Ongenode gasten uit verre streken WUR Business café, Wageningen 18-10-2012 Rob Moormann
Vector-borne = overgedragen door insecten zoonotic = zoönotisch; van dier naar mens
Door insecten overgebrachte (zoönotische) virale ziekten Ongeveer 75% van de (her)-opkomende virale ziekten bij de mens komt uit dieren. Dreiging neemt toe door: Klimaatverandering, globalisering, reisgedrag Impact: meer dan 500 vector-borne virussen. Toga-, Flavi-, Rhabdo-, Reo-, Bunyaviridae. Daarvan zijn er ongeveer 100 van veterinair en/of humaan belang. Gebrek aan kennis en ervaring met deze veelal exotische virus-vector combinaties Effectieve en veilige vaccins en diagnostiek ontbreken
Culex pipiens Aedes Albopictus Hyalomma marginatum Culicoides obsoletus
Belangrijke door insecten overgebrachte virale ziekten Virale ziekte Insect-vector Soort Dengue koorts Aedes aegypti mens Chikungunya koorts Aedes albopictus mens West Nile koorts Aedes sp.; Culex sp. mens/paard Rift Valley koorts Aedes sp.; Culex sp. mens/evenhoevigen Crimean Congo koorts Hyalomma margin. mens/evenhoevigen Schmallenberg virus Culicoides sp./ Mosq.? evenhoevigen Blauwtong Culicoides sp. evenhoevigen
Dengue koorts: Knokkelkoorts - Na malaria belangrijkste tropische ziekte - Sterk opkomend laatste 50 jaar vooral in stedelijke gebieden - Endemisch in meer dan 110 landen - 50-100 miljoen mensen/jaar geϊnfecteerd - ca ½ miljoen ziekenhuisopnames/jaar - Ongeveer 12,5-25 duizend doden/jaar Aedes Aegypti
Verspreiding van het West Nile virus Introductie in de VS in 1999 via vogels. Binnen 6 jaar van ecxotisch naar endemisch Tot eind 2011: > 31,000 gediagnosticeerde klinische humane gevallen. > 1250 doden. 2005 Sinds 2004 vaccin voor paarden beschikbaar. Tot dan toe 15,000 paarden dood door WNV Aedes spp. SOURCE: Reprinted from Gubler (2007).
Spreiding van BTV 8 Culicoides spp februari 2007 Economische verliezen in Nederland t.g.v. BT in 2007, 175 million januari 2010
Bunyaviridae Grootste virusfamilie: ~300 leden, 60 zoonoötisch. 5 takken (genera): Tospo- (plant), Hanta- (mensen), Orthobunya- (zoogdieren), Phlebo- (zoogdieren), en Nairovirus (zoogdieren) Veel ernstig: Belangrijke voorbeelden Rift Valley koorts virus (Phlebovirus, muggen) Crimean-Congo hemorrhagische koorts virus (Nairovirus, teken) Dobrava-, Sin Nombre virus (Hantavirus, knaagdieren) Schmallenberg-, Akabane, (Orthobunya, (steek)muggen)
Spreiding van het Schmallenberg virus Culicoides spp 22-02-2012 Schade?? 25-07-2012
Noordgrens Hyalomma teek Virus aangetoond Hoog risico Laag risico Crimean Congo hemorrhagische koorts virus: Verspreiding
RVFV voorbeeld van de ONE HEALTH benadering
RVFV: Ontdekking/Belangrijke uitbraken Senegal Gambia Morocco Mauritania Daubney Spain Mali Algeria Niger Nigeria Libya Chad Congo Angola Zambia South Africa Turkey Egypt Sudan Namibia Zimbabwe Botswana Iraq Ethiopia Kenya Tanzania Saudi Arabia Iran Yemen Somalia Mozambique Madagascar 1930 Kenya Every 3 to 10 years outbreak South Africa 1950-1953 Zimbabwe, Namibia 1955 Zimbabwe 1957, 69-70 en 78. Mozambique 1969 Sudan 1973 Namibia 1974-76 Aedes spp. Egypt 1977-78 Madagascar 1979, 1990-91 Mauretania, 1987, 98-99 Tanzania, Somalia 1997-98 Saudi Arabia, Yemen, Senegal, Gambia, Egypt all 2000-2003 Culex spp.
