Epilepsie. Periodiek voor professionals. Casuïstiek. Wetenschappelijk onderzoek. Proefschriftbesprekingen. Agenda. juni 2017

Transcriptie

1 Jaargang nummer Epilepsie Periodiek voor professionals 2 juni Casuïstiek Epilepsiediagnostiek en rijgeschiktheid: meer weten schept soms meer vragen dan antwoorden Luk de Graaf, Mariëlle Vlooswijk, Gerrit-Jan de Haan 3 Wetenschappelijk onderzoek Op zoek naar de epileptogene zone Pauly Ossenblok en Maeike Zijlmans Identificeren en ontrafelen van epileptische netwerken Pauly Ossenblok, Albert Colon, Jan de Munck Netwerkinteracties van interictale epileptiforme ontladingen gemeten met diepte-elektroden Stephan Meesters, Pauly Ossenblok, Albert Colon, Louis Wagner, Paul Boon, Olaf Schijns, Luc Florack, Andrea Fuster Single pulse elektrische stimulatie bij prechirurgische evaluatie Geertjan Huiskamp Proefschriftbesprekingen Prikkelbare hersenen en de EGEL-studie Gerhard Visser De rol van de bloed-hersenbarrière bij medicatie-resistente epilepsie Jaap Reijneveld Hoog-frequente oscillaties en epilepsiechirurgie Maeike Zijlmans Agenda

2 Nederlandse Liga tegen Epilepsie De vereniging van professionals werkzaam in de epilepsiezorg en op aanverwante terreinen Inspiratie Netwerk Kennis De inbreng van de overheid en de medische en maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neurologen, kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de weg naar de Liga inmiddels gevonden. Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen wetenschap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventariseert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod. De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform dat zich richt op de professionalisering van een relatief nieuwe beroepsgroep. Maar het Liga-lidmaatschap biedt meer: - het vakblad Epilepsie - korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium - korting op diverse internationale vakbladen Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg? Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student of arts in opleiding bent u ook welkom. Bel of mail naar info@epilepsieliga.nl. Colofon Epilepsie is een uitgave van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie, de Nederlandse afdeling van de International League Against Epilepsy. Redactie: Pauly Ossenblok, hoofdredacteur Gerrit-Jan de Haan Loretta van Iterson Govert Hoogland Marian Majoie Patricia Pennink, bladmanager Redactieraad: Mireille Bourez, Hilde Braakman, Eva Brilstra, Charles Deckers, Anita Geertsema, Luk de Graaf, Richard Lazeron, Mariëlle Vlooswijk, Jurgen Schelhaas, Francesca Snoeijen-Schouwenaars Aan dit nummer werkten verder mee: Paul Boon, Albert Colon, Luc Florack, Andrea Fuster, Geertjan Huiskamp, Stephan Meesters, Jan de Munck, Jaap Reijneveld, Olaf Schijns, Gerhard Visser, Louis Wagner, Maeike Zijlmans Bladmanagement: Epilepsiefonds, Houten Lay-out: studio dop, Utrecht Lithografie en drukwerk: MullerVisual Communication, Amsterdam Epilepsie verschijnt vier maal per jaar en wordt toegezonden aan iedereen die lid is van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Jaarlijks komt er een speciaal nummer uit, dat tevens wordt toegezonden aan neurologen (i.o.) in Nederland. Het lidmaatschap van de Liga kost 25,- per jaar. Voor een student of AIOS is dit 12,50. Wilt u reageren op de inhoud van dit blad? Laat dit dan binnen één maand na verschijning weten aan het redactiesecretariaat. Ingezonden kopij wordt door derden beoordeeld en door de kernredactie, die zich het recht voorbehoudt om kopij te weigeren of in te korten. Indien u meer informatie wenst kunt u rechtstreeks contact opnemen met de auteur of met het redactiesecretariaat. Redactiesecretariaat: Nederlandse Liga tegen Epilepsie Postbus 270, 3990 GB Houten Telefoon info@epilepsieliga.nl De redactie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van bijdragen die onder auteursnaam zijn opgenomen. Niets uit deze uitgave mag zonder voorafgaande, schriftelijke toestemming van de uitgever worden overgenomen of vermenigvuldigd. ISSN Van de redactie Op zoek naar de epileptogene zone is de titel van de rubriek Wetenschappelijk Onderzoek in dit nummer van Epilepsie. Succesvolle verwijdering hiervan bij operatie heeft, zoals wordt aangenomen, aanvalsvrijheid tot gevolg. Nieuwe technieken, die al decennia lang worden ontwikkeld voor het meten, analyseren en in beeld brengen van dit epileptisch actieve hersengebied, zijn niet meer weg te denken als belangrijke aanvulling op het standaard klinisch onderzoek van vooral epileptische aanvallen. Maar ook een nieuw ontdekt fenomeen, de hoogfrequente oscillaties in het EEG, is succesvol in het afbakenen van het epileptisch hersenweefsel, zoals u kunt lezen in dit nummer. Dit alles zal de kans op succes van een minimaal invasieve operatieve ingreep in geval van een focale epilepsie vergroten. Maar wat als het epileptische hersenweefsel wijdverbreid is, of multifocaal, of heel snel spreidt binnen een netwerk? Biedt netwerkanalyse van de epileptische activiteit dan de oplossing? Lees hierover meer in dit nummer van Epilepsie. Pauly Ossenblok (hoofdredacteur) ossenblokp@kempenhaeghe.nl

3 Casuïstiek Door: Luk de Graaf maatschappelijk werk, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe &MUMC+, Heeze; Mariëlle Vlooswijk, neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum; Gerrit-Jan de Haan, neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede. Epilepsiediagnostiek en rijgeschiktheid: meer weten schept soms meer vragen dan antwoorden Voor mensen met risicovolle beroepen als vrachtwagenchauffeur kunnen onverwachte bevindingen bij aanvullend onderzoek grote consequenties hebben. Op voorhand moet worden afgewogen of een verwijzing of aanvullend onderzoek de openstaande vragen kan beantwoorden of dat het onderzoek overwegend ter geruststelling wordt aangevraagd. Betrek bij die overweging de mogelijkheid van onverwachte bevindingen, die de diagnose niet verhelderen, maar grote gevolgen kunnen hebben voor betrokkene. Casus 1 Een 39-jarige kraanmachinist wordt verwezen na het constateren van afwijkingen bij cerebrale beeldvorming (MRI), verricht na een episode met acute hoofdpijn. De MRI past bij bilaterale periventriculaire heterotopieën en gezien de positieve familie-anamnese voor filamine-a-mutatie (zoon van zus), wordt hier via klinische genetica diagnostisch onderzoek naar gedaan. Desgevraagd blijkt er sprake te zijn geweest van een licht vertraagde psychomotore ontwikkeling en sinds kinderleeftijd schommelingen in aandacht en moeite om op woorden te komen. Hij beschrijft hoe hij tijdens een eenvoudig gesprek niet uit zijn woorden kon komen. Hij is even weggelopen en kon pas na minuten weer fatsoenlijk spreken. Hij heeft nooit een wegraking gehad en zijn partner herkent de episodes met fluctuerende aandacht en/of woordvindstoornissen niet. Gezien de twijfel over de epileptische genese van de fluctuerende klachten wordt er een ambulant 24-uurs EEG verricht. Het EEG vertoont tijdens waak in minder dan 1% van de tijd epileptiforme activiteit links midtemporaal. Tijdens slaap is er een toename van de epileptiforme activiteit tot zo n 20-30% van de tijd, met een maximum dat meer links frontocentraal/voor-temporaal is gelokaliseerd. Tijdens de 24-uurs EEG-registratie ervaart patiënt eenmalig klachten van niet uit zijn woorden kunnen komen, waarbij geen afwijkingen zijn waar te nemen in het EEG. Gezien de EEG-afwijkingen wordt wel vermoed dat de paroxysmale klachten een epileptische basis hebben. Hoewel er twijfel blijft bestaan of de fluctuerende aandacht en Casuïstiek woordvindstoornissen een uiting van epilepsie zijn, wordt na ampel beraad met collega s binnen en buiten de eigen instelling een rijontzegging geadviseerd voor rijbewijzen van groep 2. Voor de patiënt betekent dit een groot probleem aangezien hij rekende op een langdurig dienstverband na afloop van zijn tijdelijk contract, dat nu niet zal worden verlengd. Periventriculaire heterotopie op basis van een filamine-amutatie gaat volgens de literatuur meestal gepaard met epilepsie. In een groep van 47 patiënten met een dergelijke aandoening was er een kleine subgroep van tien vrouwen zonder epilepsie (21%) (Lange et al., 2015). Bij vijf van hen was ooit een EEG verricht en bij vier (80%) van de vrouwen kwamen geen epileptiforme afwijkingen voor in het EEG. Er is dus slechts in uitzonderlijke gevallen sprake van epileptiforme afwijkingen in het EEG terwijl er geen sprake is van epilepsie. De patiënt werd in eerste instantie verwezen met de vraag of de bij toeval vastgestelde MRI-afwijkingen zouden kunnen passen bij tubereuze sclerose. Uiteindelijk krijgt hij de diagnose mogelijk epilepsie op basis van een filamine-a-mutatie en het vonnis dat hij nooit meer rijgeschikt zal zijn voor rijbewijzen van groep 2. Immers, de epileptogene afwijkingen zullen nooit meer verdwijnen. Anderzijds zijn er geen aanvallen die behandeling behoeven, bijvoorbeeld omdat ze de rijvaardigheid nadelig zouden kunnen beïnvloeden. Door de uitgebreidere anamnese en de aanvullende diagnostiek is deze patiënt eigenlijk van de regen in de drup geraakt. Hij is geboren met een Periodiek voor professionals 15 nr

