- waarde 7,86 0,49 M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 21

22 Discussie Met twee deelvragen en bijbehorende onderzoeken is gekeken wat de invloed is van FT op de cerebrale oxygenatie bij prematuur geboren neonaten tot 37 weken. Verwacht werd dat FT een negatief effect heeft op de cerebrale oxygenatie. Wij hadden verwacht dat de cerebrale oxygenatie voor de start van FT beter zou zijn dan na de start van FT en dat de cerebrale oxygenatie bij de controlegroep beter zou zijn dan bij de interventiegroep. Bevindingen Verandering cerebrale oxygenatie binnen neonaten (deelvraag1) Wij verwachtten dat de cerebrale oxygenatie voor de start van FT beter zou zijn dan na de start van FT, echter bij de vergelijking binnen de neonaten werd gevonden dat de gemiddelde rcso2 van 4-2 uur voor de start van FT niet significant verschilt van de gemiddelde rcso2 van 2-4 uur na de start van FT. De gemiddelde rcso2 van voor de start van FT is in 75 % van de gevallen wel hoger dan de rcso2 van na de start van FT, en zoals gezien in de boxplot (figuur 7) lijkt de rcso2 voor de start van FT hoger dan na der start van FT. Al met al is er geen significant verschil tussen de rcso2 van voor de start van FT en na de start van FT, er kan dus niet gezegd worden dat FT voor een verminderde cerebrale oxygenatie zorgt. De invloed van FT op de cerebrale oxygenatie was nog niet eerder onderzocht Verschil in cerebrale oxygenatie tussen neonaten (deelvraag 2) Verwacht werd dat neonaten die behandeld werden met FT een significant lagere cerebrale oxygenatie hebben dan neonaten die niet behandeld werden met FT. Wij vonden echter dat de gemiddelde rcso2 van de interventiegroep niet significant verschilde van de gemiddelde rcso2 van een controlegroep. Zoals gezien in de boxplot (figuur 9) lijkt de gemiddelde rcso2 wel degelijk hoger te zijn in de controlegroep dan in de interventiegroep. Maar getest met de t-toets is dit verschil niet significant. Doordat de gemiddelde rcso2 in de interventie- en controlegroep niet significant van elkaar verschillen, kan gezegd worden dat FT niet leidt tot een significant lagere cerebrale oxygenatie. De door FT veroorzaakte vasodilatatie(12), met als gevolg eerder beschreven dilatatie van de arteria carotis interna(25) wat potentieel leidt tot een grotere cerebrale doorbloedingssnelheid(24), leidt dus niet tot een significant veranderde rcso2. Ook leidt de dilatatie tot heropening van de ductus arteriosus in 52% van de gevallen(14,15), wat mogelijk leidt tot minder zuurstof in het bloed wat ook mogelijk zou kunnen zorgen voor een verlaagde rcso2 maar ook van dit feit kunnen we niet zeggen dat het een significante verandering teweeg heeft gebracht omdat dit niet is meegenomen in het onderzoek. Heropening ductus arteriosus Het is mogelijk dat alleen als de door FT veroorzaakte vasodilatatie zorgt voor een heropening of niet sluiten van de ductus arteriosus. Dit leidt potentieel tot een verlaging van de rcso2. Een hemodynamisch significant open ductus arteriosus heeft mogelijk een negatief effect op de cerebrale oxygenatie in premature neonaten(16), al toonde een ander onderzoek aan dat een open ductus geen effect heeft op de cerebrale oxygenatie(17). Premature neonaten met een open ductus arteriosus hebben dus mogelijk een lagere rcso2. Benders et al. vonden dat bij meer dan 50% van de neonaten de ductus weer open ging door de behandeling met FT(14). Wij hebben in deze studie niet gekeken naar de status van de ductus. M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 22

