Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Radboud Translational Medicine B.V. te Nijmegen, op 21 juni 2016 Utrecht, 2016
Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Radboud Translational Medicine B.V. Geert Grooteplein 21, route 142 6525 EZ Nijmegen 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 15 december 2015 en 21 juni 2016 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning 6615 F 15412 Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie EMA referentienummer Meldingnummer 6704 API 6. Datum vorige inspectie: NVT Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: NVT 7. Introductie: Het bedrijf Radboud Translational Medicine (RTM) vraagt een fabrikantenvergunning aan voor de aseptische bereiding en vrijgifte van radiofarmaceutica, inclusief terminale sterilisatie, primair en secundair verpakken en fysisch chemisch QC testen voor geregistreerde producten en voor geneesmiddelen voor onderzoek. RTM zal kortlevende radionucliden ( ) gaan produceren met een daarvoor geïnstalleerde cyclotron. De radionucliden zullen worden gebruikt voor verschillende radiofarmaceutische producten (vb ). De inspectie heeft plaats gevonden in twee rondes. In december 2015 heeft er een site-clearance inspectie plaats gevonden, waarover eerder een briefrapport is geschreven. Het briefrapport is in dit rapport meegenomen. Op 21 juni 2016 heeft het tweede deel van de inspectie plaats gevonden en betrof voornamelijk de beoordeling van het in gebruik genomen kwaliteitssysteem en de eerste productie runs. F005/03 Bladzijde 2 van 10
Op 15 september 2015 zijn er aanvullende gegevens ingestuurd met betrekking op de Environmental Monitoring, Proces Validatie en een procedure voor IMP -geneesmiddelen. Op 30 september 2016 zijn er nogmaals aanvullende gegevens ontvangen met betrekking tot de proces validatie, uitgevoerd volgens een aangepast protocol. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP API-GMP Toelichting: Ontvangen documenten: * Site Master File * Process validatie rapport (nagestuurd) * PQ rapport Environmental Monitoring (nagestuurd) * Procedure vrijgifte IMP (nagestuurd) Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: Tijdens het eerste deel van de inspectie zijn aan de orde geweest: Rondgang over de nieuwe faciliteiten; Gebouwbeheerssysteem (Xiltrix); Environmental Monitoring; Training van personeel; Kwaliteitssystemen (Deviaties, CAPA, Change Control, OOS); Kwalificatie/Validatie van ruimtes; Pestcontrol. Tijdens het tweede deel van de inspectie zijn aan de orde geweest: Proces Validatie Equipment/Software validatie/kwalificatie Leveranciers kwalificatie Kwaliteitssystemen (Zelfinspectie, vrijgifte, PQR) Personeel Open staande punten uit het eerste deel van de inspectie F005/03 Bladzijde 3 van 10
Niet geïnspecteerde activiteiten: 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, Managing Director, QP (deel 2 van de inspectie), Head Production back up QP (deel 1 van inspectie) Management Assistent 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Nav deel 1 van de inspectie stonden de volgende punten open: 1. In de kleedruimtes zijn lockers met sleutels aangebracht. Voor het opbergen van de sleutels tijdens gebruik van de locker is nog geen oplossing gevonden. 2. In de logboeken voor onderhoud van de ruimtes is de datum voor uitvoering reeds aangegeven door de uitgever van het logboek (QA). 3. In het eerste gedeelte van de kleedsluizen is er geen duidelijke instructie voor het gebruik van de rode schoenhoezen. 4. In de trainingsprocedure is niet vermeld hoe externen (consultants, schoonmakers, monteurs) dienen te zijn getraind voordat zij hun werkzaamheden in de productieruimtes mogen uitvoeren. 5. Voor de verschillende trainingsmodules is er nog geen goedgekeurd trainingsmateriaal voor handen. (vb Basis GMP, microbiologie etc.) 6. In het rapport van worden een aantal punten van verbetering aangegeven. Het is niet duidelijk of en hoe er gevolg is gegeven aan deze punten van verbetering. 