Catastrofaal antifosfolipidesyndroom bij zwangeren

Transcriptie

1 Klinische les Catastrofaal antifosfolipidesyndroom bij zwangeren Marloes Derks, Martijn A. Oudijk, Flip van der Made, Bert-Jan H. van den Born en Joris A.M. van der Post Dames en Heren, Het antifosfolipidesyndroom (APS) wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van bepaalde autoantistoffen (antifosfolipidenantistoffen) en door klinische verschijnselen zoals trombose, recidiverende abortus en trombocytopenie (tabel 1). Het zogenaamd catastrofaal antifosfolipidesyndroom is een levensbedreigende variant van het APS. Het wordt gekarakteriseerd door multipele tromboses die zich in korte tijd in meerdere orgaansystemen manifesteren en die kunnen leiden tot multi-orgaanfalen en het systemische-inflammatoire-responssyndroom (SIRS). Catastrofaal APS komt voor bij minder dan 1% van de patiënten met APS. 3 De mortaliteit is met 30-50% hoog, 4 maar lijkt met tijdige intensieve immunosuppressieve en TABEL 1 Criteria voor het antifosfolipidesyndroom 1,2 : het syndroom is aanwezig als er op zijn minst 1 klinisch criterium en 1 laboratoriumcriterium aanwezig is criterium klinisch criterium 1. vasculaire trombose 1 of meer episodes van arteriële/veneuze trombose of trombose in kleine bloedvaten in elk weefsel of orgaan, zonder duidelijke ontsteking van de vaatwand; trombose moet worden bevestigd met beeldvormend of histopathologisch onderzoek, met uitzondering van de oppervlakkige veneuze trombose 2. obstetrische complicaties 1 of meermalen onverklaarde foetale sterfte na 10 weken amenorroe ernstige pre-eclampsie of ernstige placenta-insufficiëntie met vroeggeboorte na < 34 weken amenorroe 3 of meer opeenvolgende, onverklaarde spontane abortussen na < 10 weken amenorroe Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Divisie Obstetrie: drs. M. Derks, arts-onderzoeker en anios gynaecologie; drs. F. van der Made, aios gynaecologie; prof.dr. J.A.M. van der Post, gynaecoloog. Divisie Vasculaire Geneeskunde: dr. B.J.H. van den Born, internist. Universitair Medisch Centrum, Divisie Obstetrie, Utrecht. Dr. M.A. Oudijk, gynaecoloog. Contactpersoon: drs. M. Derks (m.derks@amc.uva.nl). laboratoriumcriterium 1. anticardiolipine-antistoffen (acl) van het IgG- of IgM-type in matig tot hoge titer, gemeten op 2 verschillende tijdstippen met een interval van minstens 12 weken en bepaald door middel van een gestandaardiseerde ELISA-test op β 2 -glycoproteïne I-afhankelijke anticardiolipine-antistoffen 2. lupusanticoagulans (LAC) gemeten op 2 verschillende tijdstippen met een interval van minstens 6 weken en bepaald volgens internationale richtlijnen (International Society on Thrombosis and Hemostasis), met als bevinding verlengde fosfolipideafhankelijke stolling (screeningstest) onmogelijkheid tot correctie van de testuitslag door toevoeging van trombocytenarm plasma verkorting of correctie van de verlengde testuitslag door toevoeging van een overmaat aan fosfolipiden geen andere coagulopathie gevonden NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3263 1