23 Tekortkomingen Gestatieduur/geboortegewicht De onderzochte neonaten zijn geboren met een gestatieduur tussen de weken en weken met een geboortegewicht tussen de 570 en 4260 gram. Dit is een relatief grote spreiding, die mogelijk invloed heeft op de cerebrale saturatie. Bekend is dat bij extreem premature neonaten /neonaten met een extreem laag geboortegewicht de ductus vaak niet sluit of heropend (15,37). Ook is bekend dat een open ductus mogelijk voor een lagere cerebrale oxygenatie zorgt(16), al vonden van der Laan et al. hier geen bewijs voor (17). Bekend is dat de mortaliteit en morbiditeit van prematuur geboren neonaten omgekeerd evenredig is met de gestatieduur en geboortegewicht. Extreem prematuur geboren neonaten maken meer complicaties van prematuriteit door (38-40). Mogelijk hebben de bijwerkingen van FT een grotere invloed op deze extreem premature neonaten, door het aanwezig zijn van meerdere co-morbiditeiten of door het zwakkere gestel. Mogelijk kan het een verschil geven als alleen deze extreme premature neonaten worden geïncludeerd. Algehele gezondheid neonaten De neonaten die deelnemen aan het onderzoek zijn allemaal prematuur, en bij premature neonaten speelt er wel meer dan alleen een verhoogd TSB waarvoor behandeling met FT gestart wordt. Neonaten hebben vaak gelijktijdig meerder ziektebeelden, dus een verlaging of verhoging van de NIRS kan ook een andere oorzaak hebben of door meerdere confounders veroorzaakt worden. Mogelijk zou een verschil in rcso2 bij de vergelijking tussen neonaten, eerder verklaard kunnen worden door andere factoren dan door het wel of niet krijgen van FT. De groepen zijn zo gelijk mogelijk gemaakt door te matchen op gestatieduur, geboortegewicht en ademhalingsondersteuning. Maar zijn de neonaten die FT krijgen misschien überhaupt zieker dan hun match in de controlegroep, is dat misschien ook de reden van hun verhoogde bilirubine door eventuele hemolyse. (41,42). Andere studies vonden echter geen bewijs dat co-morbiditeit een verhoogd bilirubine en verhoogd risico op kernicertus gaven(43,44). In het algemeen geldt wel dat zieke prematuren in vergelijking met hun minder zieke leeftijdsgenoten een verhoogde kans hebben om bij lagere bilirubine gehaltes een biliruibine encephalopathie te ontwikkelen(45). Grootte onderzoeksgroep Mogelijk zou vergroting van de onderzoeksgroep kunnen leiden tot wel een duidelijk significant verschil. Er waren nu per onderzoeksgroep één of meerdere extreme gevallen. Die door bijvoorbeeld een extreme verhoging in de gemiddelde rcso2 zorgen voor een vertekend beeld. Door de onderzoeksgroep te vergroten, zullen deze uitschieters minder zwaar meewegen. Echter is het natuurlijk wel mogelijk dat door vergroting van de onderzoeksgroep er ook meer uitschieters zullen komen, en er niks veranderd qua significantie. Bij het kijken of de sterkte/intensiteit van de FT lamp invloed heeft op de verandering in cerebrale oxygenatie, is de onderzoeksgroep te klein. Er zijn 11 neonaten die FT krijgen met een intensiteit van 15 µw/cm²/nm tegenover 4 neonaten met een intensiteit van 30 µw/cm²/nm en maar 1 neonaat met 50 µw/cm²/nm. Met dit grote verschil in groepsgrootte, en het überhaupt erg klein zijn van de 30 en 50 µw/cm²/nm groep, kan hier geen conclusie uit getrokken worden. De onderzoeksgroep moet groter zijn om hier een goede conclusie te kunnen trekken M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 23