4 Casuïstiek structurele hersenafwijking, maar heeft daar zelf nooit klachten van ondervonden. Sinds de kinderleeftijd heeft hij daar mogelijk niet-invaliderende focale aanvallen zonder bewustzijnsverlaging bij. De kans lijkt dan ook klein dat hij alsnog een aanval mét bewustzijnsdaling zal krijgen. Anderzijds kan het risico niet worden uitgesloten. Casus 2 Een 55-jarige vrachtwagenchauffeur wordt op een werkdag in december 2014 wakker met ernstige geheugenuitval: hij weet niet welke werkzaamheden hij die dag moet gaan uitvoeren en hij herinnert zich niets van de dagen ervoor. Hij reageert adequaat op zijn echtgenote, maar is gedesoriënteerd en stelt bij voortduring dezelfde vragen. Automatismen of convulsies worden niet waargenomen, ook ontbreken autonome of psychologische verschijnselen, anders dan gerelateerd aan de onzekerheid van de situatie. Na twee uur keert het geheugen geleidelijk terug. Voor de eerste uren na het ontwaken blijft er echter een amnesie bestaan. Op de SEH werden, behalve de amnesie, geen afwijkingen gevonden. Vier weken later herhaalde zich een korte episode met geheugenuitval. Hij arriveerde op zijn werk om herstelwerkzaamheden aan zijn vrachtwagen uit te voeren. Bij aankomst was hij echter vergeten waarom hij naar zijn werk gekomen was. Na vijftien minuten herstelde het geheugen langzaam. Er was geen retrograde amnesie. Bij neurologische consultatie enkele weken later worden geen afwijkingen gevonden. Het EEG vertoont, naast een normaal achtergrondpatroon, scherpe en scherp-trage golfcomplexen met en lateralisatie naar links frontotemporaal. De MRI-scan vertoont geen afwijkingen. De patiënt wordt verwezen naar SEIN voor nader onderzoek. Op grond van de anamnese wordt de diagnose Transient Global Amnesia (TGA) gesteld. Behoudens het passagère karakter van de gebeurtenissen zijn er weinig aanknopingspunten om epilepsie in de differentiaaldiagnose op te nemen. In een herhaalde korte EEG-registratie werden de eerder gevonden trage en scherpe golven bevestigd, maar deze waren, op zich, onvoldoende om de diagnose TGA te heroverwegen. Bij deze patiënt, met een anamnese die niet op epilepsie wees, hebben aspecifieke EEG-afwijkingen geleid tot het overwegen van de diagnose epilepsie. De anamnese is passend bij de diagnose TGA (Hodges & Warlow), qua leeftijd (50-80), sexe (M) en verschijnselen (geheugenuitval zonder andere kenmerken). Bij 3-20% komt herhaling voor. De rol van het EEG bij de diagnose TGA is echter niet helder. Voor de diagnose TGA is geen aanvullend onderzoek nodig, maar om de diagnose te mogen stellen dienen frequentere - oorzaken van voorbijgaand neurologisch functieverlies, zoals epilepsie, te worden uitgesloten. De rol van aanvullende diagnostiek De rol van het EEG bij het beoordelen van de rijgeschiktheid voor het groot rijbewijs is omstreden. In de Regeling eisen geschiktheid 2000 (wettelijk kader voor de beoordeling van de rijgeschiktheid), staat over rijden na een eerste epileptische aanval: ongeschikt, tenzij zij vijf jaar aanvalsvrij zijn gebleven, en niet behandeld zijn met anti-epileptica. Als uitzondering geldt wanneer er twee jaar geen epileptische aanvallen zijn opgetreden en het standaard EEG en EEG na (gedeeltelijke) slaaponthouding geen relevante afwijkingen heeft laten zien. De relevantie van EEG-afwijkingen voor een diagnostisch oordeel is van een andere orde dan de voorspellende waarde voor herhaling van een epileptische uitval van functie, alsmede de juridische implicaties van dien. Scherpe transiënten komen bijvoorbeeld bij 0,5-2% van de gezonde volwassenen voor, toenemend met de leeftijd. Bij mensen met epilepsie (MME) komt dit frequenter voor, maar minder dan 100%. Wanneer bij iemand ouder dan 55 jaar een scherpe EEG-afwijking wordt gevonden (zonder anamnese wijzend op epilepsie) is de kans vier maal zo hoog dat het iemand betreft die geen epilepsie heeft (2% van de 55+ populatie: vs MME 55+). Bij de hiervoor besproken patiënt met de diagnose TGA werden aspecifieke afwijkingen gevonden in het EEG. Over TGA zijn in de Regeling eisen geschiktheid 2000 geen specifieke opmerkingen geplaatst. Bij cerebrovasculaire gebeurtenissen wordt opgemerkt dat deze mensen worden afgekeurd, met als uitzondering als er vier weken na het begin van de uitvalsverschijnselen geen met de geschiktheid interfererende lichamelijke of geestelijke functiestoornis bestaat. Wij zouden voor iemand met een TGA een vergelijkbare benadering bepleiten. De neuroloog geeft een advies over het al dan niet rijgeschikt zijn aan de keurend arts van het Central Bureau voor de Rijvaardigheid (CBR). De anamnese en klinische observatie zijn de belangrijkste instrumenten voor de diagnose. Hulponderzoeken als EEG en MRI kunnen daarbij ondersteunen. Wanneer EEG en MRI gemaakt zijn met een ander doel dan verduidelijken van de diagnose epilepsie, kan het resultaat anders meewegen bij een advies over de rijgeschiktheid. In casus 2 is (volgens de richtlijnen van de diagnostiek bij TGA) een EEG vervaardigd, om bijvoorbeeld non-convulsieve Status Epilepticus als mogelijke oorzaak voor het passagère functieverlies te evalueren. Daar zijn geen aanwijzingen voor gevonden. EEG-veranderingen die geen verandering brengen in de diagnose TGA, spelen in dit geval geen rol in het beoordelen van de rijgeschiktheid. Zelfs niet als deze afwijkingen bij het bestaan van epilepsie wel aan een negatief rij-advies zouden bijdragen. 4 Periodiek voor professionals 15 nr Casuïstiek

5 Casuïstiek Maatschappelijke consequenties Naast de zorgen waarmee elke nieuwe epilepsiepatiënt te maken krijgt: je weg vinden in de medische draaimolen, de aanpassingen van je leefwijze en je nieuwe rol en positie van patiënt in gezin en daarbuiten, betekent de diagnose epilepsie bij vrachtwagenchauffeurs daarenboven dat ze hun beroep om medische redenen stante pede niet meer kunnen uitoefenen. Dit geldt ook voor rijbewijzen van groep 1 bij het beroepsmatig vervoer van personen of het onder toezicht doen besturen van derden. Zij melden zich ziek bij hun werkgever en krijgen loondoorbetaling gedurende maximaal twee jaar (bij dienstverband van onbepaalde duur) of komen in de ziektewet (UWV). Afhankelijk van de ernst van de epilepsie en het daarmee samenhangend arbeidsvermogen zullen vrachtwagenchauffeurs niet meer in hun eigen beroep kunnen werken of moeten zij andere werkzaamheden zoeken. De kans om weer te werk gesteld te kunnen worden in hun oude baan is klein: afhankelijk van het aantal aanvallen, wel of geen anti-epileptische medicatie, MRI- en EEG-bevindingen, duurt de rijongeschiktheid voor rijbewijzen van groep 2 minstens twee, vijf of tien jaar ( Regelingen eisen geschiktheid 2000, geraadpleegd april 2017). Conclusie De behandelend neuroloog dient zich steeds bewust te zijn van de context waarin het aanvullend onderzoek verricht is, en dit zo nodig te verduidelijken aan keurende instanties, in dit geval het CBR. Anderzijds heeft de neuroloog een maatschappelijke taak om de patiënten te wijzen op de wettelijke regels voor rijgeschiktheid en hen aan te sporen zich hieraan te houden. Het maakt de vraag actueel of de neuroloog in sommige gevallen terughoudend moet zijn bij aanvullende diagnostiek - in de eerste casus de verwijzing naar een specialistisch centrum voor nadere diagnostiek bij een toevalsbevinding op de MRI; in de tweede casus het EEG bij gebrek aan een klinische verdenking op epilepsie - conform het adagium primum non nocere. Referenties Hodges JR, Warlow CP (1990) Syndromes of transient amnesia: towards a classification. A study of 153 cases. Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53(10):834. Lange M et al. (2015) 47 Patients with FLNA Associated Periventricular Nodular Heterotopia. Orphanet Journal of Rare Diseases 10:134. PMC. De werkgever is er door de Wet Verbetering Poortwachter aan gehouden om met de werknemer en de ARBO- of bedrijfsarts te kijken naar andere werkmogelijkheden in het eigen bedrijf (spoor 1) of elders (spoor 2). Lukt dit niet dan wordt men, bij een dienstverband van onbepaalde tijd, na twee jaar ziekte beoordeeld door het UWV op arbeidsgeschiktheid. Er wordt dan besloten of men in aanmerking komt voor een WIA-uitkering en voor welk percentage. Bij een tijdelijk dienstverband komen werknemers sneller dan na twee jaar in beeld bij het UWV en gebeurt de beoordeling al of niet WIA uitkering, sneller en dus ook de gang richting WW en/of Participatiewet. Dit is de meest bewandelde weg, het is echter een weg waar nog vele zijpaden mogelijk zijn afhankelijk van vele factoren (zie geraadpleegd april 2017). Voor de hiervoor beschreven cases betekent dit dat er in beide gevallen sprake zal zijn van minder dan 35% arbeidsongeschiktheid. Deze twee mensen hebben beiden nog voldoende mogelijkheden tot reguliere arbeid. Er is dan geen recht op een WIAuitkering, noch op re-integratiemiddelen vanuit het UWV. Dan is eventueel WW en uiteindelijk de Participatiewet (geregeld door gemeente) het ultieme vangnet. De diagnose epilepsie heeft dus, naast de medische consequenties, grote gevolgen voor beroepschauffeurs met een groep 2-rijbewijs en met rijbewijzen van groep 1 bij beroepsmatig vervoer van personen en het onder toezicht doen besturen van derden. Casuïstiek Periodiek voor professionals 15 nr