2 immunomodulatoire therapie verminderd te kunnen worden. 5 Catastrofaal APS verschilt van de klassieke vorm van APS doordat voornamelijk kleine vaten van de arteriële circulatie zijn aangedaan en meerdere organen tegelijkertijd betrokken zijn. Tijdens de zwangerschap zijn de klinische verschijnselen van een exacerbatie van APS moeilijk te onderscheiden van het HELLP-syndroom, dat gekenmerkt wordt door hemolyse, trombocytopenie, stollingsactivatie en leverfunctiestoornissen. Bij meer dan de helft van de patiënten met catastrofaal APS wordt de aandoening geluxeerd door zwangerschap, infectie, trauma of operatie. Omdat de behandeling van HELLP-syndroom en APS sterk verschilt, is vroege herkenning van het klinisch beeld van groot belang. In deze les beschrijven wij onze ervaring met 3 zwangere patiënten met APS om de aandacht te vestigen op de risico s van dit ziektebeeld in de zwangerschap. Patiënt A is een 32-jarige gravida 4, para 3, progenituur 1, bij wie het antifosfolipidesyndroom 3 jaar eerder vastgesteld was op basis van herhaaldelijk gemeten aanwezigheid van lupusanticoagulans (LAC) en anticardiolipine-antistoffen (acl), diepveneuze trombose en 2 maal intra-uteriene vruchtdood op basis van placenta-insufficiëntie. Gedurende de actuele zwangerschap gebruikte patiënte carbasalaatcalcium 100 mg 1 dd en nadroparine IE 1 dd. De zwangerschap verliep ongecompliceerd tot een amenorroeduur van 26 weken en 4 dagen. Patiënte werd toen opgenomen in verband met intrauteriene groeiretardatie. Omdat zij aan de handen het beeld van een vasculitis had, werd gestart met prednison 20 mg 1 dd. Bij een amenorroeduur van 31 weken en 3 dagen werden in 2 giften betamethason, in totaal 11,4 mg i.m., toegediend ter bevordering van de foetale longuitrijping en volgde een periode van intensieve bewaking. Bij een zwangerschapsduur van 32 weken en 3 dagen kreeg patiënte last van algehele malaise, hoofdpijn, misselijkheid, braken en pijn in epigastrio. Lichamelijk onderzoek toonde geen afwijkingen, maar de bloeddruk was 130/90 mmhg, terwijl deze aan het begin van de zwangerschap 110/70 mmhg was. Laboratoriumonderzoek toonde behoudens trombocytopenie van 64 x 10 9 /l geen afwijkingen. Er was geen proteïnurie. Binnen 2 dagen namen de klachten toe, was er een verdere daling van het trombocytenaantal tot 38 x 10 9 /l, en waren de leverenzymwaarden verhoogd (ASAT: 312 U/l (referentiewaarde: < 40); ALAT: 266 U/l (referentiewaarde: < 34)); creatinine was ook verhoogd (111 μmol/l). Onder de verdenking van een exacerbatie van het APS of van de aanwezigheid van HELLP-syndroom werd besloten de baring in te leiden. In verband met foetale nood werd een secundaire sectio caesarea verricht waarbij een jongen werd geboren van 1660 g (< P 10 ) met een apgarscore van 6 en 8 na respectievelijk 5 en 10 min; de jongen werd opgenomen op de neonatale intensivecare-unit (NICU). Na de operatie werd patiënte opgenomen op de mediumcare Verloskunde. In verband met hevige pijn in de leverstreek en onrust werd behandeling ingezet met magnesiumsulfaat ter preventie van eclampsie. Gedurende de nacht verslechterde de conditie van patiënte. Vanwege koorts zonder duidelijk focus en gestegen infectieparameters werd gestart met amoxicilline-clavulaanzuur en gentamicine intraveneus. Een CT-abdomen toonde hepatomegalie met 2 subcapsulair gelegen hypodense gebieden, waarschijnlijk berustend op recent ontstane infarcten (figuur). De diagnose catastrofaal APS werd gesteld op basis van multipele infarcten in lever en placenta (bevestigd met histopathologisch onderzoek) bij deze patiënte die bekend was wegens een APS. Vanwege het progressieve beeld werd gestart met methylprednisolon 1000 mg 1 dd. Hierbij trad aanvankelijk zowel klinisch als biochemisch verbetering op. Twee dagen later kreeg patiënte hevige pijn in de heup, die werd geduid als teken van acute kopnecrose bij catastrofaal APS, en bovendien was het trombocytengetal plotseling gedaald tot minder dan 10 x 10 9 /l. Behandeling met plasmaferese, immunoglobulinen en rituximab werd