24 Vervolgstudie In een vervolgstudie kan worden nagegaan bij welke neonaten de ductus niet sloot of weer open ging door de behandeling met FT, bij deze neonaten kan dan gekeken worden wat de invloed is op de cerebrale oxygenatie. Mogelijk is alleen bij deze neonaten een verlaging van de cerebrale oxygenatie zichtbaar. Bij deze neonaten zou dan gekeken kunnen worden of zij voor de start van FT en heropening van de ductus een significant hogere cerebrale oxygenatie hadden dan erna. Mogelijk in vergelijking met neonaten bij wie deze complicatie van FT zich niet voordeed. Hebben de neonaten bij wie de ductus niet heropent of niet sluit als gevolg van FT een significant betere cerebrale oxygenatie dan de neonaten bij wie dit wel gebeurt? Hierbij aansluitend kan wat gedaan worden met het geboortegewicht en de gestatieduur van de neonaten, in dit onderzoek zijn neonaten geïncludeerd tot een gestatieduur van 37 weken. Bekend is dat bij een toenemende gestatieduur en geboortegewicht de neonaten gezonder zijn en zich minder complicaties voordoen. Een van deze complicaties is de heropening/ niet sluiten van de ductus arteriosus. Deze complicatie heeft mogelijk effect op de cerebrale oxygenatie. Als deze complicatie echt van invloed is en zich voornamelijk voordoet bij extreme prematuren is het misschien een goed idee om voor een vervolg onderzoek enkel extreem prematuur geboren neonaten te includeren. Ook zou in een vervolgonderzoek doormiddel van een lineaire regressie gecorrigeerd kunnen worden voor gestatieduur,geboortegewicht en comorbiditeit. In dit onderzoek was dit niet goed mogelijk door het bestaan van verschillende groepen. In deze studie waren een paar onverwachte uitschieters, om deze in een vervolgstudie minder zwaar te laten meewegen is het verstandig om in een vervolgstudie de onderzoeksgroepen groter te maken. Ook waren voor het vergelijken van de verandering in NIRS waarden en de invloed van de intensiteit van de FT lamp de groepen te klein. In een vervolgstudie zal om wat te kunnen zeggen over de invloed van de intensiteit van de FT de onderzoeksgroep groter moeten zijn. De verandering in cerebrale oxygenatie is uit dit onderzoek niet significant gebleken. Als deze invloed verder onderzocht zal worden, zal meer naar andere factoren zoals de ductus arteriosus en geboortegewicht/gestatieduur gekeken moeten worden. Ook zal er met een grotere onderzoeksgroep mogelijk wel een significant verschil aangetoond kunnen worden. Maar of dit echt zin heeft valt te betwijfelen, want is deze verlaging van een paar procent in cerebrale oxygenatie wel schadelijk voor het kind. Verhagen et al. vonden dat vooral erg lage NIRS waarden voor een slechtere uitkomst in het latere leven zorgt(26). M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 24

25 Conclusie De studie toont in beide deelonderzoeken aan dat FT niet zorgt voor een significant veranderde cerebrale oxygenatie. Ook hebben neonaten die niet behandeld worden met FT geen significant hogere rcso2 dan neonaten die wel een behandeling met FT krijgen voor hun hyperbilirubinemie. M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 25

26 Bijlage 1 Richtlijnen en grenswaarden gebruik FT en wisseltransfusie bij neonaten in verschillende gewichtsklassen. M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 26

27 M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 27

28 M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 28

29 M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 29

30 M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 30

31 Bibliografie (1) Uhrikova Z, Zibolen M, Javorka K, Chladekova L, Javorka M. Hyperbilirubinemia and phototherapy in newborns: Effects on cardiac autonomic control. Early Hum Dev ;91(6): (2) Rennie Janet J. Neonatal jaundice: summary of NICE guidance. BMJ: British Medical Journal 2010;340. (3) Bergman KA DP. Hyperbilirubinemie (neonaten). UMCG DocPortal (4) Marcdante KJ KR. Hyperbilirubinaemia. Essentials of Pediatrics. 7th ed.: Elsevier; p (5) Watchko J, Maisels M. Jaundice in low birthweight infants: pathobiology and outcome. Fetal and Neonatal ;88(6): (6) Ennever J, Costarino A, Polin R, Speck W. Rapid clearance of a structural isomer of bilirubin during phototherapy. J Clin Invest ;79(6): (7) Baranano D, Rao M, Ferris C, Snyder S. Biliverdin reductase: a major physiologic cytoprotectant. Proc Natl Acad Sci U S A ;99(25): (8) Hulzebos C, Dijk P. Bilirubin-albumin binding, bilirubin/albumin ratios, and free bilirubin levels: where do we stand? Semin Perinatol ;38(7): (9) Straver B, Hassing M, Knaap van der M, Gemke R. [Kernicterus in a full-term male infant a few days old]. Ned Tijdschr Geneeskd ;146(19): (10) Govaert P, Lequin M, Swarte R, Robben S, Coo de R, Weisglas-Kuperus N, et al. Changes in globus pallidus with (pre)term kernicterus. Pediatrics ;112(6): (11) Vreman H, Wong R, Stevenson D. Phototherapy: current methods and future directions. Semin Perinatol ;28(5): (12) Furchgott R, Ehrreich S, Greenblatt E. The photoactivated relaxation of smooth muscle of rabbit aorta. Journal of General Physiology, The ;44: (13) Walther F, Wu P, Siassi B. Cardiac output changes in newborns with hyperbilirubinemia treated with phototherapy. Pediatrics ;76(6): (14) Benders M, Bel van F, Bor van der M. Cardiac output and ductal reopening during phototherapy in preterm infants. Acta Paediatrica ;88(9): (15) Travadi J, Simmer K, Ramsay J, Doherty D, Hagan R. Patent ductus arteriosus in extremely preterm infants receiving phototherapy: does shielding the chest make a difference? A randomized, controlled trial. Acta Paediatrica ;95(11): M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 31