7. Er is nog geen OOS procedure opgesteld. 8. Voor de nieuwe routinematige schoonmaak/desinfectie van de.(nav de deviaties/ CAPA bij de kwalificatie) zijn er nog geen voorschriften opgesteld. 9. Een registratie bij Farmatec als fabrikant van actieve substanties is nog niet aangevraagd. Tijdens deel 2 van de inspectie zijn deze openstaande punten beoordeeld en is geconcludeerd dat deze grotendeels zijn weggenomen. Daar waar nog open punten waren zijn ze in dit rapport verwerkt. 11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem PQR Het template voor een PQR is vastgelegd in de gelijknamige procedure. Er zijn nog geen PQR opgesteld aangezien de productie nog niet is gestart. Wel is gestart met het trenden van QC resultaten, inclusief de yield. Vrijgifte procedure De vrijgifte procedure. beschrijft de werkwijze bij batch review, release voor transport, en conditionele release door de QP voor toediening. De definitieve release vindt plaats na ontvangst van de resultaten van de steriliteittesten. Dit is enkele dagen na gebruik. Met de afnemers zijn heldere afspraken over de conditionele release. Gezien zijn de Certificate of Analysis en Certificate of Release voor een testbatch. Procedure. voor Investigational Medicinal Products is nagezonden in september 2016. De procedure is akkoord. Er zijn goede procedures aanwezig om het kwaliteitssysteem te onderhouden (deviaties, change control, CAPA, OOS). Een aantal deviaties, changes en CAPA s zijn ingezien: Changes Uit het totaal van.. changes in 2016 zijn er nader bekeken. (.). De genomen acties en impact beoordeling van een change was voldoende inzichtelijk gedocumenteerd. Een standaardformulier is hiervoor ontwikkeld. F005/03 Bladzijde 4 van 10
OOS Een OOS procedure is aanwezig. Er zijn aparte formulieren voor het onderzoek naar een mogelijke productiefout en naar een mogelijke analysefout. Deze onderzoeken worden parallel opgestart gezien de tijdsdruk bij bereiding. Als geen analysefout kan worden gevonden volgt afkeur. Er zijn nog geen OOS geweest. Deviaties Uit het deviatieoverzicht 2015-1016 zijn enkele deviaties nader bekeken, namelijk 2015-26: vriezer; en 2016-16:.. Beide deviaties waren correct afgehandeld en gedocumenteerd. Een uit een deviatie volgende CAPA 2016-23 is eveneens gezien en bleek correct afgehandeld. De tijdige afhandeling van CAPA wordt bijgehouden in Excel. Wekelijks wordt dit overzicht bijgewerkt door QA/QC. Ieder kwartaal worden deviaties en CAPA beoordeeld op trends. 11.2 Personeel Training: Een trainingsprocedure (.) is opgesteld. Alle medewerkers volgen een GMP basistraining van 2 dagen, inclusief een specifiek onderdeel over radiofarmaceutica. Deze training is eenmalig aan alle medewerkers in-company gegeven. Bij toekomstige medewerkers zal de training door eigen personeel worden gegeven. De trainingsmaterialen zijn hiervoor beschikbaar. Voor externen is een cleanroom training beschikbaar (Behavioural and Safety training). Voor medewerkers betrokken bij microbiologische monitoring en/of productie is nog een aanvullende EM training. QP s De QP en twee back up QP s zijn aangemeld bij Farmatec. Alle QP s voldoen aan de wettelijke eisen. Zodra de vergunning is toegekend zullen de QP s daaraan worden toegevoegd. 