6 Door: Pauly Ossenblok Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe & MUMC+, Heeze, en Maeike Zijlmans, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede en Universitair Medisch Centrum, Utrecht Op zoek naar de epileptogene zone Epilepsiechirurgie is de enige behandeling die de epilepsie van patiënten met een focale epilepsiehaard (lokalisatiegebonden epilepsie) kan genezen. De succeskans van deze operaties, oftewel de kans op aanvalsvrijheid, wordt voor een belangrijk deel bepaald door de nauwkeurigheid waarmee het epileptogene hersengebied kan worden gelokaliseerd en de randen van het pathologische weefsel worden afgegrensd. Niet-invasieve, pre-chirurgische diagnostiek door middel van MRI en oppervlakte-eeg draagt bij aan de lateralisatie en lokalisatie van het epileptogene hersengebied. Als de epilepsie meer complex is wordt er voorafgaand aan operatie uitgebreidere diagnostiek verricht, waartoe metabool (PET en SPECT), MEG (magneto-encefalografie), en meer recent ook simultaan EEG en functionele MRI (fmri) onderzoek behoren. Dit laatste onderzoek meet dankzij het EEG veranderingen in de tijd tijdens epileptische ontladingen, terwijl de fmri de daarbij behorende actieve hersengebieden in beeld brengt. Het EEG kan ook direct van of in de hersenen gemeten worden, door middel van diepte-elektroden of elektroden direct op de cortex. Dit laatste kan gebeuren in een setting waarbij gewacht wordt op aanvallen of direct tijdens operaties. Hier staat ter discussie wat de beste voorspellers zijn van de epileptogene zone. Er wordt veelal aangenomen dat het gebied waar de epileptische aanvallen elektrisch zichtbaar worden, in het Engels de seizure onset zone, de gouden standaard is. Het feit dat mensen met een duidelijk aanvalsbegin en een MRI-laesie meer kans op aanvalsvrijheid hebben na het verwijderen van de laesie dan mensen met wel een duidelijk aanvalsbegin maar geen MRI laesie spreekt dit enigszins tegen. Ook is gesuggereerd dat hoog-frequente oscillaties in het EEG (HFO s) betere voorspellers van de epileptogene zone zijn dan het EEG aanvalsbegin. De vraag is ook of spontaan optredende epileptische activiteit of juist door stimulatie opgewekte activiteit een betere voorspeller is. Voor het laatste pleit dat je niet afhankelijk bent van paroxysmale spontane activiteit welke qua lokalisatie en uiting kan wisselen in de tijd. Met stimulatie kun je de hersenen altijd in een zelfde toestand brengen. Een derde discussiepunt is of focale epilepsie überhaupt een focale aandoening is, of toch een gevolg van een ziek netwerk, en of daarom een netwerkbenadering de voorkeur heeft. In deze rubriek komen verschillende aspecten van de zoektocht naar het epileptogene weefsel aan bod. In de bijdrage van Ossenblok et al. wordt uitgelegd hoe met ingewikkelde netwerkanalyses een complex fmri-patroon dat correleert met de interictale epileptiforme ontladingen in het EEG terug gebracht kan worden tot een 3D-afbeelding van een hersengebied dat bij benadering overeenstemt met de oorsprong van de aanvalsactiviteit van de patiënt. Ook uit de tweede bijdrage (Meesters et al.) aan deze rubriek blijkt dat interictale epileptiforme ontladingen of pieken in het EEG een toegevoegde waarde hebben ten opzichte van aanvalsactiviteit. Een netwerkanalyse uitgevoerd op pieken in het EEG die zijn gemeten met diepteelektroden, het zogenaamde stereo-eeg maakt het mogelijk om de enorme aantallen pieken, die visueel veelal moeilijk te interpreteren zijn, terug te brengen tot een duidelijk patroon, bestaande uit een hersengebied waar de epileptische ontladingen beginnen en het spreidingspatroon. De boodschap in deze bijdrage is dat een kwantitatieve analyse van interictale pieken zoals hier voorgesteld een zinvolle bijdrage levert aan het preoperatief besluitvormingsproces. In de bijdrage van Huiskamp aan deze rubriek wordt uitgelegd hoe door single pulse electrical stimulation (SPES) direct op de cortex HFO s, gemeten worden, de zogenaamde fast ripples, die zeer specifiek zijn voor het hersengebied waar de epileptische aanvallen beginnen. Deze bijdrage sluit aan bij de bespreking van het proefschrift van Maryse van t Klooster in ditzelfde nummer van Epilepsie. Hierin wordt uitgelegd dat met de analyse van HFO s de basis is gelegd voor de klinische toepassing van HFO s als leidraad voor het bepalen van de resectiestrategie. 6 Periodiek voor professionals 15 nr Wetenschappelijk onderzoek

7 Door: Pauly Ossenblok klinische fysica en Albert Colon, neurologie, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe & MUMC+, Heeze en Jan de Munck, fysica en medische technologie, VU medisch centrum, Amsterdam. Identificeren en ontrafelen van epileptische netwerken Epilepsie wordt meer en meer gezien als een netwerkaandoening. Het concept van epilepsie als netwerkaandoening roept extra vragen op. Bijvoorbeeld: zijn er patiënt-specifieke netwerken te onderscheiden, hoe is dat netwerk in beeld te brengen en welk onderdeel van het netwerk moet aangepakt worden om de patiënt aanvalsvrij te krijgen? In deze bijdrage wordt uitgelegd dat door EEG en functionele MRI te combineren, antwoord gegeven kan worden op deze vragen. Standaardonderzoeken in het kader van een pre-chirurgische evaluatie zijn onder andere langdurig video-eeg onderzoek voor het beoordelen van epileptische aanvallen en MRI-onderzoeken. Een variant op de anatomische MRI-onderzoeken is functionele MRI (fmri). Als hersengebieden actief zijn, is er meer doorbloeding van zuurstofrijk bloed, wat wordt gemeten met fmri. Er wordt een driedimensionale afbeelding van de hersenen gemaakt, waarbij te zien is waar en wanneer in de hersenen activiteit plaatsvindt. Meer recent is het ook mogelijk geworden om het EEG tegelijk met het scannen van fmri te meten. Co-registratie van EEG en fmri (EEG-fMRI) is een nietinvasieve techniek die in potentie van belang is in het prechirurgische evaluatietraject van patiënten met een focale epilepsie (Zijlmans et al., 2007; van Houdt et al., 2012, 2013). In het navolgende wordt uitgelegd hoe deze techniek te transformeren is naar een instrument dat niet alleen toepasbaar is in klinisch wetenschappelijke studies, maar dat ook een resultaat oplevert dat door clinici geïnterpreteerd kan worden in het kader van het preoperatief besluitvormingsproces. Wetenschappelijk onderzoek De componenten van een brein in rust Eén van de eerste artikelen waarin met fmri werd aangetoond dat de hersenen altijd actief zijn, ook als de persoon die het onderzoek ondergaat in rust is, is het artikel van Damoiseaux et al. (2006). Er wordt gedurende minimaal tien minuten een fmri-scan gemaakt terwijl de proefpersoon met de ogen gesloten in de scanner ligt, maar niet slaapt en ook nergens aan denkt. Daarna wordt er een automatische analyse, een zogenaamde Independent Component Analysis (ICA), uitgevoerd op de fmri-scan. Het resultaat hiervan is een reeks onafhankelijke componenten die gerelateerd kunnen zijn aan fysiologische processen, maar ook aan pathologische processen. In gezonde proefpersonen bestaan deze resting state componenten uit hersengebieden die gerelateerd zijn aan bijvoorbeeld de motorfunctie en visuele en auditieve processen of aan de zogenaamde default mode netwerken. Dit betekent dat de hersenen in rust georganiseerd zijn in verschillende componenten die onderling verbonden kunnen zijn en een netwerk vormen (figuur 1). Knooppunten die sterk zijn verbonden met de omliggende knooppunten worden de hubs van een netwerk genoemd. De vraag die wij ons stelden in ons onderzoek was: kan het netwerk dat correspondeert met epileptische ontladingen in het brein geïdentificeerd worden en is er een component binnen dit netwerk (de hub) die correspondeert met het gebied dat verantwoordelijk is voor het ontstaan van de epileptische aanvallen? Figuur 1 De onafhankelijke componenten zijn de knooppunten van een netwerk en de sterkte van de verbindingen tussen de knooppunten wordt bepaald door hun correlaties. De hub van het netwerk is het meest centrale knooppunt met sterke verbindingen met de omliggende knooppunten. Periodiek voor professionals 15 nr

8 Combinatie van EEG en fmri Epileptische ontladingen zijn niet zichtbaar in fmri, maar wel in het EEG, ook als er geen klinische verschijnselen zijn, zoals bij een epileptische aanval. Daarom wordt het EEG gedurende 45 minuten tegelijkertijd gemeten met fmri. Door de epileptische ontladingen in het EEG in het zogenaamde General Linear Model (GLM) te correleren met de tijdfuncties van de onafhankelijke componenten (IC tijdfuncties) kan het epileptisch netwerk in beeld worden gebracht. In figuur 2 is een voorbeeld van het resultaat van een dergelijke analyse weergegeven voor één van de patiënten die deelnam aan dit onderzoek. Voor deze patiënt resulteert de analyse in zes onafhankelijke componenten die significant (p<0.0001) correleren met de epileptische ontladingen in het EEG (figuur 2, rechts boven). De componenten liggen aaneensluitend in het temporale gebied, met een duidelijke lateralisatie naar links. Voor chirurgisch ingrijpen is het echter uiterst relevant of het een temporaalkwab-epilepsie betreft met een oorsprong in een van de mesiotemporale gebieden, zoals de hippocampus, de laterale temporale (neocorticale) gebieden of extratemporale gebieden, zoals de insula en de gyrus cinguli. Om dit te achterhalen werd een netwerkanalyse uitgevoerd. Hierbij wordt voor elke component een zogenaamde eigenvector centrality berekend. Dit is een netwerkmaat die aangeeft of een component is verbonden met de omliggende componenten en hoe sterk de verbinding is. De component met de hoogste eigenvector centrality is het sterkst verbonden met de omliggende componenten en is de hub van het netwerk. De hub van het epileptische netwerk overlapt voor deze patiënt met het linker insulaire gebied (figuur 2, rechtsonder). Is dit hét epileptisch focus? De veronderstelling in ons onderzoek is dat de hub van het epileptische netwerk overeenkomt met het gebied waar de epileptische aanvallen vandaan komen. Ter validatie hiervan werd voor de patiënten die deelnamen aan dit onderzoek (n=10) een bronanalyse gedaan van epileptische aanvalsactiviteit, die werd gemeten tijdens de video-eeg monitoring sessie van deze patiënten. Er werd een bronanalyse - een zogenaamde beamformer analyse - uitgevoerd voor de activiteit die samenviel met de meest dominante frequentie tijdens het begin van de aanval (Gritsch et al., 2011). Figuur 2 Links: De onafhankelijke componenten en hun tijdfuncties (IC tijdfuncties) gecorreleerd met de epileptische ontladingen in het General Linear Model (GLM). Rechtsboven: het resultaat van de analyse: zes onafhankelijke componenten die samen het epileptisch netwerk vormen. Rechtsonder: de hub van het epileptische netwerk is gelokaliseerd in de linker insula. 8 Periodiek voor professionals 15 nr Wetenschappelijk onderzoek