gestart. Ondanks het lage trombocytengetal werd besloten de nadroparine te continueren. Binnen 48 h na het starten van de plasmaferese trad er een acute verslechtering van de toestand op. Patiënte werd hemodynamisch instabiel en had hierbij een lichaamstemperatuur van 38,9 C met een ademfrequentie van 38/min. In verband met dreigende respiratoire insufficiëntie bij verdenking op een sepsis werd patiënte overgeplaatst naar de IC en geïntubeerd. Bij echografie van het hart werd een fors gedilateerde rechter ventrikel gezien met een matige functie; het linker ventrikel was slank. Het beeld werd geduid als passend bij een massale longembolie. Patiënte moest worden gereanimeerd. Tijdens de reanimatie werd streptokinase gegeven. Het lukte echter niet om patiënte te stabiliseren, waarna zij overleed. Obductie werd niet toegestaan. De zoon van patiënte werd vanwege prematuriteit gedurende 4 weken opgenomen op de afdeling Neonatologie. Bij poliklinische controle 8,5 maand later was zijn groei en ontwikkeling goed en werd hij ontslagen van verdere controle. Patiënt B, een 27-jarige primigravida, was in de tweede lijn onder controle in verband met APS, gediagnosticeerd op basis van 2 maal diepveneuze trombose en bij herhaling aangetoonde positieve LAC en acl-antistoffen. Tijdens de zwangerschap gebruikte zij tinzaparine IE per dag. Bij een amenorroeduur van 22 weken werd zij verwezen naar ons ziekenhuis in verband met intrauteriene groeiretardatie. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3263

3 leverinfarcten galblaas V. cava inferior lever aorta linker nier milt FIGUUR CT-snede van het abdomen van patiënt A, met enkele ophelderingen in de lever die passen bij infarcering. Wij zagen een jonge vrouw met geringe pijn in de bovenbuik. Lichamelijk onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht; patiënte was normotensief. Echografisch werd er een foetale groei onder de P 5 gezien met tekenen van placentaire insufficiëntie en oligohydramnion. 6 Laboratoriumonderzoek toonde een trombocytenaantal van 165 x 10 9 /l en gestegen leverenzymen, maar er was geen proteïnurie. Patiënte werd opgenomen voor observatie en verdere diagnostiek. MRI toonde geen aanwijzingen voor leverinfarcering. Gedurende de opname verslechterde de conditie van patiënte doordat de pijnklachten in epigastrio toenamen. Laboratoriumonderzoek liet een stijging van de leverenzymen zien en trombocytopenie (87 x 10 9 /l). Onder de verdenking van het catastrofaal APS met in de differentiaaldiagnose HELLP-syndroom werd patiënte behandeld met methylprednisolon intraveneus. Hierop volgde vlot een klinische en biochemische verbetering. Bij een amenorroeduur van 24 weken en 4 dagen werd deze behandeling herhaald wegens trombocytopenie, leverfunctiestoornissen en bovenbuikpijn, waarna wederom klinisch en biochemisch herstel optrad. De ziekte was ernstig en de prognose voor de foetus somber. Daarom werd na uitvoerig multidisciplinair overleg en in samenspraak met patiënte en haar partner besloten de zwangerschap te termineren op maternale indicatie. Na inductie van de baring beviel patiënte bij een amenorroeduur van 25 weken van een levenloze zoon van 348 g (< P 10 ). Post partum werd zij vanwege klachten met ontregeling van biochemische waarden nogmaals intraveneus behandeld met methylprednisolon op de afdeling Interne Geneeskunde alwaar zij vlot herstelde. 