Samensvatting. Nederlandse Samenvatting

Samensvatting Nederlandse Samenvatting 195 Lieverse_Total_rev3.indd 195

DIT PROEFSCHRIFT BEHANDELT de effecten van lichttherapie (BLT, bright light treatment) bij oudere patiënten met een depressieve stoornis. Depressie bij ouderen komt vaak voor en is een ernstige aandoening. Depressie is een risicofactor voor lichamelijke (co) morbiditeit en mortaliteit. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is depressie vanaf 2020 volksziekte nummer één na hart- en vaatziekten. De oorzaken van depressie zijn grotendeels onbekend. Eerder onderzoek toonde aan dat onder meer de nucleus suprachiasmaticus (SCN), de biologische klok van de hersenen, aangedaan is. Oudere patiënten met een depressie hebben vaak symptomen die samenhangen met een verminderde werking van de biologische klok, 1-3 zoals verstoorde slaap-waak patronen, diurnale stemmingswisselingen, schommelingen in de energie en afwijkende hormoonschommelingen. 4-6 Het netvlies in het oog is anatomisch direct (monosynaptisch) verbonden met de SCN via een eigen zenuwbundelsysteem, de tractus retinohypothalamicus. 7-9 Er zijn aanwijzingen dat stimulatie van de SCN 10, 11 met behulp van BLT de stemming, de slaap, 12, 13 circadiane (circa: ongeveer, dies: dag) ritmen 13 en de hypothalamushypofyse-bijnierschors (HHB) as 14,15 kunnen verbeteren bij oudere patiënten met depressie. BLT zou theoretisch ook via andere routes kunnen werken. Het is aangetoond dat BLT onder andere het serotonerge, het noradrenerge en het dopaminerge neurotransmittersysteem beinvloedt. In elk geval is bij proefdieren aangetoond dat het netvlies direct, neuronaal, in verbinding staat met de dorsale raphe kern, het serotonerge 16, 17 centrum van de hersenen. BLT staat bekend als veilige, goedkope, goed getolereerde en effectieve eerste keuze behandeling bij winterdepressies. 18 Riemersma van der Lek e.a. toonden ook aan dat extra licht bij geïnstitutionaliseerde ouderen de stemming bij dementie, waarbij ook de biologische klok verstoord is, gedeeltelijk normaliseert. Opmerkelijk genoeg was het onbekend of BLT bij de gewone, niet-seizoensgebonden depressieve stoornis bij ouderen ook effectief is. Er was namelijk nog geen dubbelblind placebo gecontroleerde gerandomiseerde klinische studie (RCT, randomized clinical trial) van voldoende steekproefgrootte gedaan, terwijl deze onderzoeksmethode bekend staat als de gouden standaard voor klinische bewijsvoering. De belangrijkste vraag van dit proefschrift is of BLT werkzaam is bij ouderen met een niet-seizoensgebonden depressieve stoornis. Om de effecten van BLT bij ouderen met een depressie te onderzoeken verrichtten we een 196 Lieverse_Total_rev3.indd 196

RCT. Daarnaast onderzochten en beschreven we onder meer een aantal chronobiologische variabelen bij oudere patiënten met depressie, zoals de subjectieve slaapkwaliteit. Verder verrichtten we objectieve slaap kwaliteits analyses, deden we actigrafie van de circadiane rust-activiteit en bepaalden we de stabiliteit van de sociale ritmen. Hiertoe deden we vergelijkende casecontrol studies, waarbij chronobiologische variabelen bij oudere patiënten met een depressie vergeleken werden met die bij gezonde, niet-depressieve leeftijdsgenoten: Hoofdstuk 2, 3 en 4 beslaan het experimentele deel van dit proefschrift: de RCT. 19-21 Onze hypothesen waren tweeledig. In de eerste plaats verwachtten we dat BLT depressieve klachten zou verminderen. In de tweede plaats verwachtten we dat deze verbetering begeleid zou worden door een verbeterd circadiaan functioneren, wat we o.a. zouden kunnen afleiden aan verbeterde slaap en verbeterde hormonale ritmes. We ontwierpen (Hoofdstuk 2) een RCT voor 126 proefpersonen van zestig jaar en ouder met een depressieve stoornis volgens de Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders (DSM- IV). 