9 Figuur 3 De frequentie in het EEG als functie van de tijd met daarin zichtbaar het dominante frequentiegebied tijdens het begin van de epileptische aanval rond 8 Hz (linksonder). De aanval begint in het insulaire gebied links (linksboven) en spreidt naar de beide hippocampi, temporaal pool en het cingulum (rechtsboven). Hierbij wordt eerst de meest dominante ritmische activiteit geselecteerd. Vervolgens wordt de bronanalyse 1 toegepast op de activiteit binnen deze frequentieband. Voor deze patiënt lag de dominante frequentie bij het begin van de aanvallen rond de 8 Hz (figuur 3, linksonder). Het begin van de aanvalsactiviteit in het EEG was gelokaliseerd in het linker insulaire gebied (figuur 3, linksboven). Tijdens het verloop van de aanval spreidde de activiteit naar de temporaal pool, de hippocampus links en rechts en naar het cingulum (figuur 3, rechtsboven). De aanval van deze patiënt vertoont dus zowel temporale als extratemporale componenten, zoals beschreven door Bartolomei et al. (2008). Voor acht van de tien patiënten die deelnamen aan dit onderzoek was er een duidelijke overlap tussen de hub van het netwerk en het gebied waar volgens de bronanalyse de aanvallen begonnen. Voor één van de tien patiënten kon het epileptisch actieve gebied volgens het elektro-klinisch onderzoek zowel links-frontaal als links-temporaal gelokaliseerd zijn. De hub van het epileptisch netwerk was gelokaliseerd in het linker frontale gebied, terwijl het begin van de aanvalsactiviteit werd gelokaliseerd in het linker temporale gebied. Dit betekent dat voor negen van de tien patiënten die deelnamen aan dit onderzoek de hub van het epileptisch netwerk overeenkwam met het epileptische actieve gebied dat op basis van elektro-klinisch onderzoek werd geïdentificeerd als het gebied waar de aanvallen begonnen. De hub van het epileptisch netwerk wordt daarom de epileptische component genoemd. fmri onafhankelijk van epileptische ontladingen Dat er een epileptische component geïdentificeerd kan worden die samenvalt met de epileptogene zone was al eerder aangetoond door van Houdt et al. (2015). Bovendien 1 De analyse werd uitgevoerd door het Austrian Institute of Technology (AIT) in het kader van een samenwerking binnen het DeNecor project (ENIAC Joint Undertaking no ). De BrainMOD software wordt gebruikt voor visualisatie ( Universiteit van Debrecen, Hongarije). BrainMOD werd ontwikkeld in het CSI-project, waarbij ook Kempenhaeghe en AIT betrokken waren (ENIAC Joint Undertaking; no ). Wetenschappelijk onderzoek Periodiek voor professionals 15 nr

10 toonden deze auteurs aan dat deze component onafhankelijk is van het optreden van epileptische ontladingen in het EEG. Met andere woorden: er kan op basis van fmri een epileptische component geïdentificeerd worden, onafhankelijk van het feit of er wel of geen epileptische ontladingen in het tegelijkertijd gemeten EEG voorkomen. Een verklaring hiervoor zou kunnen kan zijn dat er ondanks de afwezigheid van zichtbare epileptische fenomenen in het EEG er wel epileptische activiteit in de hersenen is, zoals ook blijkt uit intracranieel onderzoek. Dit werd bevestigd door een later onderzoek (Hermans et al., 2015). In dit onderzoek werd een epileptische component geïdentificeerd vóór en na afbouw van anti-epileptica. De afbouw vond plaats volgens de standaardprocedure die wordt gevolgd tijdens een preoperatief video-eeg onderzoek. De spatiele verdeling en lokalisatie van de epileptische component bleken hetzelfde voor beide condities. Echter, de sensitiviteit van het EEG-fMRI-onderzoek nam sterk toe na afbouw van medicatie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde prikkelbaarheid van de hersenen. Dit verschil kon niet verklaard worden door het aantal epileptische ontladingen dat werd gedetecteerd in het EEG vóór en na afbouw van medicatie. Conclusie Door het EEG en fmri te combineren kan het epileptische netwerk in beeld worden gebracht. Op basis van een netwerkanalyse kan een epileptische component geïdentificeerd worden die waarvan de lokalisatie mogelijk overeenkomt met de epileptogene zone. De resultaten van dit onderzoek vormen bovendien een aanwijzing dat er een patiënt-specifieke epileptische component is, die zoals de overige resting state componenten altijd actief is, ook als er geen epileptische ontladingen zichtbaar zijn in het EEG. Dit biedt perspectief voor de toekomstige toepasbaarheid van EEG-fMRI in het preoperatief besluitvormingsproces van patiënten met complexe vormen van epilepsie. Referenties Bartolomei F, Chauvel P, Wendling F (2008) Epileptogenicity of brain structures in human temporal lobe epilepsy: a quantified study from intracerebral EEG. Brain;131: Damoiseaux JS, Rombouts SA, Barkhof F, Scheltens P et al. (2006) Consistent resting-state networks across healthy subjects. Proc Natl Acad Sci.;103(37): Gritsch G, Hartmann MM, Perko H, Fürbass F, Ossenblok P, Kluge T (2011) Automatic detection of the seizure onset zone based on ictal EEG. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc.; Hermans K, Ossenblok P, van Houdt P, Geerts L et al. (2015) Network analysis of EEG related functional MRI changes due to medication withdrawal in focal epilepsy. Neuroimage Clin.;9(8): van Houdt PJ, Ossenblok PP, Colon AJ, Boon PA, de Munck JC (2012) A framework to integrate EEGcorrelated fmri and intracerebral recordings. Neuroimage;60(4): van Houdt PJ, de Munck JC, Leijten FS, Huiskamp GJ, Colon AJ, Boon PA, Ossenblok PP (2013) EEG-fMRI correlation patterns in the presurgical evaluation of focal epilepsy: a comparison with electrocorticographic data and surgical outcome measures. Neuroimage;15(75): van Houdt PJ, Ossenblok PP, Colon AJ, Hermans KH et al. (2015) Are epilepsy-related fmri components dependent on the presence of interictal epileptic discharges in scalp EEG? Brain Topogr.;28(4): Zijlmans M, Huiskamp G, Hersevoort M, Seppenwoolde JH, van Huffelen AC, Leijten FS (2007) EEG-fMRI in the preoperative work-up for epilepsy surgery. Brain;130(9): Epilepsie en risico s Zeventig procent van de mensen met epilepsie wordt aanvalsvrij. Er zijn dus ook mensen die ondanks medicatie of een andere behandeling nog aanvallen hebben. Die aanvallen kunnen in sommige gevallen risico s met zich meebrengen. Zoals bij de meeste aandoeningen vragen mensen zich af of epilepsie ook levensbedreigend kan zijn. Het antwoord op deze vraag vindt u in de folder Epilepsie en risico s. Vraagt u de folder aan via info@epilepsiefonds.nl of telefoon Het is niet de bedoeling deze folder uit te delen aan patiënten zonder begeleidend gesprek. 10 Periodiek voor professionals 15 nr Wetenschappelijk onderzoek

11 Door: Stephan Meesters, Pauly Ossenblok Albert Colon, Louis Wagner, Paul Boon, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe & MUMC+, Heeze; Olaf Schijns, neurochirurgie, Maastricht Universitair Medisch Centrum; Luc Florack, Andrea Fuster, wiskunde & informatica, Technische Universiteit Eindhoven. Netwerkinteracties van interictale epileptiforme ontladingen gemeten met diepte-elektroden De standaard klinische beoordeling van het EEG gemeten met diepte-elektroden richt zich voornamelijk op aanvalsactiviteit. Dit EEG bevat echter veelvuldig interictale epileptiforme ontladingen, die gekenmerkt worden door een complex spatiotemporeel patroon. In deze bijdrage wordt een kwantitatieve analyse gepresenteerd die dergelijke complexe ontladingen groepeert en lokaliseert 1. Dit blijkt extra informatie te bieden die bepalend kan zijn voor de operatiestrategie. Volgens de huidige procedure wordt het EEG dat is gemeten met diepte-elektroden (het stereo-elektro-encefalogram of stereo-eeg) visueel beoordeeld, waarbij het begin van de aanvalsactiviteit bepalend is voor de resectiestrategie. Een stereo-eeg bevat echter naast aanvalsactiviteit ook een groot aantal korte epileptische fenomenen die doorgaans niet zijn gerelateerd aan klinische verschijnselen, de zogenaamde interictale epileptiforme ontladingen. Deze zijn veelal complex van aard en moeilijk te interpreteren. In deze bijdrage wordt het resultaat besproken van een retrospectieve, kwantitatieve analyse van de interictale epileptiforme ontladingen in het stereo-eeg van een patiënt die niet aanvalsvrij werd na operatie. De epileptiforme ontladingen Een van de karakteristieken van epileptiforme activiteit is dat deze sterk is gesynchroniseerd. De mate van synchronisatie tussen verschillende stereo-eeg-signalen komt tot uiting in de correlatiesterkte. Bij de berekening hiervan met behulp van de niet-lineaire correlatiecoëfficiënt h^2 (Kalitzin et al., 2007) wordt ook de vertragingstijd tussen de signalen berekend. De vertragingstijd kan robuust worden geschat door de informatie van een groot aantal ontladingen te combineren. In figuur 1A is een stukje stereo-eeg te zien van de betreffende patiënt met daarin een aantal van de veelvuldig voorkomende epileptiforme ontladingen. De epileptiforme ontladingen op elektroden LC, LH, LT, LX en LY zijn sterker met elkaar gecorreleerd dan de signalen die met de andere diepte-elektroden werden gemeten. Dit is zichtbaar in de correlatiematrix weergegeven in figuur 1B. De betrokken hersengebieden? De volgende vraag die beantwoord werd was of er een interactie was tussen de epileptiforme ontladingen die door de verschillende diepte-elektroden werden gemeten. Of met andere woorden: was er één epileptogeen focus dat naar andere hersengebieden spreidde of meerdere foci waarvan de activiteit werd gemeten door meerdere diepteelektroden? Door Independent Component Analysis (ICA) toe te passen op individuele interictale epileptiforme ontladingen in combinatie met hiërarchische clustering kunnen clusters van deze ontladingen worden geïdentificeerd. Binnen deze clusters wordt vervolgens het gemiddelde spreidingspatroon van alle ontladingen geanalyseerd op basis van de geschatte vertragingstijd tussen de EEG-signalen die op de verschillende elektroden werden gemeten. Voor de patiënt van deze studie werden er drie verschillende clusters geïdentificeerd, waarvan het gemiddelde van de epileptiforme ontladingen en hun spreidingspatroon over de elektroden zijn weergegeven in figuur 1C (bovenste rij). De gemiddelde activiteit per clusters is ook geprojecteerd op anatomische MRI-beelden (figuur 1C, onderste rij). Uit het spreidingspatroon van het grootste cluster (200 van de 270 epilepti- 1 Dit project is uitgevoerd in het kader van een samenwerking binnen het DeNeCor project (ENIAC Joint Undertaking no ). Wetenschappelijk onderzoek Periodiek voor professionals 15 nr