11.3 Gebouwen en apparatuur Er is een goed afgeschermde bunker gebouwd waarin zich de cyclotron bevindt. Deze ruimte is slechts voor een zeer beperkt aantal personeelsleden toegankelijk. De cyclotron is van buitenaf goed te bedienen. Er lopen dedicated product lijnen van de cyclotron naar de klasse C verwerkingsruimtes met de synthesizers. Er zijn verwerkingsruimtes klasse C ingericht, waarvan twee toegerust met een HPLC opstelling en een met een autoclaaf. Er zijn twee equivalente QC labs ingericht die als elkaars backup kunnen fungeren. Naast de genoemde ruimtes zijn er aanpalende faciliterende ruimtes en omkleedruimtes ingericht. In de kelder van het pand is de HVAC installatie opgesteld. Het pand is zeer state of art ingericht en er is een zeer logische opzet van productierouting gekozen. De ruimtes zijn voor wat betreft GMP correct opgezet (drukverschillen, temperatuur, luchtvochtigheid, productstroom, personeelstroom). Ook de klasse indeling van de GMP ruimtes is correct. Kleedprocedures voldoen. Er is op de juiste wijze een kwalificatie van de ruimtes uitgevoerd. Software validatie: Zie onder kwaliteitsbewaking. Environmental Monitoring: De Operational Qualification protocollen en rapporten voor Hotcell line zijn gezien ( en.). Initiële problemen met schimmelgroei in de ruimte en contaminatie van handschoenen zijn adequaat op gelost. EM data over langere periode dienen aan te tonen of de genomen maatregelen ook op langere termijn effectief zijn. Het EM eindrapport is na de inspectie toegezonden op 15 september. De resultaten van 14 weken monitoring laten zien dat na een enigszins lastige opstartfase de ruimtes nu goed onder controle zijn. Alle besmettingen die gevonden zijn en die de specificaties overschrijden, zijn goed verklaard, en procedures eventueel daarop aangepast. Alle fysieke monitoring (non viable particles, drukverschillen, temperatuur en relatieve vochtigheid) voldeden aan de specificaties. 11.4 Documentatie Alle documentatie die is ingezien is van recente datum en voldoet aan de GMP eisen. beschrijft het systeem voor document beheer. Het betreft een papieren documentatie systeem. Voor alle GMP documenten is een ondertekende versie aanwezig. Reviewperiode is drie jaar. Batchdocumentatie wordt tot tenminste 5 jaar na productiedatum bewaard, IMP batchrecord voor tenminste 20 jaar na afsluiten van de studie. Batchdocumentatie is ingezien voor een batch die geproduceerd is voor process validatie ( dd 17 jun F005/03 Bladzijde 5 van 10
2016). Er waren geen opmerkingen. 11.5 Productie Synthese van de radiofarmaceutica vindt plaats in hot-cells die in een klasse C ruimte zijn geplaatst. Na de synthese vindt er dosis correctie, steriele filtratie en afvulling plaats in een klasse A isolator. Er worden single- en/of multi-dose vials afgevuld, welke door de afnemer verder kunnen worden bewerkt tot gereed product voor de patiënt. Er is een mogelijkheid tot het steriliseren van de producten door middel van autoclavering. Kwaliteitscontrole testen beperken zich tot chemisch fysische testen (oa. HPLC en GC). Microbiologische (steriliteits) testen zijn uitbesteed aan een contract laboratorium. Proces Validatie: De protocollen voor de process validatie voor zijn gezien ( ). Batch grootte flacons van ml. Er worden. runs en batches geproduceerd. Media fills zullen daarna x per jaar per proces per medewerker worden herhaald (mediafill:..). De resultaten van de Proces validatie zijn na de inspectie toegezonden. Op 15 september zijn de gegevens ontvangen. De resultaten van zeven validatiebatches van. (.) (.) zijn vastgelegd in een validatierapport (. 'Validation and Stability Report [F18] Manufacturing Process). Er werden enkele afwijkende resultaten gevonden, namelijk: de opbrengst is lager dan in het validatieprotocol gespecificeerd. de stabiliteit van partijen met een hoge opbrengst voldoet niet. De partijen met een lagere opbrengst zijn wel voldoende stabiel. de bioburden van één van de validatiebatches is CFU/4ml, hetgeen hoger in dan de specificatie (van ). Er wordt in het rapport geconcludeerd dat de startwaarde voor de synthese met een activiteit voor [ ] van > Gbq te hoog is. Er zullen drie nieuwe batches worden gemaakt met een startwaarde die kleiner is dan Gbq. Op 30 september zijn de gegevens ontvangen met van drie geproduceerde batches met een startactiviteit van rond de Gbq. Uit de gegevens blijkt dat er een consistent product wordt geproduceerd, wat ook na 8 uur en 10 uur bewaren nog aan de eisen kan voldoen. Deze waardes zijn acceptabel. Media Fills: Op 15 september zijn de gegevens van media fills ingezonden. De resultaten van bouillonruns, uitgevoerd door verschillende productiemedewerkers. Per run zijn er conform de procedure flacons afgevuld. Alle flacons bleken steriel te zijn. De groeibevorderende eigenschappen van de bouillon zijn achteraf bevestigd voor de volgende species: ( ), ( ),. ( ), ( ), ( ) en.