5 dagen na de partus kon zij in redelijke lichamelijke conditie naar huis. Pathologisch onderzoek van de placenta toonde geen afwijkingen, met name geen trombi in de placentaire vasculatuur. Patiënt C was een 36-jarige gravida 2, para 1. De diagnose APS was bij haar gesteld op basis van meerdere episoden van diepveneuze trombose in de voorgeschiedenis, een longembolie en positieve uitslag van LAC en acl-antistoffen. In de zwangerschap gebruikte zij enoxaparine 80 mg en carbasalaatcalcium 38 mg per dag. Bij een amenorroeduur van 25 weken en 5 dagen werd zij opgenomen in verband met een pyelonefritis waarvoor zij werd behandeld met amoxicilline-clavulaanzuur. Bij een amenorroeduur van 26 weken en 5 dagen werd patiënte heropgenomen onder verdenking van HELLPsyndroom. De bloeddruk was niet-afwijkend en er was geen proteïnurie. Laboratoriumonderzoek toonde trombocytopenie (88 x 10 9 /l) en verhoogde waarden voor leverenzymen (ASAT: 181 U/l; ALAT: 196 U/l). Zij kreeg glucocorticoïden toegediend ter bevordering van de foetale longuitrijping. Later kreeg zij toenemende pijn in de rechter flank en pijn in de bovenbuik, uitstralend naar rug en schouder. Vervolgens ontstonden petechiën op de thorax en in de halsregio. Bij beeldvormend onderzoek werden geringe hydronefrose rechts en multipele leverinfarcten gezien. Onder de verdenking van een exacerbatie van het APS, met de doorgemaakte pyelonefritis en zwangerschap als uitlokkende factoren, werd gestart met methylprednisolon 1000 mg intraveneus gedurende 3 dagen, gevolgd door prednison 20 mg per dag. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3263 3

4 Na aanvankelijk klinische verbetering namen de klachten na 3 dagen toch weer toe met als derde verschijnsel (naast de leverinfarcten en de petechiën) pijn in de vingertoppen, hetgeen paste bij microvasculaire trombi. Hierop werd de waarschijnlijkheidsdiagnose catastrofaal APS gesteld. In een multidisciplinaire bespreking werd besloten de zwangerschap te beëindigen door middel van een sectio caesarea. Patiënte kreeg preoperatief gedurende 3 dagen methylprednisolon 1000 mg intraveneus. Bij een amenorroeduur van 28 weken en 1 dag werd een meisje geboren van 950 g (< P 10 ) en apgarscores van 7 en 8. Zij werd opgenomen op de NICU. Patiënte werd postoperatief opgenomen op de IC alwaar de methylprednisolon werd herstart in combinatie met immunoglobulinen en plasmaferese. Zij kon 2 dagen na de operatie worden overgeplaatst naar de kraamafdeling. Zij knapte snel op en kon samen met haar dochter worden ontslagen. Pathologisch onderzoek van de placenta toonde geïnfarceerde vlokken; er werden geen microtrombi gezien. Beschouwing Bovengenoemde casussen laten de mogelijke gevolgen van het antifosfolipidesyndroom tijdens de zwangerschap zien. Catastrofaal APS is de meest dramatische presentatie van het APS, zoals de ziektegeschiedenis van patiënt A illustreert. Ondanks een onmeetbaar laag trombocytengetal, therapeutische antistolling met laagmoleculaire heparine (LMWH) en uitgebreide immuunsuppresieve therapie ontwikkelde zij een massale longembolie, waaraan zij overleed. tussen catastrofaal APS en HELLP-syndroom kan zijn. Gezien de betrokkenheid van meerdere orgaansystemen in korte tijd lijkt de diagnose catastrofaal APS bij patiënte A en C vrijwel zeker volgens de criteria (tabel 2). Het beeld van patiënte B past vanwege het ontbreken van afwijkingen anders dan de trombocytopenie, hemolyse en leverenzymstijgingen meer bij HELLP-syndroom dan bij APS. Behandeling Het onderscheid tussen het HELLP-syndroom en catastrofaal APS is belangrijk omdat de behandeling verschilt. Daar waar voor het HELLP-syndroom het nastreven van de bevalling de definitieve therapie is, kan bij patiënten met