12 Figuur 1A: Interictale epileptiforme ontladingen in het EEG. B: Correlatiematrix, die aangeeft op welke contactpunten van de diepteelektroden significant actieve epileptiforme ontladingen worden gemeten. Rood indiceert positief gecorreleerde activiteit en blauw negatief gecorreleerde activiteit. C: Geïdentificeerde interictale clusters van ontladingen en hun gemiddelde spreidingspatronen (bovenste rij) en projectie van de activatiepatronen op een axiale (links), sagittale (midden) en coronale (rechts) MRI-scan. D: De netwerkinteracties afgebeeld op een driedimensionaal CT- en MRI-beeld van de hersenen. Voor de visualisatie van de diepte-elektroden werd gebruik gemaakt van in-house ontwikkelde software (Meesters et al., 2015). forme ontladingen) blijkt dat de epileptiforme activiteit spreidt vanaf de linker hippocampus (elektrode LH) en anterieure insula (elektrode LX) naar de gyrus cinguli (elektrode LC). In figuur 1D is het spreidingspatroon van cluster 1 schematisch weergegeven ten opzichte van een driedimensionaal beeld van de hersenen (Meesters et al., 2015). Cluster 2 en 3 geven aan dat de hippocampus (elektrode LH) en posterieure insula (electrode LY) onafhankelijk van de andere betrokken hersengebieden actief kunnen zijn. Conclusie Uit de analyse blijkt dat de linker hippocampus het meest uitgesproken gebied is waar de interictale epileptiforme ontladingen ontstaan. Op basis van de visuele beoordeling sactiviteit werd het epileptogene gebied in de gyrus cinguli gevonden (gele blokje LC 2-4 op de axiale MR-scan in figuur 1C). Dit gebied werd operatief verwijderd. De patiënt werd echter niet aanvalsvrij (Engel class IV). De kwantitatieve analyse van het stereo-eeg werd hier retrospectief toegepast. Een prospectieve analyse zou mogelijk waardevol kunnen zijn voor het besluitvormingsproces op basis van de preoperatieve onderzoeken, inclusief het intracraniële onderzoek. Referenties Kalitzin S, Parra J, Velis D, da Silva F (2007) Quantification of unidirectional nonlinear associations between multidimensional signals. IEEE Trans Biomed Eng. 54(3): Meesters S, Ossenblok P, Colon A, Schijns O, Florack L, Boon P, Wagner L, Fuster A (2015) Automated identification of intracranial depth electrodes in computed tomography data. Proc Int Symp Biomed Imaging Periodiek voor professionals 15 nr Wetenschappelijk onderzoek

13 Door: Geertjan Huiskamp neurologie en neurochirurgie, Brain Center Rudolf Magnus, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht. Single pulse elektrische stimulatie bij prechirurgische evaluatie Door kleine, kortdurende stroompulsen direkt op de cortex toe te dienen kunnen uit de respons hierop verbindingen worden afgeleid tussen gebieden en eigenschappen van het onderliggende weefsel. Bij patiënten met focale epilepsie levert deze techniek waardevolle informatie op over het aanvalsfocus. In deze bijdrage meer uitleg over deze techniek en presentatie van het resultaat van de toepassing hiervan. Bij patiënten waar het aanvalsfocus niet met niet-invasieve middelen kan worden vastgesteld wordt een invasieve EEG-aanvalsregistratie overwogen. Wanneer hiervoor subdurale grids worden gebruikt (electrocorticografie, ECoG) wordt de registratie beperkt tot zeven á tien dagen. Dit in verband met toenemende kans op complicaties. Bij deze korte registratieduur bestaat de kans dat onvoldoende aanvallen optreden, zodat de locatie van het focus onbekend blijft. Er is daarom behoefte aan technieken die, onafhankelijk van aanvallen, in staat zijn om met behulp van het ECoG het epileptogene weefsel vast te stellen. In het proefschrift van Maryse van t Klooster (van t Klooster, 2016) worden twee van dergelijke technieken gecombineerd toepast: single pulse electrical stimulation (SPES) en analyse van high frequency oscillations (HFO s). Single pulse stimulatie De techniek van SPES is voor het eerst beschreven door Valentin et al. (2002). Door herhaald (om de vijf seconden) kleine kortdurende elektrische stroompulsen (1ms, 8mA) toe te dienen via twee naburige elektroden kunnen in de overige ECoG-electroden na ms soms typische spike-achtige delayed responses (DR s) worden waargenomen die gerelateerd zijn aan de epileptogeniciteit van weefsel waarin die DR s optreden. Via het systematisch stimuleren van alle buurparen kan zo het gebied in kaart gebracht worden dat verantwoordelijk is voor de aanvallen. In Valentin et al. (2005) wordt aangetoond dat verwijdering van het gebied dat bij stimulatie leidt tot spike-achtige DR s een verhoogde kans op aanvalsvrijheid geeft. Naast de pathologische, aan de epilepsie gerelateerd late responsies worden ook vroegere (<100 ms) early responses (ER s) gemeten, die normale fysiologie zouden weerspiegelen. Hoogfrequente oscillaties Spontane hoogfrequente ( Hz) oscillaties (HFO s) die gerelateerd zijn aan epilepsie kunnen in het ECoG zichtbaar gemaakt worden na high pass (HP) filtering bij een tijdsbasis van 0.4 s/pagina, wanneer het ECoG met een voldoende hoge sample-frequentie (>2000 Hz) wordt geregistreerd. Ook voor deze spontane HFO s is aangetoond dat verwijdering van weefsel waarin ze optreden leidt tot een verhoogde kans op aanvalsvrijheid (Jacobs et al., 2010). Dit geldt met name voor oscillaties met en frequentie groter dan 250 Hz, de zogenaamde fast ripples (FR). Van de meer laagfrequente ripples (R, Hz) worden ook normale, fysiologische varianten beschreven (Kerber et al., 2014). In de hierop volgende secties worden de studies 1 beschreven die antwoord geven op de volgende vragen: 1) Worden door SPES ook HFO s uitgelokt, en hoe zijn deze hoogfrequente responsies gerelateerd aan het aanvalsfocus (van t Klooster et al., 2011)? 2) Kan door middel van SPES onderscheid gemaakt worden tussen pathologische en fysiologische spontane ripples (van t Klooster et al., 2017)? 3) Kan uit de vroege, fysiologische SPES-responsies ook klinisch relevante informatie gehaald worden (Mouthaan et al., 2016)? De drie studies zijn retrospectief en gebaseerd op ECoGdata van een groep van dertien patiënten die in het kader van prechirurgische evaluatie onderzocht werden op de Epilepsie Monitoring Unit van het Universitair Medisch Centrum Utrecht. 1 Deze studies werden gedaan in het kader van het promotieonderzoek van Maryse van t Klooster. In dit nummer van Epilepsie is een bespreking van haar proefschrift opgenomen. Subsidie voor dit onderzoek werd verstrekt door het Epilepsiefonds, ZonMw en het Rudolf Magnus talent programma van het UMC Utrecht. Wetenschappelijk onderzoek Periodiek voor professionals 15 nr

14 Uitlokken van hoogfrequente oscillaties SPES was onderdeel van de klinische procedure en werd uitgevoerd volgens het protocol van Valentin et al. (2002). Volgens dit protocol worden de responsies in iedere electrode van het ECoG-grid visueel beoordeeld, voor alle stimulusparen en voor ieder van de tien stimuli die in zo n stimuluspaar worden toegediend. Bij een bedekking van de cortex met 64 electroden betekent dat dat zo n 56 x 64 x 10 traces moeten worden beoordeeld op het voorkomen van de epileptiforme DR s. Omdat er ook spontane activiteit voor kan komen moet daarvoor, per elektrode en per stimuluspaar, gecorrigeerd worden om tot een uitspraak te komen. Met dit protocol is de beoordeling van uitgelokte HFO s, waarbij ook nog bij twee afzonderlijke HP-settings (80 Hz en 250 Hz) en een tijdbasis van 0.4 s/pagina moet worden gekeken, ondoenlijk (figuur 1). Daarom is gekozen voor een beoordeling in het tijd-frequentie domein. Daarbij kan in één oogopslag het effect van de tien stimuli worden beoordeeld, tegelijk voor de twee HFO-frequentiebanden (R en FR) en de conventionele (spike, S) band met een Figuur 1 Visuele beoordeling in het tijdsdomein van (spontane) HFO s. Links het signaal in drie electroden (IH06,IH07,IH08) bij een conventionele EEG setting van tijdbasis, HP filter- en amplitude. Rechts bij een tijdsbasis van 0.4s/pagina, met achtereenvolgens normale filtering, en filtering voor ripples (Ripples) en fast ripples (FR s), met een steeds aangepaste amplitude setting. Figuur 2 Weergave in het tijd-frequentiedomein van de response in elektrode IH08 bij stimulatie tussen electrodes T027 en -28. Horizontale as is tijd in ms, met op t=0 ms de stimulus en op t=100 ms de grens voor delayed responses. Verticale as is frequentie, met aangegeven de grenzen tussen de Ripple- en FR-band. Een rode kleur in de betreffende band representeert een response. De rode band bij 0 ms is het stimulusartefact. 14 Periodiek voor professionals 15 nr Wetenschappelijk onderzoek

15 frequentie kleiner dan 80 Hz, Dat vergt beoordeling van 56 x 64 plaatjes, zoals weergegeven in figuur 2. Met behulp van deze methode werden voor de dertien patiënten de responsies in de FR-, R- en S- band in kaart gebracht, en vergeleken met het klinisch vastgestelde aanvalsfocus, het verwijderde weefsel en de mate van aanvalsvrijheid na operatie. Het kon worden aangetoond dat SPES ook responsies in de R- en FR-band uitlokt, met een mediane sensitiviteit en specificiteit voor het aanvalsfocus van respectievelijk 67% en 79% voor FR (positief predictieve waarde PPV 27%). Voor R waren deze waarden ongunstiger (PPV 19%). Opvallend was dat voor elektroden waarin bij meerdere stimulusparen een FR-response werd gevonden de PPV toenam tot 37%. Deze toename gold ook voor R s. Dit suggereert een relatie met de mate van verbondenheid van het onderliggende weefsel met andere door elektroden bedekte hersengebieden. Verder bleek dat bij vijf van de zeven patiënten die na operatie niet aanvalsvrij waren minder dan 50% van het weefsel waarin FR s werden gevonden was weggehaald. Figuur 3 Verdeling van uitgelokte (A, evoked) en spontane (B, spontaneous) Ripples en FR s (C en D) voor een van de patiënten. Aanzichten rechts en interhemisferisch. Wit omrand gebied is tijdens operatie verwijderd (resection area), gestippeld het (multipele) aanvalsfocus (SOZ). Rood omrand is functioneel gebied ( functional eloquent area). Gevulde cirkels geven elektroden met respectievelijk. uitgelokte en spontane HFO s aan (electrode with evoked/spontaneous ripple(s)/fr( s)). Maximale HFO-activiteit in cirkels met dikke rand. Voor gebieden met een gele X was geen hoogfrequente data beschikbaar. Wetenschappelijk onderzoek Periodiek voor professionals 15 nr