19 De behandelingen vonden in de thuissituatie plaats. De proefpersonen werden geworven door verwijzingen vanuit psychiatrische poliklinieken, afdelingen ambulante ouderenzorg uit de Amsterdamse GGZ-instellingen en door actief opsporen (case-finding) binnen samenwerkende Amsterdamse huisartspraktijken. Na inclusie werden de proefpersonen per toeval, at random, toegewezen aan een actieve (BLT, lichtblauw licht, ongeveer 7500 lux), of een placebo (donkerrood licht, ongeveer 50 lux) conditie. Om de juiste intensiteit en kleursamenstelling in het licht te verkrijgen, kreeg elke proefpersoon niet 1, maar 2 lichtbakken van het type Philips HF 3304 te leen, waarvan de lichtbuizen omgewikkeld waren met lichtblauw dan wel donkerrood doorschijnende lichtfilters. Op 3 tijdstippen werden verschillende endocrinologische, psychofysiologische, psychometrische en neuropsychologische metingen verricht: vlak voor de start van de BLT (T0), direct na afloop van de 3 weken durende BLT (T1) en opnieuw 3 weken daarna (T2). Het onderzoek werd uiteindelijk uitgevoerd (Hoofdstuk 3) bij negenentachtig inclusies. 20 De belangrijkste uitkomstmaat was de klinische verbetering van de ernst van de depressieve klachten gemeten met de Hamilton Depressie Schaal (HAM-D) op T1, en T2. Intention-to-treat analyses toonden aan dat de depressie-scores op de HAM-D schaal bij de patiënten die BLT kregen tussen T0 en T1 meer verbeterden dan bij de patiënten die placebo kregen 197 Lieverse_Total_rev3.indd 197

(7%; 95% betrouwbaarheidsinterval, 4% tot 23%; P=0.03) en tevens tussen T0 en T2 (21%; 7% tot 31%; P=0.001). Tussen T0 en T1, vervroegde de gemiddelde opstatijd na het wakker worden met 7% (P 0.001), nam de slaap efficiëntie toe met 2% (P=0.01), en nam de hellingshoek van de opstijgende melatonine curve in de avonduren toe met 81%(P=-0.03) vergeleken met de placebogroep. Op T2 was de opsta-tijd nog steeds met 3% vervroegd (P=0.001) en was de 24-uurs verzamelde urine cortisol 37% lager (P=0.003) dan in de placebo groep. De cortisolspiegels gemeten in speekselmonsters na de ochtenduren en in de avonduren was met 34% afgenomen in de BLT groep, terwijl deze met 7% was toegenomen in de placebogroep (P=0.02). We concludeerden dat BLT bij depressieve ouderen de depressie deed verbeteren, de slaap-efficiëntie deed toenemen, de melatoninecurve in de avonduren versterkte. Drie weken na het staken van de BLT was zelfs een verdergaande verbetering zichtbaar, en was de verhoogde uitscheiding in de urine cortisol, zoals we die gemeten hadden in 24-uurs verzamelde urine, op baseline ten opzichte van gezonde controle proefpersonen, op T2 helemaal genormaliseerd. De klinische verbetering was een globale verbetering, die op alle subschalen en symptoomprofielen zichtbaar was, met een significant effect op T1 en een voortgezette, na-ijlende verbetering op T2. De effectiviteit in deze studie, uitgedrukt als een number needed to treat (NNT) van 5, was van vergelijkbare grootte als bij het gebruik van antidepressiva gezien wordt. Endogene circadiane ritmen worden gesynchroniseerd met de omgeving door middel van Zeitgebers, waarvan daglicht en sociale ritmen de belangrijkste zijn. Ook BLT is een belangrijke Zeitgeber. Depressieve patiënten hebben vaak een verlaagde sociale ritme regelmatigheid, wat een weinig regelmatige dagstructuur weerspiegelt. Het was echter nooit onderzocht of de sociale ritme regelmatigheid, die gemeten kan worden met dagboekregistraties van activiteiten, voorspellend is voor de klinische antidepressieve respons op BLT. In Hoofdstuk 4 lieten we daartoe de proefpersonen dag- en slaapdagboekjes bijhouden. 