Master in de industriële wetenschappen 2013-2014 Faculteit industriële ingenieurswetenschappen, Campus Groep T MY STATEMENT PAPER Annelien Grevendonck Promotor: Dr. Eric De Herdt Co-promotoren: Prof. Dr. Apr. Ann Gils Apr. Thomas Van Stappen
VOORWOORD Deze paper is een voortvloeisel uit een blog waarop regelmatig artikels, meningen en varia werden besproken met betrekking tot inflammatoire darmziekten (IBD). Meer specifiek werden op deze blog onderwerpen aangehaald met betrekking tot de impact, de verschillende behandelingsvormen, de toekomstige ontwikkelingen en technieken toegepast bij dit soort ziekten. De blog kan worden geraadpleegd via onderstaande link: http://anneliengrevendonck.wordpress.com// Naar mijn mening leek het interessant om in deze paper de focus te leggen op de patiënten. Meer specifiek op hoe het leven van een patiënt zo aangenaam mogelijk gemaakt kan worden door het toepassen van een aangepaste behandeling. De invloed van een bepaalde behandeling kan immers van patiënt tot patiënt zeer verschillend zijn. Ik heb getracht dit in volgende paper, in de vorm van een literatuurstudie, duidelijk weer te geven. 1
Elke IBD patiënt dient individueel behandeld te worden en de therapie moet aangepast worden aan het ziekteverloop van de patiënt, een one-size-fits-all standaard strategie is niet aangewezen Inflammatoire darmziekten (IBD), zoals de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (CU), worden gekarakteriseerd door chronische, wederkerende, intestinale ontstekingsreacties. IBD patiënten kunnen medicamenteus of operatief behandeld worden, maar niet genezen. Studies hebben aangetoond dat het ziekteverloop van deze patiënten gunstig evolueert indien ze met de juiste geneesmiddelen behandeld en adequaat opgevolgd worden. Bij een kleine subgroep van patiënten verergert de ziekte en moet de therapie constant worden aangepast. Deze paper handelt over de verschillende strategieën toegepast bij de behandeling van IBD patiënten. Hierbij worden de Bottom-Up en Top-Down strategie met elkaar vergeleken met als doel die strategie te vinden die het beste resultaat biedt. Trefwoorden: Bottom-Up, Inflammatoire darmziekten, Top-Down THERAPIE De doelen van een behandeling bij IBD zijn de inductie van remissie (afwezigheid van symptomen), onderhoud van remissie, verlaging van de behoefte/het gebruik aan corticosteroïden, een verbeterde kwaliteit van leven en een verbeterde prognose (Olendzki et al., 2014). Medicamenteuze therapie heeft de voorkeur bij de initiële behandeling van IBD. Hiervoor is een breed scala aan medicijnen voorhanden, die vaak toegepast worden in verschillende combinaties. Momenteel zijn er vijf basisvormen van medicamenteuze therapie ter beschikking, met allen ontstekingsremmende eigenschappen. Tabel 1 toont een overzicht van de verschillende medicamenteuze therapievormen ( Ziekte van Crohn (Morbus Crohn; Crohn s Disease), 2014). 2
Tabel 1. De verschillende medicamenteuze therapievormen. Therapievormen Aminosalicylaten Antibiotica Immunomodulatoren Corticosteroïden Biologicals Voorbeeld Sulfasalazine Mesalazine Ciprofloxacine Rifampicine Metronidazol Tazocin Tavanic Tiberal Azathioprine 6-mercaptopurine cytostatica Prednison Prednisolon Budesonide Infliximab Adalimumab De keuze van een behandeling is afhankelijk van heel wat verschillende factoren. Zo is deze keuze sterk afhankelijk van de activiteit, de locatie en het gedrag (inflammatoir, fistulerend, ) van de ziekte. Ook dienen mogelijke oorzaken