16 Uitgelokte versus spontane oscillaties Er worden in de literatuur ook niet-pathologische spontane R s beschreven, die normale fysiologie representeren. Voor tien van de patiënten uit de studie waarvoor ook minstens 60 s spontane data gesampled op 2048 Hz beschikbaar was werd nagegaan of door SPES uitgelokte HFO s, R en FR, zich anders gedragen dan spontane responsies. De spontane HFO s werden door twee beoordelaars gemarkeerd volgens de criteria zoals geformuleerd in Jacobs et al. (2010). Dit werd gedaan zonder kennis van de SPES-resultaten. Alleen HFO s waarover consensus was zijn gebruikt in de analyse. Verder was voor ieder van de patiënten bekend welke ECoG-elektroden het aanvalsfocus bedekten en welke normaal weefsel, waarin met standaard klinische methoden functie was aangetoond. Voor spontane en voor door SPES uitgelokte HFO s werd de verdeling in percentages waarin ze optraden in het gebied met aanvalsfocus en in het functionele gebied vergeleken (figuur 3). Uitgelokte ripples komen zowel binnen als buiten het aanvalsfocus en functioneel gebied voor (A), zoals ook spontane ripples (B). Uitgelokte FR s lijken specifiek voor alle aanvalsfoci (C), terwijl spontane FR s voor deze patiënt wat minder specifiek zijn (D). De patiënt had een laesie nabij functioneel gebied en is na operatie niet aanvalsvrij. Verder werden sensitiviteit en specificiteit voor het aanvalsfocus van spontane en uitgelokte HFO s vergeleken. Het totale aantal spontane HFO s in de epochs van 60s was vergelijkbaar met het totaal aantal uitgelokte HFO s, net als de ratio R/FR s. Er werd geen significant verschil in het voorkomen van spontane en uitgelokte HFO s in het aanvalsfocus gevonden. In functioneel gebieden bleken juist meer uitgelokte dan spontane ripples voor te komen. Uitgelokte HFO s hadden in het algemeen een wat lagere specificiteit en een hogere sensitiviteit. Dat laatste was vooral duidelijk in twee patiënten voor wie geen spontane maar wel uitgelokte FR s werden gevonden. De conclusie was dan ook dat SPES weliswaar de kans verhoogt om HFO s te vinden, maar dat de uitgelokte HFO s, met name de ripples, niet eerder pathologisch zijn dan de spontane. Vroege SPES-responsies De mate van verbondenheid met andere hersengebieden kan geassocieerd zijn met epileptogeniciteit van een hersengebied, maar kan ook normale fysiologie weerspiegelen. SPES laat, naast de beschreven late pathologische responsies (DR s), ook vroege (<100 ms) fysiologische responsies (ER s) zien. Het optreden van deze responsies toont een verbinding aan tussen het gebied waar de stimulus wordt gegeven en dat van de responsie (Matsumoto et al., 2012). De studie van deze ER s betroffen twee aspecten: A Is er een verschil in ER-eigenschappen in en buiten het aanvalsfocus? Hiervoor werd gebruik gemaakt van tijd-frequentie plaatjes, die beschikbaar zijn voor zes patiënten. B Is er een relatie tussen ER s die optreden na SPES in het aanvalsfocus en gebieden waarnaar een aanval spreidt? Hiervoor werd bij acht patiënten detectie in het tijdsdomein uitgevoerd. Het aanvalsfocus was bekend. De aanvalsspreiding werd apart beschreven door een arts die geblindeerd was voor de resultaten van SPES. Omdat de ER s zich binnen 100 ms na de stimulus voordoen moet gecorrigeerd worden voor het stimulusartefact. In het SPES-protocol worden alle aanliggende elektrodenparen achtereenvolgens gestimuleerd. In studie (A) werd Figuur 4 ER-norm waarden voor de ripple band, in en buiten het aanvalsfocus, bij zes patiënten. Grijs: waarde voor elektroden in aanvalsfocus (Seizure Onset Zone of SOZ), wit daarbuiten (non-soz). Verschil is significant voor patiënt (pt) 1, 3 en 5. Dit suggereert dat het aanvalsfocus gemiddeld meer inkomende verbindingen heeft. 16 Periodiek voor professionals 15 nr Wetenschappelijk onderzoek

17 Figuur 5 Grid layout met voorbeeld van ER-responsies (ER response electrodes, in geel) bij stimulatie in het aanvalsfocus (stimulated SO-electrode in rood), met een selectie van de signalen in het tijdsdomein voor elektroden FB06,T06,T16,T22,T29,sT1, waarin een geel bolletje een positieve detectie weergeeft. Zwart omcirkelde elektroden duiden klinisch vastgestelde aanvalsspreiding aan (SP-electrode - involved in seizure propagation <30 sec). Merk op dat de grote meerderheid van ER-responsies optreedt in gebieden van aanvalsspreiding. Wetenschappelijk onderzoek voor iedere elektrode het aantal keren dat daarin bij een stimuluspaar een ER werd gezien opgeteld. Dit getal werd genormaliseerd zodat 100% het maximaal waargenomen aantal representeerde (ER-norm). Van deze ER-normwaarden werd getoetst of ze verschillend waren voor elektroden in en buiten het aanvalsfocus. In studie (B) werd voor elektroden die een ER lieten zien na SPES-stimulatie in elektroden in het aanvalsfocus, getoetst of ze sterker geassocieerd waren met elektroden waarin aanvalsspreiding optrad. Figuur 4 laat voor de zes patiënten de ER-norm waarden zien voor de ripple band, voor elektroden in en buiten het aanvalsfocus. Voor sommige patiënten, en op groepsniveau, was het verschil significant. Figuur 5 is een voorbeeld van de vergelijking tussen aanvalsspreiding en ER-responsies na stimulatie in het aanvalsfocus. Er was op groepsniveau, en individueel voor vier van de acht patiënten, een significante associatie. Uit Periodiek voor professionals 15 nr

18 de fysiologische vroege responsies op SPES zijn dus kenmerken van de pathologie te herleiden. Conclusie en toekomstige ontwikkelingen Door SPES worden naast spike-achtige signalen ook late HFO s uitgelokt. Tijd-frequentie analyse van deze signalen ( TF-SPES ) lijkt een goede methode om deze signalen te beoordelen. Met name uitgelokte FR s (>250 Hz) zijn specifiek voor het aanvalsfocus, en verwijdering van weefstel met FR s geeft een hogere kans op aanvalsvrijheid. Voor uitgelokte ripples (>80 Hz <250 Hz) geldt, net als bij de spontaan optredende variant, dat ze ook een fysiologische oorsprong kunnen hebben en dus minder specifiek zijn voor epilepsie. SPES lijkt een structuur van onderliggende verbindingen in het brein bloot te leggen. Op basis van de uit SPES verkregen netwerkstructuur wordt momenteel onderzocht of in simulatiemodellen (neural mass modellen) vroege en late responsies, fysiologisch of pathologisch, kunnen worden voorspeld. Daarbij is het doel om een efficient SPES stimulatie- en analysemodel te ontwikkelen dat toestaat SPES tijdens epilepsiechirurgie toe te passen. Invasieve aanvalsmonitoring zou daarmee in sommige gevallen overbodig kunnen worden. Referenties Jacobs J, Zijlmans M, Zelmann R et al. (2010) High-Frequency Electroencephalographic Oscillations Correlate With Outcome of Epilepsy Surgery. Ann Neurol; 67: Kerber K, Dumpelmann M, Schelter B et al. (2014) Differentiation of specific ripple patterns helps to identify epileptogenic areas for surgical procedures. Clin Neurophysiol 2014;125: Matsumoto R, Kunieda T, Ikeda A (2012) In vivo investigation of human brain networks by using corticocortical evoked potentials. Brain Nerve; 64: Mouthaan BE, van t Klooster MA, Keizer D et al. (2016) Single Pulse Electrical Stimulation to identify epileptogenic cortex: Clinical information obtained from early evoked responses. Clin Neurophysiol; 127: Valentín A, Anderson M, Alarcón G et al. (2002) Responses to single pulse electrical stimulation identify epileptogenesis in the human brain in vivo. Brain; 125: Valentín A, Alarcón G, Honavar M et al. (2005) Single pulse electrical stimulation for identification of structural abnormalities and prediction of seizure outcome after epilepsy surgery: a prospective study. The Lancet Neurology; 4: van t Klooster MA, Zijlmans M, Leijten FS et al. (2011) Time-frequency analysis of single pulse electrical stimulation to assist delineation of epileptogenic cortex. Brain; 134: van t Klooster MA (2016) High frequency oscillations in epilepsy surgery. Proefschrift Universiteit Utrecht, ISBN van t Klooster MA, van Klink NE, van Blooijs D et al. (2017) Evoked versus spontaneous high frequency oscillations in the chronic electrocorticogram in focal epilepsy. Clin Neurophysiol; 128: Epilepsie Magazine Hebt u al kennisgemaakt met het voorlichtingsmagazine van het Epilepsiefonds: Epilepsie Magazine? Epilepsie Magazine bevat artikelen over wetenschappelijk onderzoek, ervaringsverhalen over mensen met epilepsie en hun omgeving, medische achtergrond-informatie en epilepsienieuws. Neem nu een abonnement! Abonnees ontvangen het kwartaalblad voor 20, per jaar. Nieuwe abonnees ontvangen het eerste nummer gratis! Als u vragen of opmerkingen hebt, kunt u uiteraard bellen of mailen met Annelies Bakker, hoofdredacteur van Epilepsie Magazine: of bakker@epilepsiefonds.nl. 18 Periodiek voor professionals 15 nr Wetenschappelijk onderzoek