catastrofaal APS behandeling met hoge doseringen glucocorticoïden, eventueel in combinatie met plasmaferese of intraveneuze toediening van immunoglobulinen nodig zijn. Men moet bedenken dat bevalling en keizersnede een uitlokkend moment voor optreden van catastrofaal APS kunnen zijn. Bij gezonde zwangeren is de prevalentie van een positieve LAC-uitslag minder dan 1,5% en van een positieve uitslag voor acl-antistoffen 2-10%, 7 maar er zijn geen gegevens bekend over de prevalentie van het APS in de zwangerschap. Bij de behandeling van een zwangere patiënte met APS zijn de volgende overwegingen van belang. Allereerst is TABEL 2 Criteria voor catastrofaal antifosfolipidesyndroom (CAPS) 5 criterium Diagnose en onderscheid met HELLP-syndroom Het stellen van de diagnose catastrofaal APS wordt in de zwangerschap bemoeilijkt doordat het syndroom veel gelijkenis heeft met het HELLP-syndroom, zowel met betrekking tot de klinische symptomen als de afwijkingen bij laboratoriumonderzoek. Bij beide syndromen is er microvasculaire trombose, zich uitend in trombocytopenie en afwijkende leverenzymen. Bij het HELLPsyndroom beperken de trombotische manifestaties zich tot de lever, in tegenstelling tot bij het catastrofaal APS. De aanwezigheid van LAC, acl-antistoffen en anti-β 2 - glycoproteïne-antistoffen bij APS kan helpen bij het onderscheid tussen catastrofaal APS en HELLPsyndroom. Deze antistoffen worden ook bij het HELLPsyndroom gezien. Een eerste manifestatie van APS onderscheidt zich van HELLP-syndroom doordat naast de aanwezigheid van LAC of acl-antistoffen vaak huidafwijkingen zichtbaar zijn. Daarnaast treedt een HELLPsyndroom vaak op in combinatie met pre-eclampsie. Onze casussen illustreren hoe moeilijk het onderscheid 1. bewezen betrokkenheid van 3 of meer orgaansystemen; hierbij gaat het meestal om een klinisch bewijs, bevestigd door beeldvorming; betrokkenheid van nieren is gedefinieerd door > 50% stijging van de serumconcentratie van creatinine, ernstige hypertensie (> 180/100 mmhg) en/of proteïnurie (> 500 mg/24 h) 2. manifestaties ontwikkelen zich tegelijkertijd of binnen 1 week 3. pathologische bevestiging van vaatocclusie in tenminste 1 orgaansysteem 4. bevestiging van aanwezigheid lupusanticoagulans (LAC) en/of van antistoffen tegen cardiolipinen (acl); als de patiënt nog niet bekend was wegens APS, moet bij herhaling (met tenminste 6 weken interval) de uitslag van LAC en/of acl positief zijn conclusie zeker CAPS : aan alle 4 criteria wordt voldaan waarschijnlijk CAPS aan alle 4 criteria wordt voldaan, maar niet meer dan 2 orgaansystemen betrokken aan alle 4 criteria wordt voldaan, maar zonder herhaaldelijke bevestiging van aanwezigheid van LAC of acl-antistoffen aan criteria 1,2 en 4 wordt voldaan aan criteria 1, 3 en 4 wordt voldaan en er ontwikkelt zich een derde manifestatie in meer dan 1 week maar minder dan 1 maand, ondanks antistollingsbehandeling 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3263

5 preventie van trombo-embolische complicaties middels adequate antistolling van groot belang. In de richtlijn Antifosfolipidesyndroom en zwangerschap van de NVOG wordt aangeraden tijdens de zwangerschap LMWH in profylactische dosering te gebruiken. 8 In veel centra wordt bij trombo-embolische gebeurtenissen in de voorgeschiedenis LMWH in therapeutische dosering voorgeschreven. Tevens wordt aanbevolen om gedurende de zwangerschap een lage dosis acetylsalicylzuur te geven, teneinde de zwangerschapsuitkomst te verbeteren. 