van de ziekte, de respons op eerdere medicatie, eventuele neveneffecten van medicatie en extra intestinale manifestaties in acht genomen te worden. Een alternatieve verklaring voor andere symptomen dan deze van toepassing op de desbetreffende ziekte moet worden gezocht (zoals infectie, bacteriële overgroei, malabsorptie, galstenen, ) en de activiteit van de ziekte dient bevestigd te worden vóór het begin van medische behandeling (meestal door middel van het C-reactief proteïne of door het meten van de erytrocyten bezinkselsnelheid). Het is tevens belangrijk dat de keuze van medicatie in samenspraak met de patiënt genomen wordt (Travis et al., 2006). Biologische geneesmiddelen of biologicals hebben vanwege hun specifieke en selectieve werking heel wat nieuwe mogelijkheden aangeboden in de behandeling van IBD. Recent zijn verschillende nieuwe geneesmiddelen binnen deze klasse ontwikkeld, waaronder anti-tumor necrosis factor (TNF) geneesmiddelen zoals infliximab (IFX) adalimumab (ADM), etanercept, onercept en golimumab, anti-cd20 waaronder rituximab, T-cel-remmers zoals abatacept en natalizumab en anti-α 4 integrines waarvan vedolizumab een voorbeeld is (Mozaffari et al., 2014). 3
DE ZOEKTOCHT NAAR EEN EFFECTIEVE THERAPIE IBD is een multifactoriële aandoening welke van patiënt tot patiënt zeer verschillend kan zijn. Deze verschillen kunnen bepalend zijn of een therapie al dan niet aanslaat bij een bepaalde patiënt. Tot op heden is men op zoek naar een effectieve biologische standaard therapie voor de behandeling van IBD. Dit heeft geleid tot een klinische discussie over de Bottom-Up versus Top-Down strategie. Bottom-Up Bottom-Up verwijst naar de klassieke therapeutische benadering, namelijk geleidelijke intensivering van de behandeling naarmate de ernst van de ziekte toeneemt. Men spreekt van een medicamenteuze piramide met aan de basis de milde behandelingsvormen en aan de top van de piramide de zwaardere behandelingsvormen (Figuur 1). Deze strategie steunt op het juist beoordelen van de ernst van de symptomen van een patiënt en het kiezen van de behandeling op basis van deze ernst. Minder zware geneesmiddelen (aminosalicylaten, antibiotica), die vaak ook minder doeltreffend zijn, worden gebruikt bij een milde vorm van IBD. Meer effectieve, maar potentieel ook meer toxische geneesmiddelen (corticosteroïden, immunomodulatoren en biologische geneesmiddelen) zijn van toepassing bij ernstige vormen van de ziekte of bij patiënten die niet reageren op de eerstelijns therapie (Fascì Spurio et al., 2012). Opmerkelijk hierbij is dat corticosteroïden enkel worden gebruikt bij de behandeling van actieve IBD voor het induceren van remissie. Deze zijn niet geschikt als onderhoudsbehandeling, vermits ze vaak leiden tot steroïde-afhankelijkheid en hun gebruik op lange termijn kan worden geassocieerd met ernstige en mogelijk onomkeerbare bijwerkingen (Yanai en Hanauer, 2011). Meer specifiek is sulfasalazine effectief voor het induceren van remissie bij milde tot matige IBD. Mesalamine en metronidazol zijn niet altijd effectief voor het induceren van remissie. Budesonide is effectiever dan mesalamine en heeft een vergelijkbare werkzaamheid als prednison, maar met een beter veiligheidsprofiel. Zo worden budesonide en sulfasalazine als eerste lijn behandeling beschouwd voor het induceren van remissie bij patiënten met een milde tot matig IBD. Voor patiënten die een matige tot ernstige ziekte hebben of patiënten die niet met budesonide of sulfasalazine