19 Proefschriftbesprekingen Door: Gerhard Visser neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede. Prikkelbare hersenen en de EGEL-studie Op 27 juli 2016 is Prisca Bauer, research fellow bij Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, gepromoveerd op het proefschrift Dynamics of brain states and cortical excitability in paroxysmal neurological conditions aan University College London. Voor haar proefschrift deed Prisca Bauer onderzoek naar de prikkelbaarheid van de hersenen bij mensen met epilepsie en migraine 1. Epilepsie en migraine zijn verwante aandoeningen, zoals blijkt uit een wederzijds verhoogde comorbiditeit-incidentie (Keezer et al., 2014). Beide aandoeningen worden gekenmerkt door aanvalsgewijze verstoring van de normale hersenfunctie met een verstoorde balans tussen excitatie en inhibitie. De aanvallen treden onverwacht op en kunnen zeer invaliderend zijn. Er is geen goede methode om de ziekteactiviteit te meten, waarmee bijvoorbeeld de kans een niet-invasieve methode om de prikkelbaarheid van de hersenen te meten - had al eerder aangetoond dat de hersenen van mensen met epilepsie of migraine prikkelbaarder zijn dan de hersenen van mensen zonder epilepsie of migraine. Eén van de doelen van het onderzoek van Prisca Bauer was om de meetbaarheid van deze verhoogde prikkelbaarheid te bevestigen bij mensen met gegeneraliseerde epilepsie en bij mensen met migraine. Daarnaast werd Figuur 1 Een illustratie van de TMS-EEG methode, die ook op individueel niveau de potentie laat zien als biomarker. De rpci (relatieve Phase Clustering Index) is een EEG-variabele die de mate van synchronisatie van de EEG-activiteit als reactie op de TMS stimulus weergeeft. De figuur laat de relatie zien tussen een hogere gebruikte medicatie dosering (levetiracetam) en een afname van de rpci als maat voor de corticale prikkelbaarheid (deelnemer met juveniele myoclonus epilepsie). op aanvallen kan worden ingeschat. Met name voor epilepsie is het gebrek aan een dergelijke biomarker in de klinische praktijk een groot probleem. Het effect van antiepileptica is nu alleen te evalueren met het klinisch verloop door middel van het bijhouden van aanvalsdagboeken. Meten van de prikkelbaarheid van de hersenen Onderzoek met Transcraniële Magneet Stimulatie (TMS) - ook onderzocht of de prikkelbaarheid van de hersenen verandert door het gebruiken van anti-epileptica. Zo ja, dan zou deze methode in de toekomst gebruikt kunnen worden om het aanvalsverminderende effect van antiepileptica vroegtijdig te beoordelen. Prisca Bauer heeft dit tijdens de EGEL-studie (Exciteerbaarheid bij Gegeneraliseerde Epilepsie) onderzocht met behulp van TMS gecombineerd met Electroencephalografie (EEG). Het 1 Promotor: Prof. Dr. L. Sander. Co-promotores: Dr. G.H. Visser, Dr. S. Kalitzin Proefschriftbesprekingen Periodiek voor professionals 15 nr

20 Proefschriftbesprekingen EEG is een directere en daardoor nauwkeuriger methode is om de corticale prikkelbaarheid te meten, in vergelijking met de conventionele methode waarbij de TMS-respons wordt gemeten met de elektromyografische (EMG) activiteit van de opgewekte motorische respons in de duimmuis (TMS-EMG). Bovendien geeft TMS-EEG de mogelijkheid om ook de prikkelbaarheid van niet-motorische hersenschorsgebieden te meten. Epilepsie versus migraine Het onderzoek van Prisca Bauer heeft door de innovatieve combinatie van TMS en EEG tot verscheidene nieuwe inzichten geleid. Een van de belangrijkste bevindingen is dat bij mensen met Juveniele Myoclonus Epilepsie de EEG-activiteit meer synchroon reageert op de magneetstimulatie dan bij gezonde personen. Mensen met migraine lijken juist minder synchrone hersenreacties te hebben dan gezonde controles. Synchroniciteit van de hersenreacties is daarmee een mogelijke biomarker om de ziekte-activiteit van epilepsie en migraine te volgen. Deze TMS opgewekte EEG-synchronisatie lijkt te verminderen als mensen medicatie tegen epilepsie gebruiken. In figuur 1 is een illustratie van de TMS-EEG methode weergegeven, die de potentie van deze methode als biomarker aangeeft, ook op individueel niveau. In hoeverre dit verschilt tussen mensen die aanvalsvrij worden door anti-epileptica en mensen die aanvallen blijven houden ondanks gebruik van anti-epileptica zal bij vervolg onderzoek nader onderzocht worden. Het onderzoek van Bauer in de EGEL-studie was vooral gericht op methode-ontwikkeling. De TMS-EEG-methode liet een duidelijk betrouwbaarder resultaat zien dan de conventionele TMS-EMG-methode. De hersenen na de aanval Naast de EGEL-studie heeft Prisca Bauer ook onderzoek gedaan naar de post-ictale toestand. Bij meer dan de helft van de mensen die een tonisch-clonische aanval hebben, is de hersenfunctie na de aanval sterk verminderd. Zo zijn mensen vaak verward en vermoeid na een aanval. Enkele eerdere onderzoeken beschreven ook een verband tussen de sterke vermindering van EEG-activiteit (post-ictale gegeneraliseerde suppressie van het EEG, afgekort PGES) kort na een aanval en het risico op plotse dood bij epilepsie (Sudden Unexpected Death in Epilepsy, SUDEP). Het is niet bekend waarom PGES optreedt. Om dit te begrijpen maakten Prisca Bauer en haar co-promotoren eerst een computermodel waarin de overgang tussen de epileptische aanval en de post-ictale toestand werd nagebootst. Een belangrijke factor die hierbij naar voren kwam was het tijdsinterval tussen de clonieën aan het einde van de aanval. Dit werd vervolgens in de EEG s van mensen met epilepsie onderzocht. Het onderzoek toonde voor het eerst aan dat er mogelijk een rem is in de hersenen die ervoor zorgt dat een epileptische aanval stopt, maar ook dat de hersenen na een aanval gedurende een periode minder actief blijven. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen waar deze rem in de hersenen uit bestaat en hoe deze precies werkt. Dit onderzoek is uniek omdat het laat zien hoe computermodellen kunnen helpen bij het ophelderen van processen die een rol spelen bij epilepsie en tot een rationele hypothesevorming kunnen leiden. Bovendien levert het belangrijke aanknopingspunten op om waarschuwingssystemen te ontwikkelen voor aanvallen die een verhoogd risico op SUDEP hebben (Bauer et al., 2017). Tot slot Het onderzoek van Prisca Bauer in SEIN wordt voortgezet door haar collega Robert Helling met de EGELII-studie. Het doel van deze studie is om vast te stellen of de mate van EEG-synchroniciteit in reactie op TMS inderdaad een maat is van ziekte-activiteit bij moeilijk instelbare epilepsie en de vraag of een verandering na starten met perampanel correleert met het klinische effect van dit anti-epilepticum. Referenties Bauer PR, Thijs RD, Lamberts RJ, Velis DN, Visser GH, Tolner EA et al. (2017) Dynamics of convulsive seizure termination and postictal generalized EEG suppression. Brain; 140 (3): Keezer MR, Bauer PR, Ferrari MD, Sander JW (2015) The comorbid relationship between migraine and epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Eur J Neurol 22(7): Hebt u de website van het Epilepsiefonds al bekeken? 20 Periodiek voor professionals 15 nr Proefschriftbesprekingen

21 Proefschriftbesprekingen Door: Jaap Reijneveld neurologie, Hersentumorcentrum Amsterdam, VU medisch centrum en Academisch Medisch Centrum, Amsterdam De rol van de bloed-hersenbarrière bij medicatie-resistente epilepsie Femke Froklage promoveerde op 1 juli 2016 aan de faculteit der Geneeskunde van het VU Medisch Centrum te Amsterdam op het proefschrift The role of the blood-brain barrier in drug resistance and central neurotoxicity 1 De promovendus onderzocht met behulp van beeldvorming wat de rol is van P-glycoproteine pompen bij refractaire epilepsie. Pompen in de bloed-hersenbarrière De bloed-hersenbarrière is een natuurlijke beschermlaag die zich in en rondom de bloedvaten van de hersenen bevindt. De bloed-hersenbarrière reguleert de invoer van bruikbare stoffen in de hersenen en de afvoer van schadelijke stoffen uit de hersenen. Om dit te reguleren bevinden zich verschillende transportkanalen en pompen in de bloed-hersenbarrière. Eén van de belangrijkste pompen in de bloed-hersenbarrière is P-glycoproteine, afgekort P-gp. P-gp is een pomp die bepaalde stoffen uit de hersenen terug naar de bloedbaan transporteert. De relatie met medicatie-resistente epilepsie P-gp is in staat om epilepsiemedicijnen uit de hersenen te pompen. Dit hoeft bij een normale P-gp pompfunctie niet tot problemen te leiden. Er zijn echter aanwijzingen dat een te hoge dichtheid aan P-gp pompen kan leiden tot resistentie tegen anti-epileptica. Informatie over de dichtheid van P-gp pompen zou kunnen helpen om medicijnresistentie bij sommige epilepsiepatiënten eerder op te sporen, waardoor niet-succesvolle medicatieve behandelingen mogelijk voorkomen kunnen worden. Om meer inzicht te krijgen in medicijnresistente epilepsie werd de dichtheid van P-gp pompen in beeld gebracht met behulp van Positron Emissie Tomografie (PET). Beeldvorming van P-gp pompen PET is een scantechniek waarbij een radioactief gelabelde stof ( PET tracer ) in een zeer lage dosering in de bloedbaan wordt gebracht. Zo n tracer kan bijvoorbeeld een stofje zijn dat aan P-gp pompen bindt. Vervolgens wordt met behulp van de PET-scanner gemeten hoeveel radioactiviteit zich in de hersenen bevindt. In theorie kun je op deze manier iets zeggen over de dichtheid van P-gp pompen. Laniquidar is zo n medicijn dat aan P-gp pompen bindt en radioactief gelabeld is met koolstof-11 ([11C]). Het eerste doel van Femke Froklages onderzoek was om na te gaan of deze [11C] laniquidar tracer geschikt is om het aantal P-gp pompen in de hersenen te meten. Bepaling van het epileptisch focus door PET Ongeveer 30% van de mensen met epilepsie reageert onvoldoende op de medicijnen en blijft ondanks die medicijnen epileptische aanvallen houden. Een deel van hen komt in aanmerking voor een operatie, waarbij het focus van de epilepsie wordt weggehaald. Om het focus te lokaliseren worden diverse onderzoeken verricht. Eén van deze onderzoeken is het maken van een PET-scan met de tracer [11C] flumazenil. Met behulp van [11C]flumazenil kan de dichtheid van GABA A receptoren in de verschillende hersengebieden gemeten worden. Het idee is dat een hersengebied waar minder GABA A receptoren zijn, duidt op de aanwezigheid van minder zenuwcellen en dus op een mogelijk focus van epilepsie. Een studie in muizen heeft echter aangetoond dat [11C]flumazenil ook door P-gp pompen uit de hersenen gepompt wordt. Het tweede doel van Froklage s onderzoek was daarom om uit te zoeken of klinische [11C]flumazenil PET-scans wel correct geïnterpreteerd worden: zijn er in een gebied met een laag PET-signaal inderdaad minder zenuwcellen aanwezig als teken van een epileptisch focus, of is een laag PET-signaal alleen maar een teken dat de P-gp pompen in dat gebied te hard werken? Meten aantal P-gp pompen [11C]laniquidar blijkt om diverse redenen geen geschikte 1 Promotores: prof. dr. A.A. Lammertsma, prof. dr. J.J. Heimans, copromotores: dr. J.C. Reijneveld, dr. R.A. Voskuyl Proefschriftbesprekingen Periodiek voor professionals 15 nr