7,9,10 Infecties dienen te worden voorkomen, en bij verdenking daarop dient men de patiënt direct met antibiotica te behandelen. Indien een exacerbatie van APS optreedt met klachten en biochemische afwijkingen, kan remissie of tijdelijke remissie worden bereikt met hoge doses glucocorticoïden. Ook plasmaferese, immunoglobulinen en cyclofosfamide behoren tot de therapeutische mogelijkheden. 5 Dames en Heren, gezien de zeldzaamheid van het catastrofaal antifosfolipidesyndroom is voor de effectiviteit van de behandelingen weinig bewijs en zijn deze behandelingen vooral gebaseerd op de ervaringen en meningen van deskundigen. Ons inziens moet de zorg rondom deze patiënten daarom worden gecentraliseerd in academische centra en is nauwe samenwerking tussen obstetrici en internisten een vereiste. Patiënten met het APS dienen voorafgaand aan een eventuele zwangerschap te worden voorgelicht over de risico s van een zwangerschap. Frequente controles dienen gericht te zijn op het vroeg opsporen van eventuele infecties en exacerbaties van APS en echografische controles zijn essentieel voor het diagnosticeren van tekenen van placentainsufficiëntie. De bevalling is waarschijnlijk de enige definitieve eliminatie van de uitlokkende factor, maar aangezien een operatie of partus ook een exacerbatie kan induceren is het van groot belang deze op een klinisch stabiel moment te laten plaatsvinden. De beslissing tot het beëindigen van de zwangerschap dient multidisciplinair te worden genomen in samenwerking met perinatoloog, internist en neonatoloog. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 20 mei 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3263 Leerpunten Het antifosfolipidesyndroom (APS) gaat samen met een slechte zwangerschapsuitkomst; behandeling van patiënten vindt in Nederland plaats volgens een NVOG-richtlijn. Preconceptionele adviezen zijn van belang bij vrouwen met APS en een sterk verhoogd risico op slechte zwangerschapsuitkomst en nemen een steeds belangrijker plaats in bij zwangerschapsbegeleiding. Bij de counseling en behandeling van zwangeren met APS moet aandacht zijn voor een levensbedreigende complicatie van APS, het zogenaamd catastrofaal APS. Daarbij zijn meerdere orgaansystemen tegelijk betrokken. In de zwangerschap is het risico op deze complicatie hoger, is de diagnose lastig (met name wegens gelijkenis met het HELLP-syndroom) en is de behandeling specifiek en niet algemeen bekend. Preventie van trombo-embolische complicaties door middel van laagmoleculaire heparine, en behandeling met glucocorticoïden, plasmaferese en intraveneuze toediening van immunoglobulinen behoren tot de mogelijkheden. > Meer op Literatuur 1 Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum. 1999;42: Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/ Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost. 2009;7: Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002;46: Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine (Baltimore). 2001;80: Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): update from the CAPS Registry. Lupus. 2010;19: Kloosterman GJ. Over intra-uteriene groei en de intra-uteriene groeicurve. Ned Tijdschr Verloskd Gynaecol. 1969;69: Lassere M, Empson M. Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy--a systematic review of randomized therapeutic trials. Thromb Res. 2004;114: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG). Richtlijn Antifosfolipidesyndroom en zwangerschap. Utrecht: NVOG; Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ. 1997;314: Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3263 5