(.). Akkoord. 11.6 Kwaliteitsbewaking De QC laboratorium ruimtes zijn bezocht en voldoen. Er worden alleen fysich/chemisch testen uitgevoerd. Microbiologie (inclusief EM) wordt uitbesteed aan. Algemene vrijgifte testen die worden uitgevoerd zijn conform De installatie en validatie van de fractionerings apparatuur (dispenser) en bijbehorende software ( ) is uitbesteed. De validatie van de software is tijdens de inspectie met de leverancier bekeken en beoordeeld. De validatie van de berekeningen van activiteit per afgevulde vial zijn gezien en akkoord. Er is een correcte validatie strategie gekozen en uitgevoerd. OQ testen voor de Open Vial Dose Divider (OVDD) zijn vastgelegd in document. De hotcell dispenser + software is in principe off-theshelf, maar aangepast voor RTM. 11.7 Uitbestede activiteiten Leverancierskwalificatie De procedure supplier qualification (.) is gezien. Leveranciers worden ingedeeld in 3 categorieën. De hoogste categorie wordt allemaal fysiek geaudit. De leverancier., waar de steriliteittesten worden uitgevoerd is geaudit in april 2016. Een verslag is aanwezig. De leverancier van primair verpakkingsmateriaal, ALU glas, wordt in juli 2016 geaudit. F005/03 Bladzijde 6 van 10
11.8 Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten Procedures zijn aanwezig en akkoord (., Klachten en, Recall). Er zijn nog geen producten vrijgegeven voor de markt, derhalve nog geen klachten of recalls aan de orde. 11.9 Zelfinspectie De audit planning start in september 2016 met 4x per jaar een audit: QC, QA, productie en logistiek. De kwalificatie-eisen aan medewerkers voor het uitvoeren van een audit zijn vastgelegd. Er zijn auditors aangewezen binnen de Radboud organisatie. Formeel kwalificeren van deze auditors wordt uitgevoerd vóór september 2016. 11.10 Distributie en verzending nvt 11.11 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer SMF versie 2.0, gedateerd 07 Juni 2016. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing. 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing. 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Aanbevolen is om de registratieaanvraag van F18-FDG zo spoedig als mogelijk in te dienen. 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. F005/03 Bladzijde 7 van 10
15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. 15.3 Overige Er zijn geen overige tekortkomingen geconstateerd. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen 15.5.1 Aanbevolen is om de registratieaanvraag van F18-FDG zo spoedig als mogelijk in te dienen. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Tijdens de 2 inspecties zijn er verschillende rondes van beantwoording op vragen tekortkomingen geweest. Al deze informatie is in de tekst van het rapport verwerkt. Daarmee zijn er uiteindelijk geen tekortkomingen meer in dit rapport opgenomen. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Een jaar na de start van de operatie zal er weer een GMP inspectie worden uitgevoerd om te beoordelen of alle systemen voldoen. F005/03 Bladzijde 8 van 10
17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Radboud Translational Medicine B.V., Geert Grooteplein 21, Nijmegen wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 21 juni 2016 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam:. Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F005/03 Bladzijde 9 van 10
Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 10 van 10