TRICYCLISCHE ANTIDEPRESSIVA Geldt voor Indicatiegebied Monstermateriaal Afnametijdstip Bewaarcondities Inzending Interpretatie doelgroepen: kinderen, volwassenen depressie grote buis stolbloed; bepaling in serum 10-14 uur na laatste inname 2-8ºC gedurende 24 uur, na centrifugeren 7 dagen. Bewaring gedurende enkele uren bij kamertemperatuur kan invloed hebben op de stabiliteit van de verbinding. Klinisch Farmaceutisch laboratorium therapeutische concentratie en toxiciteit: zie tabel
Tricyclisch antidepressivum Amitriptyline Clomipramine Dosulepine Doxepine Imipramine Referentiewaarden in g/l 1,2 > 50 amitriptyline 50-150 nortriptyline 100-300 som > 50 clomipramine > 100 desmethylclomipramine 200-400 som 50-150 dosulepine 100-200 desmethyldosulepine 40-400 dosulepinesulfoxide 50-150 doxepine 50-100 desmethyldoxepine 100-250 som 50-150 imipramine > 75 desipramine 150-250 som (Potentieel) toxische waarde in g/l > 400 som > 40 Z- 10-OH-nortriptyline > 600 som > 500 som dosulepine + desmethyldosulepine >400 som > 500 som Nortriptyline 50-150 > 250 nortriptyline > 40 Z- 10-OH-nortriptyline Trimipramine 70-170 > 250 Maprotiline desmethylmaprotiline 150-300 100-400 som 500 750 1000 som Inleiding Tot de groep van de tricyclische antidepressiva (TCA s) behoren amitriptyline, clomipramine, dosulepine, doxepine, imipramine, nortriptyline, trimipramine en de tetracyclische verbinding maprotiline. Het antidepressieve effect van de TCA s komt tot stand door remming van de heropname van voornamelijk norepinefrine en/of serotonine uit de synapsspleet. De serotonerge TCA s (clomipramine) hebben daarnaast nog een anxiolytische werking. Spiegelbepalingen van TCA s zijn om verscheidene redenen van belang: Er zijn grote interindividuele verschillen in farmacokinetiek (CYP polymorfisme), er lijkt bij een aantal middelen een duidelijk therapeutisch venster te zijn (in ieder geval aangetoond voor nortriptyline en imipramine), er zijn grote interindividuele verschillen in de concentraties, er is sprake van spiegelafhankelijke bijwerkingen (o.a. cardiotoxiciteit),de TCA s zijn gevoelig voor farmacokinetische interacties (1). Doseringsrichtlijnen De dosering van TCA s dient individueel te worden ingesteld. Om de ernst van de bijwerkingen te minimaliseren, wordt met een zo laag mogelijke dosering begonnen. Iedere 2-3 dagen kan de dosering geleidelijk worden verhoogd (1). Bij ouderen wordt aanbevolen om 1/3 ½ van de dosering voor volwassenen aan te houden. Bij kinderen, adolescenten en bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie dient de dosering individueel te worden aangepast. Bij trage metaboliseerders voor CYP2D6 dienen nortriptyline, amitriptyline, imipramine en clomipramine lager te worden gedoseerd (1). Bij trage metaboliseerders van CYP2C19 dienen trimipramine, doxepine, amitriptyline, imipramine en clomipramine lager te worden gedoseerd. Bij het staken van de antidepressieve therapie wordt aanbevolen het TCA voorzichtig, indien mogelijk over een periode van 1 maand, uit te sluipen in verband met de kans op een cholinerge rebound. Relatieve contra-indicaties van de tricyclische antidepressiva zijn epilepsie, organische hersenbeschadigingen, urineretentie, prostaathyperplasie, pylorusstenose, hart-en vaataandoeningen, hyperthyroidie, lever- en nierfunctiestoornissen en het dragen van TDM-monografie <NAAM> versie <> Pagina 2 van 5
contactlenzen. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het doseren van de TCA s. Spiegelafname Een spiegel kan 10-14 uur (ideaal 12 uur) na de laatste inname worden afgenomen. Spiegels worden bij voorkeur bepaald tijdens het instellen van de patiënt, bij slechte respons, verslechterde nierfunctie en of leverfunctie, te verwachten interacties, of bij vermoeden van intoxicatie of therapie-ontrouw. Bepaling vindt plaats in serum (monstermateriaal grote buis stolbloed). Let op dat bloedafname niet plaats vindt in gelbuizen in verband met adsorptie van tricyclische antidepressiva aan de gel. Interpretatie resultaten De kans op een therapeutisch effect van tricyclische antidepressiva is in de meeste gevallen maximaal bij