RVFV: Gevoelige soorten Evenhoevigen Wilde dieren < 2 Weken oud Mortaliteit 100% 70% 48% 20% Volwassen dieren Seroconversie Mortaliteit Abortus Seroconversie 30% 10% laag laag 100% ja ja ja hoog hoog >70% 20% Mensen Merendeel der gevallen snel voorbijgaand ziektebeeld met milde griepachtige verschijnselen (hoofdpijn misselijkheid) Acute lever necrose, hepatitis, hersenonsteking, oogontsteking, hemorrhagische koorts, dood (0,1-10%)
Rift Valley koorts virus: spreiding
Detectie en Controle Geϊntegreerde benadering Vroegtijdige waarschuwing: Modellering; Combinatie van geografische informatie (GIS) met pathogeen-epidemiologie; risicoinschatting. CIb-RIVM, CVI-Wageningen UR, GD, FD-UU Monitoring: Diagnostiek op dieren, mensen en vectoren CVI- Wageningen UR, GD; CIb-RIVM Competentie van vector. CMV-Wageningen, CVI-Wageningen UR, FD-UU, CIb-RIVM Vaccin (DIVA) ontwikkeling; CVI-Wageningen UR-focal point; FD-UU, CIb-RIVM, Farmaceuten
Vaccin- en diagnostiekontwikkeling
Welk Vaccin? Conventionele vaccins Afgedood virus (inactivering door chemische behandeling bijv. formaline) Levend verzwakt virus (verzwakking door seriële passage, chemische behandeling of temperatuur)
Welk Vaccin? Nieuwe vaccins (gebaseerd op rec. DNA technologie) Expressie van oppervlakte-eiwitten Eiwit (E.coli, Gist, Insect-, Zoogdier cellen) Vector (gebaseerd op plasmide of virus ) Levend gemodificeerd (verzwakking door gerichte modificering van virale genen betrokken bij virulentie) Niet-spreidend levend gemodificeerd (gelimiteerd infectieuse virusdeeltjes) L L M S S DIVA eigenschap (onderscheid tussen gevaccineerde en geϊnfecteerde dieren; voor veterinaire vaccins)
Huidige status Veterinaire vaccins in Afrika: Geϊnactiveerd - veilig, meerdere toedieningen, duur Levend afgezwakt - effectief, niet veilig in drachtige dieren Clone 13 effectief, veiligheid onder veldomstandigheden? Humane vaccins Geen
Ons Doel Veterinair vaccin Veilig en effectief Eenmalige toediening Goedkoop
Handelingen met RVFV vereist Bio-Safety-Level3 (BSL3) inperking RVFV: Zoönotisch; geen humaan vaccin of antivirale therapie beschikbaar
Handelingen met RVFV geϊnfecteerde dieren
N proteine Rift Valley koorts virus Genoom: 3 strengige RNA segmenten, L, M, S Polymerase Gn glycoproteine L M S Gc glycoproteine EM foto 80-120nm
Vaccin ontwikkelings benaderingen: Gn-ecto VLPs Newcastle disease virus vector vaccin L S Non-spreidend RVFV (Reverse Genetics)
RVFV infectie modellen bij het CVI Lethaal infectie model in muizen Infectie model in drachtige schapen op verschillende tijdstippen van de dracht Abortus Infectie model in jong volwassen schapen (9-16 weken) Niet-lethaal; gebaseerd op viremie en koorts
Diagnostiek: testontwikkeling Primair voor vaccinanalyse Virusisolatie, qpcr Virus neutralisatie IgM; IgG ELISA s; Eiwit specifieke ELISA s (N. Gn, Gc) Spin-off: monitoring (diagnostiek bedrijven)
Conclusies/spin off Eenmalige vaccinatie met subunit Gne, NDV-GnGc, of NSR beschermt jonge schapen tegen infectie met RVFV. Kortekaas et al., 2012. Vaccine 30:3423-3429. Registratie van NDV-GnGc in Zuid-Afrika. Castellum (EL&I financier; UU coordinator, MSD-AH is dirigent): Registratie van een RVFV vaccin kandidaat. CVI/UU en MSD vaccin kandidaten worden vergeleken. Beste wordt ontwikkeld tot een markt klaar vaccin. Ontwikkeling van een subunit vaccin for CCHFV (CVI-UU-UTMB-MSD-AH) Schmallenberg virus vaccin ontwikkeling (3 farma bedrijven). 2 patentaanvragen. 10-tal publicaties in hoogstaande wetenschappelijke tijdschriften.
Samenwerking/Opdrachtgevers Universiteit/Instituut Overheid/EU Farma-veterinair Universiteit Utrecht
Acknowledgements CVI Lelystad, The Netherlands University of Utrecht, The Netherlands Peter Rottier Berend Jan Bosch OVI/Deltamune, South Africa Christiaan Potgieter