21 Hierin registreerden zij allerlei dagelijkse routines en activiteiten, waaruit we een sociale regelmatigheidsmaat (SRM-5) konden berekenen. Een lage SRM- 5 score duidt op een lage sociale ritme regelmatigheid. We vonden dat een lagere SRM-5 score op baseline geassocieerd was met meer klinische verbetering op de HAM-D schaal in de BLT behandelde groep (r=-.502, P=0.004), maar niet bij de placebo groep (r=.002, P=0.992). De gemiddelde SRM-5 score in de BLT groep was lager 198 Lieverse_Total_rev3.indd 198

bij responders (diegenen die 50% verbeterden op de HAM-D score) (4.61; s.d, 1.14) dan bij nonresponders (5.58; s.d., 0.71; P=0.008). Als we alle observaties in tweeën verdeelden bij een afkappunt van SRM-5 score 5, berekenden we een relatief risico (RR) van 6.14 (95% betrouwbaarheidsinterval, 0.94 tot 39.81) bij een verbetering op de HAM-D schaal van 50%. Dit liet zien dat lage SRM-5 scores bijdragen aan het voorspellen van behandelsucces op BLT bij ouderen met een depressieve stoornis, wat tevens suggereert dat een lage sociale ritme regelmatigheid de behoefte weerspiegelt aan sterke Zeitgebers om het circadiane systeem aan te zwengelen. We vonden geen andere voorspellers van behandelresponse. In deze studie gaf BLT een duidelijke verbetering van de depressie, maar verhoogde zelf niet de sociale regelmatigheid. Sterker, in vergelijking tot placebo, werd in de BLT conditie juist een afgenomen sociale regelmatigheid gezien, zonder dat de hoeveelheid activiteiten afnam. Uit ander onderzoek was al bekend dat de sociale regelmatigheid bij depressieve patiënten in belangrijke mate bepaald wordt door de aanwezigheid van anderen bij de activiteiten, meer dan bij gezonde controles. 22 Hierdoor wordt verondersteld dat patiënten met een depressieve stoornis hun sociale ritmen, hun sociale regelmatigheid gedeeltelijk (ont)lenen van / aan anderen. 23 Omdat licht de belangrijkste Zeitgeber is veronderstelden we dat patiënten met een depressie in remissie door BLT gemakkelijker een lage sociale regelmatigheid tolereren, met verhoogde sociale flexibiliteit als gevolg, omdat de BLT de mogelijke invloed van sociale regelmatigheid als het ware overschaduwt. Volgens de sociale Zeitgeber/ Zeitstörer theorie verlagen bepaalde psychosociale factoren zoals life events, chronische stress, of tekort aan sociale steunsystemen, de circadiane ritme regelmatigheid bij patiënten met depressie. Toch was ook het effect van sociale steun op de sociale regelmatigheid nog nooit onderzocht. In Hoofdstuk 5 beschrijven we een studie naar de vraag of en hoe de sociale steun en de sociale regelmatigheid bij depressie met elkaar verband houden. 24 We deden een case-control studie naar de relatie tussen sociale steun (SS) en sociale regelmatigheid bij 213 oudere patiënten met een depressieve stoornis en 183 gezonde oudere controlepersonen. We bestudeerden de sociale regelmatigheid weer met behulp van de SRM-5, waarbij een lagere score duidt op minder regelmatigheid. We beoordeelden de sociale steun met drie vragenlijsten. Een vragenlijst was gericht op sociale steun interacties (SSL-I 34 items), waarbij een 199 Lieverse_Total_rev3.indd 199