22 Proefschriftbesprekingen tracer om het aantal P-gp pompen in de bloed-hersenbarrière af te beelden. Ten eerste was het PET-signaal in de hersenen niet sterk, waardoor het aantonen van verschillen lastig is. Ten tweede werd de PET-tracer [11C]laniquidar snel afgebroken in het lichaam. Hierbij ontstonden zogenaamde radioactieve afbraakproducten, die ook in de hersenen kunnen diffunderen. Hierbij is het niet mogelijk om het PET-signaal dat afkomstig is van [11C]laniquidar te onderscheiden van het PET-signaal dat afkomstig is van de radioactieve afbraakproducten. Bij knaagdieren blijkt dat [11C]flumazenil door P-gp pompen getransporteerd wordt. Bij patiënten met medicijnresistente epilepsie blijkt echter dat [11C]flumazenil in beduidend mindere mate door P-gp pompen getransporteerd wordt. Het is dus wel mogelijk om bij mensen met behulp van [11C]flumazenil PET-scans de dichtheid van GABA A receptoren te meten. Eventuele lokale veranderingen in P-gp pompfunctie in de hersenen beïnvloeden deze interpretatie niet of nauwelijks. Conclusie Er is meer onderzoek nodig om een goede PET-tracer voor het bepalen van de dichtheid van P-gp pompen te ontwikkelen. Pas als met zo n tracer die dichtheid goed kan worden afgebeeld, kan meer inzicht verkregen worden over de rol van P-gp pompen in de bloed-hersenbarrière bij medicijnresistente epilepsie. Daarnaast lijken de resultaten van [11C] Flumazenil PET-scans bij mensen nauwelijks beïnvloed te worden door de P-gp pompfunctie. Door: Maeike Zijlmans (mzijlmans@sein.nl), neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede en Universitair Medisch Centrum, Utrecht Hoogfrequente oscillaties en epilepsiechirurgie Op 20 oktober 2016 is Maryse van t Klooster gepromoveerd op het proefschrift High frequency oscillations and epilepsy surgery aan de Universiteit Utrecht 1. Het proefschrift van Maryse van t Klooster legt een basis voor het daadwerkelijke klinische gebruik van hoogfrequente oscillaties in het intra-operatieve elektro-cortico-gram ter afgrenzing van het epileptogene weefsel, om hiermee de kans op aanvalsvrijheid na epilepsiechirurgie te vergroten. Precieze afgrenzing van het epileptogene weefsel Het intra-operatieve electrocorticogram (ECoG) kan worden gebruikt om het epileptogene weefsel zeer precies te lokaliseren en dient voor de chirurg als leidraad tijdens de operatie. Registratie van het ECoG met een hoge bemonster-frequentie (>2000 Hz) maakt het mogelijk om de recent ontdekte hoogfrequente oscillaties (HFO s, >80Hz) op te vangen. Deze HFO s lijken preciezer het epileptische weefsel weer te geven dan de tot nu toe gebruikte interictale epileptiforme pieken. Het doel van het intra-operatieve ECoG, ook wel tailoring genoemd, is drieledig: 1) het identificeren van de exacte locatie van het epileptogene gebied (pre-resectie meting), 2) het dirigeren van de uitbreiding van de resectie (per-resectie meting) en 3) het bepalen van de volledigheid van de resectie (laatste post-resectie meting). Interpretatie Een vereiste eerste stap voor het klinische gebruik van HFO s is begrijpen hoe deze geïnterpreteerd moeten worden in vergelijking met de huidige gouden standaard: interictale pieken. Dit is onderzocht in een retrospectief verzamelde database van intra-operatieve ECoG- metingen. Bij patiënten die epilepsiechirurgie hadden ondergaan, werd nagegaan hoe de nieuwe HFO s en de oude pieken verschillen in gedrag in metingen voor en na de resectie. HFO s worden onderverdeeld in fast ripples ( Hz) en ripples ( Hz), terwijl de traditionele pieken <80 Hz zijn (zie figuur 1). Zoals verwacht neemt na resectie het aantal fast ripples, ripples en pieken af in bijna alle niet-verwijderde hersengebieden. Een ongewenste eigenschap van pieken is dat ze na chirurgie aan de rand van de resectie toenemen. Een belangrijke bevinding was dat chirurgie 1 Prof. Dr. K.P.J. Braun, co-promotores: Dr. M. Zijlmans en Dr. G.J.M. Huiskamp. 22 Periodiek voor professionals 15 nr Proefschriftbesprekingen

23 Proefschriftbesprekingen niet leidt tot nieuwe HFO s. Er was een toename in ripples, die onafhankelijk van pieken voorkomen, in de primaire sensore en motore cortex na succesvolle operaties (Van Klink et al., 2014). Dit suggereert dat het verwijderen van een epileptische focus leidt tot een toename van ripples die als fysiologisch kunnen worden beschouwd. Uit het onderzoek van Van t Klooster bleek dat het achterblijven van fast ripples in het post-resectie ECoG de enige voorspeller is voor blijvende aanvallen na een operatie. Dit onderstreept het belang van herhaalde metingen tijdens de operatie en ook van een laatste post-resectie meting, omdat deze een prognose geeft voor het succes van de operatie. De normale, fysiologische, variant van fast ripples kan echter ook voorkomen in functioneel onmisbare hersengebieden. Tailoring op basis van fast ripples is mogelijk, mits een zorgvuldige analyse van het signaal in relatie tot de anatomie plaats vindt. Van t Klooster onderzocht de beste strategie voor tailoring van de operatie gebaseerd op fast ripples en pieken in gecombineerde pre- en post-resectie ECoG-metingen. Het incompleet verwijderen van pieken, ripples en fast ripples aanwezig in pre-resectie metingen is geen op zichzelf staande voorspeller voor de succeskans van de operatie. In aanvulling op deze bevindingen blijkt dat het voortbestaan van fast ripples na resectie, die ook al aanwezig waren vóór resectie, wel voorspellend is voor blijvende aanvallen. De áfwezigheid van pieken voor de resectie lijkt een voorspeller van aanvalsvrijheid. Als gids voor interventie? Een voordeel van tailoring gebaseerd op HFO s in het intraoperatieve ECoG is dat het daardoor mogelijk wordt een kleinere resectie te maken. Daardoor wordt de kans op neurologische uitval verkleind. Samen met eenzelfde of betere kans op aanvalsvrijheid kan dit leiden tot een betere kwaliteit van leven voor deze patiënten. Gerandomiseerde gecontroleerde klinische trials (RCT s) worden gezien als de gouden standaard om therapeutische interventies te evalueren. Dit type studies is zeldzaam binnen het vakgebied van epilepsiechirurgie. Belangrijke overwegingen bij het uitvoeren van RCT s zijn gestandaardiseerde diagnostiek en behandelprocedures en de snelheid van de werving van deelnemers. Nederlandse epileptologen hebben uitgebreide ervaring met het intra-operatieve ECoG en hebben over de jaren heen een gestandaardiseerd chirurgisch protocol opgezet. Dit maakt Nederland de ideale bakermat voor de eerste RCT naar het klinische gebruik van HFO s. Als onderdeel van haar promotietraject heeft Maryse van t Klooster een enkelvoudig geblindeerde gerandomiseerde studie opgestart om prospectief te bepalen of tailoring gebaseerd op HFO s, in plaats van op interictale pieken, in het intra-operatieve ECoG mogelijk is en of het leidt tot eenzelfde of zelfs betere uitkomst na de operatie (non-inferiority design). Epilepsiechirurgie vindt in toenemende mate Proefschriftbesprekingen ook bij kinderen plaats; uniek aan de studie van Van t Klooster was dat in deze studie ook kinderen werden geïncludeerd. Figuur 1 Van boven naar beneden het ruwe EEG, het EEG met een frequentie groter dan 80 Hz (ripple) en het EEG met een frequentie groter dan 250 Hz ( fast ripple). Onder de frequentieverdeling van de diverse signalen als functie van de tijd. Als motor voor innnovatie Essentieel voor het wereldwijde klinische gebruik van HFO s tijdens operaties met tailoring is de ontwikkeling van simpele en geautomatiseerde analysemethoden. Een mogelijke methode is het gebruik van single pulse elektrische stimulatie (SPES) waarbij late responsies (>100ms na stimulatie) uitgelokt kunnen worden in de piek-, ripple- en fast ripple- frequentiebanden. In het langdurige ECoG blijken deze uitgelokte HFO s, en uitgelokte fast ripples in het bijzonder, zeer specifiek te zijn voor de locatie van het epileptische weefsel waar de aanval begint. SPES kan dus gebruikt worden bij het afgrenzen van de epileptogene zone. Een uitgebreide beschrijving van deze methode vindt u in de bijdrage hierover in de rubriek Wetenschappelijk Onderzoek van dit nummer van Epilepsie. Conclusie Het werk van Van t Klooster zal bijdragen tot een betere intra-operatieve tailoring gebaseerd op HFO s en fast ripples en zal de succeskans van epilepsieoperaties en de levenskwaliteit van de patiënten doen toenemen. Periodiek voor professionals 15 nr

24 Agenda juni th EPNS Congress Locatie: Lyon, Frankrijk Informatie: 30 juni - 1 juli nd Korean Epilepsy Congress (KEC) Locatie: Seoul, Korea Informatie: juli st International congress on mobile health devices and seizure detection in epilepsy Locatie: Kopenhagen, Denemarken Informatie: juli rd Summer School on Imaging in Epilepsy (SuSIE) Locatie: Marburg, Duitsland Informatie: juli 2017 Joint International Symposium on Status Epilepticus in Infants and Children and 9th National Epilepsy Congress Locatie: Cebu, Filipijnen Informatie: juli 2017 Advanced International Course: Bridging Basic with Clinical Epileptology - 6 Locatie: San Servolo (Venetië), Italië Informatie: september nd International Epilepsy Congress Locatie: Barcelona, Spanje Informatie: oktober èmes Journeés Françaises de l Epilepsie (JFE) Locatie: Marseille, Frankrijk Informatie: oktober th Eilat International Educational Course: Pharmacological Treatment of Epilepsy Locatie: Jeruzalem, Israël Informatie: december 2017 American Epilepsy Society Annual Meeting Locatie: Washington DC, Verenigde Staten Informatie: juni th Asian and Oceanian Epilepsy Congress Locatie: Bali, Indonesië Informatie: 30 november - 4 december 2018 American Epilepsy Society Annual Meeting Locatie: New Orleans, Verenigde Staten Informatie: augustus th Baltic Sea Summer School on Epilepsy (BSSSE 11) Locatie: Tartu, Estland Informatie: 27 augustus - 1 september 2017 XIV Workshop on Neurobiology of Epilepsy (WONOEP) 2017 Locatie: Barcelona, Spanje Informatie: De productie van dit blad is mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van: UCB Pharma B.V.