geholpen kunnen worden, is een tweedelijns behandeling met prednisolon of prednisone aangewezen. Azathioprine (AZA), 6-mercaptopurine (6-MP) en methotrexaat hebben slechts een beperkt nut in het begin van de behandeling bij patiënten met een sterk actieve vorm van de ziekte wegens hun trage werkingssnelheid bij inductie van de therapie. Daarom worden ze samen met steroïden opgestart, waarna de hoeveelheid steroïden afgebouwd wordt net wanneer de AZA zou moeten beginnen werken. IFX is effectief voor de behandeling van actieve IBD bij patiënten die niet reageren op andere therapieën op basis van corticosteroïden en/of immunomodulerende medicijnen. Gelijktijdige immunosuppressieve therapie met AZA, 6- MP of methotrexaat moet de vorming van antilichamen tegen IFX onderdrukken (Isaacs et al., 2014). 4
Figuur 1. Overgenomen uit IBD Treatment Options & Medications IbDetermined.org, 2014. Bottom-Up strategie: geleidelijke intensivering van de behandeling naarmate de ernst van de ziekte toeneemt. Figuur 2. Overgenomen uit IBD Treatment Options & Medications IbDetermined.org, 2014. Top-Down strategie: agressievere aanpak in het begin van de behandeling met als doel het induceren van remissie. 5
Top-Down Heel wat studies hebben de effectiviteit van anti-tnf therapie (zoals IFX en ADM) aangetoond bij het induceren van remissie en behoud van een klinische respons. Deze studies hebben geleid tot de opkomst van de Top-Down strategie. Deze strategie omvat een agressievere vorm van behandeling en dit in een vroeger stadium van de ziekte. Dit heeft als doel het induceren van een snelle remissie en deze behouden. Voor het behoud van deze remissie kan men dan beroep doen op minder sterke medicatie. Bij de Top-Down strategie is aldus de therapeutische piramide omgekeerd (Figuur 2) (Fascì Spurio et al., 2012). Bottom-Up versus Top-Down Hoewel volgens de huidige richtlijnen, biologische geneesmiddelen vooral gebruikt moeten worden bij refractaire ziekte volgens de Bottom-Up benadering, zijn er verschillende voorstanders voor het eerder gebruik van deze middelen ( Top-Down ). Om duidelijkheid te brengen welke strategie de beste strategie is, worden in deze paper verschillende onderzoeken met elkaar vergeleken en worden de voor- en nadelen van het gebruik van biologicals als inductietherapie t.o.v. elkaar afgewogen. De REACH studie is een studie uitgevoerd met een pediatrische patiëntenpopulatie. De ACCENT 1 studie is een studie uitgevoerd met een volwassen patiëntenpopulatie. Deze studies hebben aangetoond dat schijnbaar een betere klinische respons en remissie door IFX behandeling werd bekomen bij de pediatrische patiënten. Deze pediatrische patiënten leiden, omwille hun jongere leeftijd, minder lang aan IBD vergeleken met de volwassen patiëntenpopulatie. Opmerkelijk hierbij is dat 90 % van de patiënten die meegewerkt hebben aan de REACH studie immunomodulatoren toegediend kregen op het moment van het onderzoek. Dit in tegenstelling tot de ACCENT 1 studie, waar dit percentage slechts 30 % bedroeg. De betere klinische respons en remissie kan dus eveneens te wijten zijn aan het al dan niet gebruik van immunomodulatoren. In een studie van G. D Haens et al., 2008 werd een groep van 133 patiënten met gemiddelde CD en een ziekteduur korter dan vier jaar opgesplitst in twee. De ene helft van de groep werd behandeld met IFX volgens het Top-Down principe, terwijl de andere helft behandeld werd volgens het standaard Bottom-Up therapieschema. Het aantal