spiegels binnen de betreffende therapeutische referentiewaarden. Voor imipramine, nortriptyline en deels amitriptyline is een duidelijke spiegel-effect relatie aangetoond. Aannemelijk is dat voor de antidepressieve werking van de TCA s een zogenaamd therapeutisch venster geldt. Dit wil zeggen dat een minimale bloedspiegel nodig is voor de werking en dat bij hogere spiegels geen verbetering optreedt, terwijl de kans op bijwerkingen wel toeneemt. Bij nortriptyline neemt de effectiviteit bij hogere spiegels dan de therapeutische bovengrens zelfs af. Bij de tertiaire tricyclische antidepressiva moet naast de moederstof tevens de desmethylmetaboliet worden bepaald. Deze secundaire aminen (nortriptyline, desipramine, desmethylclomipramine) zijn eveneens, door heropnameremming van norepinefrine, antidepressief werkzaam. Bij de interpretatie van de spiegel wordt daarom veelal gebruik gemaakt van de somspiegel. Bij het gebruik van clomipramine bij obsessief compulsieve stoornissen dient de clomipraminespiegel (vooral serotonerg) hoger te zijn dan de desmethylclomipramine spiegel (vooral noradrenerg) (3). Naast nortriptyline kunnen de E-10-OH-metaboliet en Z-10-OH-metaboliet worden bepaald. De Z-isomeer, draagt niet bij aan het antidepressieve effect maar wel in aanzienlijke mate aan de cardiotoxiciteit. De E-10-OH-metaboliet heeft een vergelijkbare werking als nortriptyline zelf. (4, 5, 6). Bij cardiaal belaste patiënten, trage CYP2D6 metaboliseerders, ouderen en bij hoge of vreemde nortriptyline spiegels wordt geadviseerd de E-10-OH nortriptyline en Z-10-OH nortriptyline spiegel te bepalen. Indien de Z-10-OH-nortriptyline spiegel groter is dan 40 g/l of groter is dan 20% van de E-metaboliet, dan is er verhoogd risico op cardiotoxiciteit. Voor de E-metaboliet geldt in de praktijk dat deze groter of gelijk is aan de nortriptylinespiegel zelf. Soms wordt ook de ratio 1:8 (Z:E) aangehouden. Achtergrondinformatie In het algemeen worden TCA s snel uit het maag-darm kanaal geresorbeerd. Dit hangt door het anticholinerge effect mede af van de dosering. Een aantal stoffen is onderhevig aan firstpass metabolisme in de lever. Bij het metabolisme spelen de microsomale leverenzymen (CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2) een rol. De hydroxylering van de tertiaire aminen wordt gekatalyseerd door CYP2D6. De demethylering van de tertiaire aminen, de belangrijkste omzettingsroute, vindt plaats onder invloed van meerdere enzymen: CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2. CYP2D6 speelt een belangrijke rol bij de omzetting van de TCA s. Door de betrekkelijk geringe concentratie van dit enzym in de lever is het gemakkelijk verzadigbaar. Remming van 2D6 leidt snel tot duidelijke afwijkingen in het omzettingspatroon. Tevens zijn er van CYP2D6 genetische polymorfismen mogelijk die het metabolisme van de TCA s veranderen: bij trage metaboliseerders (Poor Metabolisers, PM, circa 7% van het Kaukasische ras) ontbreekt een functioneel CYP2D6-gen, terwijl bij de snelle metaboliseerders (Ultra Rapid Metabolisers, URM, circa 3% van het Kaukasische ras) een meervoudig 2D6-gen aanwezig is (7, 8). Traag metabolisme, door een mutatie in het 2D6-gen of door remming van CYP2D6 door comedicatie, leidt bij de secundaire amines (nortriptyline, maprotiline, desipramine) tot een verlenging van de halfwaardetijd door afname van de hydroxylering en zodoende tot een TDM-monografie <NAAM> versie <> Pagina 3 van 5
spiegelverhoging. Dit is zichtbaar in de vorm van een hogere ratio moederverbinding/hydroxymetaboliet. Bij de tertiaire amines ziet men daarentegen een verhoging van de spiegels van de farmacologisch werkzame desmethyl-metabolieten: de hydroxylering van het TCA door CYP2D6 is afgenomen waardoor de alternatieve afbraakroute, de demethylering een grotere rol gaat spelen. Mutaties in het 2C19 gen leiden tot een afname van de demethylering van de tertiaire amines. Dit is zichtbaar in de vorm van een hogere ratio tertiair amine/secundair amine. Toxiciteit (zie ook www.toxicologie.org) Overdosering met TCA s kunnen letaal verlopen. Symptomen zijn anticholinerge