32 (16) Lemmers P, Toet M, Bel van F. Impact of patent ductus arteriosus and subsequent therapy with indomethacin on cerebral oxygenation in preterm infants. Pediatrics ;121(1): (17) Laan van der M, Roofthooft M, Fries M, Berger R, Schat T, Zoonen van A, et al. A Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus Does Not Affect Cerebral or Renal Tissue Oxygenation in Preterm Infants. Neonatology 2016;110(2): (18) Wu P, Wong W, Hodgman J, Levan N. Changes in blood flow in the skin and muscle with phototherapy. Pediatr Res ;8(4): (19) Pezzati M, Biagiotti R, Vangi V, Lombardi E, Wiechmann L, Rubaltelli F. Changes in mesenteric blood flow response to feeding: conventional versus fiber-optic phototherapy. Pediatrics ;105(2): (20) Benders M, Bel van F, Bor van der M. The effect of phototherapy on renal blood flow velocity in preterm infants. Biol Neonate 1998;73(4): (21) Bertini G, Perugi S, Elia S, Pratesi S, Dani C, Rubaltelli F. Transepidermal water loss and cerebral hemodynamics in preterm infants: conventional versus LED phototherapy. Eur J Pediatr ;167(1): (22) Dani C, Bertini G, Martelli E, Pezzati M, Filippi L, Prussi C, et al. Effects of phototherapy on cerebral haemodynamics in preterm infants: is fibre-optic different from conventional phototherapy? Dev Med Child Neurol ;46(2): (23) Hammerman C, Kaplan M. Comparative effects of two phototherapy delivery systems on cerebral blood flow velocity in term neonates. Biol Neonate 2004;86(4): (24) Benders M, Bel van F, Bor van der M. The effect of phototherapy on cerebral blood flow velocity in preterm infants. Acta Paediatrica ;87(7): (25) Benders M, Bel van F, Bor van der M. Haemodynamic consequences of phototherapy in term infants. Eur J Pediatr ;158(4): (26) Verhagen E, Braeckel van K, Veere van der C, Groen H, Dijk P, Hulzebos C, et al. Cerebral oxygenation is associated with neurodevelopmental outcome of preterm children at age 2 to 3 years. Dev Med Child Neurol ;57(5): (27) Verhagen E, Keating P, Horst ter H, Martijn A, Bos A. Cerebral oxygen saturation and extraction in preterm infants with transient periventricular echodensities. Pediatrics ;124(1): (28) van Well, JM. Boomgaarden-Beijert, CJ. Olthuis, AJ. Boersma, AT. NIRS op de neonatologie. UMCG DocPortal (29) Naulaers G, Meyns B, Miserez M, Leunens V, Huffel van S, Casaer P, et al. Use of tissue oxygenation index and fractional tissue oxygen extraction as non-invasive parameters for cerebral oxygenation. A validation study in piglets. Neonatology 2007;92(2): M3 Wetenschappelijke stage Jitske Weststrate 32