patiënten in klinische remissie bleek veel hoger in de groep behandeld volgens het Top-Down principe. Het gaat hier over een open label studie waarbij de Bottom-Up behandeling niet optimaal werd toegepast, vermits hoge dosissen corticosteroïden werden gebruikt en budesonide werd toegediend bij matige tot ernstige IBD. Hieruit kan besloten worden dat hoewel het aantrekkelijk is om anti-tnf geneesmiddelen toe te dienen in een vroeg stadium van de ziekte, er geen sterk bewijs is dat deze benadering meer effectief is als een geoptimaliseerde conventionele vorm van therapie met betrekking tot het bereiken van remissie en het verhogen van de klinische respons (Fascì Spurio et al., 2012). Studies zoals de SONIC, EXTEND en een open label studie uitgevoerd door Sorrentino et al., 2007 geven een indicatie dat het gebruik van anti-tnf geneesmiddelen voordelen kan bieden bij mucosale heling, reductie van hospitalisatie en operatie op lange termijn. Mucosale heling is zeer relevant in de behandeling van IBD en kan dus beschouwd worden als een klinisch relevant eindpunt. De andere twee zijn slechts secundaire eindpunten, maar spelen eveneens een belangrijke rol in de kostenonderdrukking. In deze studies zijn er echter weinig data over de effectiviteit en veiligheid van de verschillende therapieën die werden toegepast. Hierdoor kunnen deze onderzoeken niet beschouwd worden als sterk bewijs dat biologische therapie het verloop van de ziekte op lange termijn kan veranderen (Fascì Spurio et al., 2012). Aan de Top-Down strategie zijn naast hogergenoemde (mogelijke) voordelen ook heel wat nadelen verbonden. Ten eerste zijn er zeer hoge kosten verbonden aan dit soort therapie. Daarnaast heeft ongeveer 50 % van de IBD patiënten een lichtere vorm van IBD en daardoor nooit corticosteroïden nodig, eerstelijns behandeling met biologicals in deze groep patiënten kan toxiciteit of immunogeniciteit veroorzaken zonder enig voordeel te bieden op lange termijn (Oldenburg en Hommes, 2007). De grootste risico s verbonden aan het gebruik van biologische en/of immunomodulatoren zijn het risico op ernstige opportunistische infecties en het potentieel verhoogd risico op neoplasie (Fascì Spurio et al., 2012). 6
Uit gegevens van grote postmarketing studies bleken opportunistische infecties zoals tuberculose, histoplasmosis en Pneumocystis carinii geassocieerd te zijn met het gebruik van IFX (Oldenburg en Hommes, 2007). Een bijzonder aandachtspunt is dat er een associatie bestaat tussen anti-tnf middelen en de vorming van een lymfoom, specifiek een non-hodgkin lymfoom. Uit studies is gebleken dat anti TNF en met immunomodulatoren behandelde proefpersonen ongeveer een driemaal hoger risico hebben op de vorming van een lymfoom (Fascì Spurio et al., 2012). CONCLUSIE We kunnen besluiten dat hoewel er een groeiende hoeveelheid van gegevens is die de voordelen van anti-tnf geneesmiddelen in het begin van een behandeling suggereren, een willekeurige Top-Down strategie niet kan worden toegepast bij alle patiënten. In het maken van de keuze om een Top-Down strategie al dan niet toe te passen, dienen de toxiciteit van biologische therapie op lange termijn en de hoge kosten hieraan verbonden zeker overwogen te worden (Tabel 2). Daarentegen bieden biologische geneesmiddelen en immunomodulatoren zo n belangrijk klinisch voordeel voor patiënten met ernstige IBD dat de voordelen van het gebruik ervan soms heel duidelijk doorwegen t.o.v. de nadelen die hiermee gepaard gaan. De verhouding