verschijnselen, ernstige hypotensie, koorts, ademhalingsdepressie, ernstige aritmieën, cardiale shock en coma. Bij vermoeden van overdosering wordt een ECG-controle aangeraden. Extra aandacht verdienen overdoseringen bij jonge kinderen. Interacties De belangrijkste interacties hebben te maken met een versterking van de cardiotoxiciteit van de TCA s, door farmacodynamische of door farmacokinetische effecten: Terfenadine en pimozide zijn gecontraindiceerd vanwege de verhoogde kans op torsades des pointes en ventriculaire aritmieën, direct werkende sympathicomimetica kunnen verhoogde bloeddruk en cardiale ritmestoornissen veroorzaken. Bupropion, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, kinidine, (methylfenidaat), paroxetine, propafenon, ritonavir, sertraline, terbinafine en venlafaxine remmen CYP2D6 en kunnen hierdoor de spiegels van TCA s verhogen, soms met 400-500% (kinidine). Spiegelverlaging wordt veroorzaakt door enzyminducerende middelen als rifampicine, carbamazepine, barbituraten en fenytoine. Verder zijn er farmacodynamische interacties mogelijk met MAO-remmers, SSRI s en andere serotonerge middelen (serotonine-syndroom!) en clonidine (afname van het bloeddrukverlagende effect). Kinetische parameters Volwassenen, normale nierfunctie (1, 9, 10, 11). F (%) Cl (l/kg/uur) Amitriptyline 56-70 0,37 +/- 0,10 V (l/kg) T 1 / 2 (uur) % eiwit T max (uur) 8,3 +/- 2,0 12-25 36 Clomipramine 50 0,17-0,86 12-17 21, 36 metaboliet metaboliet Dosulepine 30 0,6-1,2 45 14-24, 25-50 Doxepine 13-45 0,84 +/- 0,18 20 8-24, 33-80 90 2-4 98 1,5-4 84 2-4 79-84 2 doxepine 2-10 Imipramine 29-77 0,80-0,88 21 8-16 80-95 1-2 Maprotiline 85-23 27-58 88 8-24 Nortriptyline 46-97 0,43 +/- 18 +/- 4 36 (20-90) 92 1 0,11 Trimipramine - 1,0 +/- 0,1 30 +/- 4 24 95 2 -: niet bekend TDM-monografie <NAAM> versie <> Pagina 4 van 5
Populatiemodel, tabletten n.v.t. Literatuur 1. Farmacotherapeutisch Kompas 2003. 2. Veefkind et al. Serumspiegels van psychofarmaca: Spiegelbeeld, wat vertel je me nou?. Tijdschrift voor Psychiatrie 1993/4; 35: 242-53. 3. Mavissakalian et al. Clomipramine in obsessive-compulsive disorder: clinical response and plasma levels. J Clin Psychopharmacol 1990 Aug;10(4): 261-8 4. Franssen et al. Toxicokinetics of Nortriptyline and Amitriptyline: Two Case Reports. Ther Drug Monit 2003;25:248-51. 5. Pollock et al. Comparative Cardiotoxicity of Nortriptyline and its Isomeric 10- Hydroxymetabolites. Neuropsychopharm 1992;6(1):1-10. 6. Schneider et al. Electrocardiographic Changes with Nortriptyline and 10- Hydroxynortriptyline in elderly Depressed Outpatients. JClinPsychopharmacol 1988;8(6):402-8. 7. Arranz et al. Pharmacogenetics for the Individualization of Psychiatric Treatment. Am J Pharmacogenomics 2001;1(1):3-10. 8. Poolsup et al. Pharmacogenetics and Psychopharmacotherapy. J Clin Pharmacy and Therapeutics 2000;25:197-220. 9. Goodnick et al. Pharmacokinetic optimisation of therapy with newer antidepressants. Clinical Pharmacokinetics 1994; 27 (4): 307-30. 10. Goodman and Gilman s. The Pharmacological basis of therapeutics. 11. Micromedex september 2003. 12. Shimoda K. et. al. The impact of CYP2C19 and CYP2D6 Genotypes on metabolism of amitriptyline in Japanese psychiatric patients. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 371-8. 13. Morita S. et. al. Steady-state plasma levels of nortriptyline and its hydroxylated metabolites in jepanese patients: impact of CYP2D6 genotype on the hydroxylation of nortriptyptyline. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 141-9. Colofon Aan de totstandkoming van deze richtlijn hebben meegewerkt: M.J. de Roo, apotheker; drs. W.J. Broekema, ziekenhuisapotheker en dr. D.J. Touw, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog. Onder auspiciën van de Commissie Analyse en Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, mei 2005. Synoniemen: Amitriptyline ; tryptizol ; Clomipramine ; anafranil ; Dosulepine ; prothiaden ; Doxepine ; sinequan ; Imipramine ; Nortriptyline ; nortrilen ; desmethylamitriptyline ; Trimipramine ; Maprotiline TDM-monografie <NAAM> versie <> Pagina 5 van 5