lagere score wijst op minder sociale steun. Een vragenlijst was gericht op sociale steun discrepanties (SSL-D 34 items), waarbij een lage score duidt op minder tekortkomingen in de behoefte aan sociale steun. En een vragenlijst was gericht op negatieve sociale steun (SSL-N), waarbij een lage score wijst op minder negatieve sociale interacties. We vonden dat oudere patiënten met een depressieve stoornis een lagere sociale regelmatigheid (P=0.007) hadden en minder sociale steun (alle P 0.001) in vergelijking met gezonde controle proefpersonen. Bij de gezonde controles was hoge sociale steun gecorreleerd met een lage sociale regelmatigheid (SSL-I, r=.31; SSL-N, r=.43; SSL-D, r=.23), wat erop wijst dat versterking van de sociale steun in combinatie met een gezonde organisatie van de biologische circadiane ritmen toelaat dat de sociale regelmatigheid minder rigide wordt. Interessant genoeg, vonden we bij oudere patiënten met een depressieve stoornis geen correlatie (alle r.001; alle P<0.05) tussen sociale steun en sociale regelmatigheid, wat suggereert dat depressieve patiënten met afgezwakte biologische circadiane ritmen een afgestompte respons vertonen op sociale stimuli, waardoor zij mogelijk baat hebben bij aanvullende steungevende behandelstrategieën. Oudere patiënten met een depressie hebben vaak slaapstoornissen, zoals in- en doorslaapproblemen en slaperigheid overdag. Het is echter onbekend in welke mate deze verschijnselen louter subjectieve klachten betreffen, of dat er ook objectief meetbare afwijkingen zijn van het slaapwaakritme. Met actigrafie onderzoek is dat te onderzoeken. We zijn de eersten die een onderzoek rapporteren over objectieve bepalingen van actigrafische slaap parameters, en parameters van het activiteitsritme en de onderlinge samenhang in een grote cohortstudie met 93 oudere mensen met een depressieve stoornis en 74 gezonde controleproefpersonen (Hoofdstuk 6). 25 Met actigrafie analyzeerden we het activiteitsritme en bepaalden we objectieve slaapparameters. We kozen de Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI) om subjectieve slaapkwaliteit te bepalen. We schatten de ernst van de depressieve klachten in met behulp van de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). We vonden dat de activiteit gedurende de 10 meest actieve daguren (de zogeheten M10-periode) 21% lager was bij depressieve patiënten (27.8 ± 11.2) dan bij de gezonde controles (35.3 ± 15.1) (P=0.002) en dat de activiteit negatief gecorreleerd was met de ernst van de depressie (r=.373; P=0.001). Depressieve patiënten hadden gemiddeld 200 Lieverse_Total_rev3.indd 200

een significant hogere PSQI scores (9.5 ± 4.1) dan gezonde controles (4.1 ± 3.0) (P<0.0001), wat duidt op gemiddeld beduidend slechtere slaapkwaliteit. Er waren significant meer slechte slapers onder de depressieve patiënten (70%>cutoff-score van 5; PSQI gemiddeld 9.9 ± 3.8) dan onder de gezonde controles (17%; PSQI gemiddelde 6.2 ±1.2). Geen enkele actometrisch bepaalde slaap parameter verschilde tussen patiënten en controles. We concludeerden dat ouderen met depressie vaak hun subjectieve slaapkwaliteit als slecht beoordelen, maar dat dit niet weerspiegeld wordt in de objectieve slaapmaten zoals bepaald met actigrafie. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat fragmentatie van slaap zowel voorkomt bij depressieve als bij gezonde ouderen, maar bij de depressieve ouderen als een grotere last wordt ervaren. Subjectieve en objectieve slaapkwaliteit weerspiegelen verschillende fenomenen. Subjectieve slaapkwaliteit wordt mogelijk meer beïnvloed door een negativistische stemmingsgerelateerde perceptie. IN CONCLUSIE De studie die we deden was de grootste RCT naar BLT bij ouderen met een depressie tot op heden. We voegden daaraan onderzoeksmethoden toe om therapietrouw te stimuleren en te analyzeren, en beschreven zowel klinische als biologische als (neuro-) endocriene kenmerken en veranderingen. Terugkomend