tussen de risico s en voordelen verbonden aan biologische therapie geeft aan dat een biologische therapie zeer gunstig kan zijn op voorwaarde dat artsen deze geneesmiddelen toedienen met een bewustzijn van hun toxiciteitsprofiel en deze zorgvuldig selecteren voor patiënten die een agressieve aanpak echt nodig hebben (Fascì Spurio et al., 2012). Tabel 2. Overzicht van de voor- en nadelen van de vroege inductie van biologische geneesmiddelen. Vroege inductie biologische geneesmiddelen Voordelen Nadelen/risico s - Mogelijks betere klinische respons en remissie - Mucosale heling - Reductie van hospitalisatie en operatie - Toxiciteit of immunogeniciteit - Hoge kosten - Opportunistische infecties - Neoplasie Hoewel er veel effectieve behandelingen voorhanden zijn om IBD onder controle te houden, bestaat er geen ideale vorm van therapie. Elke persoon is anders en vereist een aangepaste behandeling, want gepersonaliseerd behandelen is doeltreffend behandelen! 7
REFERENTIES D Haens, Geert, Filip Baert, Gert van Assche, Philip Caenepeel, Philippe Vergauwe, Hans Tuynman, Martine De Vos, et al. 2008. Early Combined Immunosuppression or Conventional Management in Patients with Newly Diagnosed Crohn s Disease: An Open Randomised Trial. The Lancet 371 (9613): 660 67. doi:10.1016/s0140-6736(08)60304-9. Fascì Spurio, F, Mt Doddato, C Papi, and G Margagnoni. 2012. Early Treatment in Crohn s Disease: Do We Have Enough Evidence to Reverse the Therapeutic Pyramid? Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases : JGLD 21 (1): 67 73. Inflammatory Bowel Diseases (IBD) Treatment Options & Medications IbDetermined.org. 2014. Accessed March 16. http://www.ibdetermined.org/ibd-information/ibd-treatment/ibd-medication.aspx. Isaacs, Kim L., James D. Lewis, William J. Sandborn, Bruce E. Sands, and Stephan R. Targan. 2014. State of the Art : IBD Therapy and Clinical Trials in IBD. Inflammatory Bowel Diseases 11: S3 S12. Mozaffari, Shilan, Shekoufeh Nikfar, Amir Hossein Abdolghaffari, and Mohammad Abdollahi. 2014. New Biologic Therapeutics for Ulcerative Colitis and Crohn s Disease. Expert Opinion on Biological Therapy, February, 1 18. doi:10.1517/14712598.2014.885945. Oldenburg, Bas, and Daan Hommes. 2007. Biological Therapies in Inflammatory Bowel Disease: Top-down or Bottom-Up?: Current Opinion in Gastroenterology 23 (4): 395 99. doi:10.1097/mog.0b013e32815b601b. Olendzki, Barbara C., Taryn D. Silverstein, Gioia M. Persuitte, Yunsheng Ma, Katherine R. Baldwin, and David Cave. 2014. An Anti-Inflammatory Diet as Treatment for Inflammatory Bowel Disease: A Case Series Report. Nutrition Journal 13 (1): 1 7. doi:10.1186/1475-2891-13-5. Sorrentino, Dario, Giovanni Terrosu, Claudio Avellini, and Stefania Maiero. 2007. Infliximab With Low-Dose Methotrexate for Prevention of Postsurgical Recurrence of Ileocolonic Crohn Disease. Archives of Internal Medicine 167 (16): 1804. doi:10.1001/archinte.167.16.1804. Travis, S. P. L., E. F. Stange, M. Lémann, T. Öresland, Y. Chowers, A. Forbes, G. D Haens, et al. 2006. European Evidence Based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn s Disease: Current Management. Gut 55 (1): 16 35. doi:10.1136/gut.2005.081950b. Yanai, Henit, and Stephen Hanauer. 2011. Assessing Response and Loss of Response to Biological Therapies in IBD. The American Journal of Gastroenterology 106: 685 98. Ziekte van Crohn (Morbus Crohn; Crohn s Disease). 2014. Accessed March 16. http://www.medinfo.nl/afwijking_ge_dundarm_crohn.html. 8