op de centrale vraag van dit proefschrift, of BLT een werkzame behandeling voor depressie bij ouderen is, concluderen we het volgende. BLT was effectiever dan placebo bij oudere patiënten met een depressieve stoornis. Met drie weken BLT kon een effectgrootte bereikt worden, die in dezelfde orde van grootte ligt als die bekend is van antidepressiva. De effecten traden onafhankelijk van het al dan niet gebruiken van selectieve serotonine heropname remmers (SSRIs) op. De klinische verbeteringen werden vergezeld door een sterker melatonine inslaapsignaal, een verbeterde slaapefficiëntie, een normalisatie van de totale cortisol productie, een verlaagde cortisolspiegel na de ochtenduren. Deze biologische veranderingen suggereren een verbeterde werking van de SCN. Verder biologisch onderzoek naar de mechanismen waarmee licht hypothalamus hypofyse bijnierschors as afwijkingen bij depressie normaliseert is gewenst. De resultaten in dit proefschrift ondersteunen chronotherapeutische behandelstrategieën bij nietseizoensgebonden depressie bij ouderen. BLT kan een waardevol alternatief zijn voor patiënten die het gebruik van antidepressiva weigeren, niet (willen) verdragen, of een alternatief wensen. 201 Lieverse_Total_rev3.indd 201

Verder onderzoek zou ook gericht kunnen zijn op het optimaliseren van behandelprotocollen en richtlijnen, net als vergelijkend interventie-onderzoek met andere chronobiologische benaderingen. In Hoofdstuk 9 bespreken we het zich uitbreidende arsenaal aan chronotherapieën bij depressie. 26 Aanvullend hierop hebben we bij de depressieve en gezonde proefpersonen onderzoek verricht naar sociale ritmen en deden we actigrafie onderzoeken. We vonden onze methoden praktisch goed toepasbaar en veelbelovend. SRM-5 scores dragen bij aan de voorspelling van behandelsucces op BLT. We bevestigden de bruikbaarheid van actigrafie bij het vaststellen van psychomotore afwijkingen bij patiënten met depressie. Actigrafie kan een bijdrage leveren om een realistischer inschatting te maken van slaapstoornissen. Met dit proefschrift pleiten we er ook voor de sociale context te betrekken bij het chronobiologisch onderzoek en chronotherapie voor depressie. Meer en langer durende prospectieve studies zijn nodig, met langere follow-up duur. REFERENTIES 1. Deuschle M, Schweiger U, Weber B, et al. Diurnal activity and pulsatility of the hypothalamus-pituitary-adrenal system in male depressed patients and healthy controls. J Clin Endocrinol Metab. Jan 1997;82(1):234-238. 2. Hoogendijk WJ, van Someren EJ, Mirmiran M, et al. Circadian rhythmrelated behavioral disturbances and structural hypothalamic changes in Alzheimer s disease. Int Psychogeriatr. 1996;8 Suppl 3:245-252; discussion 269-272. 3. Zhou JN, Riemersma RF, Unmehopa UA, et al. Alterations in arginine vasopressin neurons in the suprachiasmatic nucleus in depression. Arch Gen Psychiatry. Jul 2001;58(7):655-662. 4. Bunney JN, Potkin SG. Circadian abnormalities, molecular clock genes and chronobiological treatments in depression. Br Med Bull. 2008;86:23-32. 5. Boivin DB. Influence of sleep-wake and circadian rhythm disturbances in psychiatric disorders. J Psychiatry Neurosci. Nov 2000;25(5):446-458. 6. Rusting CL, Larsen RJ. Diurnal patterns of unpleasant mood: associations with neuroticism, depression, and anxiety. J Pers. Feb 1998;66(1):85-103. 7. Berson DM, Dunn FA, Takao M. Phototransduction by retinal ganglion cells that set the circadian clock. Science. Feb 8 2002;295(5557):1070-1073. 8. Hannibal J, Fahrenkrug J. Melanopsin: a novel photopigment involved in the photoentrainment of the brain s biological clock? Ann Med. 2002;34(5):401-407. 9. Hattar S, Liao HW, Takao M, Berson DM, Yau KW. Melanopsincontaining retinal ganglion cells: architecture, projections, and intrinsic photosensitivity. Science. Feb 8 2002;295(5557):1065-1070. 10. Terman M, Terman JS. Light therapy for seasonal and nonseasonal depression: efficacy, protocol, safety, and side effects. CNS Spectr. Aug 2005;10(8):647-663; quiz 672. 11. Wirz-Justice A, Benedetti F, Berger M, et al. Chronotherapeutics (light and 202 Lieverse_Total_rev3.indd 202

wake therapy) in affective disorders. Psychol Med. Jul 2005;35(7):939-944. 12. McEnany GW, Lee KA. Effects of light therapy on sleep, mood, and temperature in women with nonseasonal major depression. Issues Ment Health Nurs. Aug-Sep 2005;26(7):781-794. 13. Riemersma-van der Lek RF, Swaab DF, Twisk J, Hol EM, Hoogendijk WJ, Van Someren EJ. Effect of bright light and melatonin on cognitive and noncognitive function in elderly residents of group care facilities: a randomized controlled trial. JAMA. Jun 11 2008;299(22):2642-2655. 14. Thalen BE, Morkrid L, Kjellman BF, Wetterberg L. Cortisol in light treatment of seasonal and nonseasonal depression: relationship between melatonin and cortisol. Acta Psychiatr Scand. Nov 1997;96(5):385-394. 15. Scheer FA, Buijs RM. Light affects morning salivary cortisol in humans. J Clin Endocrinol Metab. Sep 1999;84(9):3395-3398. 16. Frazao R, Pinato L, da Silva AV, Britto LR, Oliveira JA, Nogueira MI. Evidence of reciprocal connections between the dorsal raphe nucleus and the retina in the monkey Cebus apella. Neurosci Lett. Jan 10 2008;430(2):119-123. 17. Kawano H, Decker K, Reuss S. Is there a direct retina-raphe-suprachiasmatic nucleus pathway in the rat? Neurosci Lett. Jul 12 1996;212(2):143-146. 18. American Psychiatric Association. Treatment of Patients with Major Depressive Disorder, third edition: http://www.psychiatryonline. com/pracguide/practicepdfs/pg_ Depression3rdEd.pdf. 19. Lieverse R, Nielen MM, Veltman DJ, et al. Bright light in elderly subjects with nonseasonal major depressive disorder: a double-blind randomized clinical trial using early morning bright blue light comparing dim red light treatment. Trials. 2008;9:48. 20. Lieverse R, van Someren E, Nielen MM, Uitdehaag BM, Smit JH, Hoogendijk WJ. Bright Light Treatment in Elderly Patients with Nonseasonal Major Depressive disorder: A Randomized Placebo- Controlled Trial. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(1):61-70. 21. Lieverse R, Van Someren EJW, Uitdehaag BMJ, Smit JH, Hoogendijk WJG. Social Rhythm Regularity Predicts Outcome of Bright Light Therapy in Elderly Patients with Major Depression; Prospective and Predictive Findings from the Randomized Placebo-Controlled Trial. submitted. 2011. 22. Monk TH, Kupfer DJ, Frank E, Ritenour AM. The social rhythm metric (SRM): Measuring daily social rhythms over 12 weeks. Psychiatry Res. 1991;36:195-207. 23. Ehlers CL, Kupfer DJ, Frank E, Monk TH. Biological rhythms and depression: the role of zeitgebers and zeitstörers.. Depression. 1993;1:285-193. 24. Lieverse R, De Vries R, Hoogendoorn AW, Smit JH, Hoogendijk WJG. Social Support and Social Rhythm Regularity in Elderly Patients with Major Depressive Disorder. Submitted. 2011. 25. Lieverse R, Van Someren EJW, van Reedt Dortland AK, Hoogendoorn AW, Smit JH, Hoogendijk WJG. Sleep- Wake Cycle and Subjective Sleep Quality n Elderly Patients With Major Depression: an Actigraphy Study. Submitted. 2011. 26. Lieverse R, Riemersma van der Lek R, Hoogendijk WJG. Chronotherapie bij depressie: weer iets nieuws onder de zon? Submitted. 2011. 203 Lieverse_Total_rev3.indd 203

204 Lieverse_Total_rev3.indd 204