Wat is er nieuw in de classificatie van non-hodgkinlymfomen, de WHOclassificatie

Wat is er nieuw in de classificatie van non-hodgkinlymfomen, de WHOclassificatie 2008 What s new in the 2008 classification of non-hodgkin lymphoma Auteurs Trefwoorden Keywords K. Hebeda en D. de Jong classificatie, lymfoom, overzicht, WHO classification, lymphoma, review, WHO Samenvatting Nadat de vorige WHO-classificatie van non-hodgkinlymfomen (NHL) uit 2001 een stevig kader had neergezet voor het onderscheiden van een groot aantal klinisch-biologische ziektebeelden, werkte de nieuwe WHO-classificatie die vorig jaar verscheen deze verder uit. Er worden nieuwe subgroepen onderscheiden en bestaande klassen van indolente en agressieve B-cellymfomen en verscheidene klassen T-cellymfomen worden verfijnd. De basale filosofie om klinisch-pathologische entiteiten zo schoon mogelijk te houden, heeft geresulteerd in de introductie van 2 overlapklassen, die dit probleemgebied helder identificeren en in de komende jaren zeker tot veel discussie, maar ook tot veel onderzoek zullen leiden. In de nieuwe classificatie is er specifiek aandacht besteed aan mogelijke precursorlaesies, met name van B-cel chronische lymfatische leukemie, folliculair lymfoom en enteropathiegeassocieerd T-cellymfoom en aan het belang van de primaire lokalisatie van sommige typen vooral extranodale lymfomen, dat een dominant effect kan hebben op het klinisch gedrag van de ziekte. Ook worden een aantal NHL beschreven die specifiek op de kinderleeftijd voorkomen. Algemeen wordt de belangrijke rol van epstein-barrvirusdetectie in de NHL-diagnostiek duidelijk in het groeiende aantal T- en B-cel-NHL die obligaat of deels epstein-barrvirusgerelateerd zijn. Dit artikel beschrijft in grote lijnen de vernieuwingen van de huidige WHOclassificatie voor NHL met speciale aandacht voor die aspecten, die in de dagelijkse praktijk een rol zullen spelen. (Ned Tijdschr Hematol 2010;7:3-8) Summary The revised WHO classification of 2008 continues to discriminate, new, clinico-biologically relevant non-hodgkin lymphoma (NHL) entities and to refine the diagnosis of existing NHL. To not contaminate well-defined entities some provisional overlap groups were proposed. In addition, possible precursor lesions for CLL, follicu- lar lymphoma and enteropathy associated T-cell lymphoma are added. The relevance of age at presentation, extranodal location and Epstein- Barr virus status is reflected in several specific new NHL entities. This review focuses on changes that are relevant for routine clinical hematological practice. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 nr. 1-2010 3

Inleiding In 2001 werd voor het eerst een wereldwijd geaccepteerde classificatie van non-hodgkinlymfoom (NHL) gepubliceerd, bekend als de WHO-classificatie 2001, toen al de derde WHO-classificatie. 1 Uitgangspunt hierbij was dat een erkende NHLentiteit gekenmerkt wordt door een omschreven en herkenbaar klinisch en pathobiologisch beeld. Een aantal entiteiten werd, in verband met twijfel of het niet variaties van gedefinieerde lymfomen betrof, slechts voorlopig geaccepteerd. Deze aanpak was voor Europese pathologen en clinici minder ingrijpend, gewend als deze waren aan de Kiel-classificatie en de vergelijkbare principes hierin, dan voor de Amerikaanse collega's, die nagenoeg uitsluitend met de Working Formulation werkten. De huidige vierde WHO-classificatie gaat verder op de ingeslagen weg en breidt het aantal definieerbare NHL verder uit. 2 Daarbij zijn ook een aantal voorlopige entiteiten nu definitief vastgesteld. De belangrijkste wijzigingen worden besproken. Laaggradig B-cel-NHL In de voorbereiding van de classificatie waren er intensieve en vaak heftige discussies over het handhaven van de gradering voor folliculair lymfoom (FL). De Europese pathologen en clinici waren sterk voorstander van een dichotomie uitsluitend tussen indolent en agressief FL, terwijl de niet-europese collega's een 4-gradig systeem voorstonden. Uiteindelijk is ervoor gekozen om de 4 graden wel te vermelden, waarbij erkend wordt dat er geen klinisch onderscheid bestaat tussen FL graad 1 en 2, en dat graad 3B een agressieve fase van de ziekte betreft. De positie van FL graad 3A is lastiger: in Europa wordt deze voor de dagelijkse praktijk en in (bijvoorbeeld HOVON-) studies beschouwd als indolent, terwijl de niet- Europese pathologen hier niet helemaal zeker van zijn. Belangrijk is dus in elk geval om een duidelijk onderscheid te maken tussen graad 3A en 3B. Het primair intestinale (duodenale) FL is erkend als een variant van FL en is een typisch voorbeeld van het onderkennen van de primaire lokalisatie als belangrijk biologisch, en tegelijkertijd prognostisch, gegeven. Deze lymfomen doen het opvallend veel beter dan hun naar stadium gematchte nodale tegenhangers. De definities van lymfoplasmocytair lymfoom, M. Waldenström, klassiek type hairy cell -leukemie, nodaal en extranodaal marginalezonelymfoom (MZL) zijn hoogstens wat verfijnd, maar niet essentieel veranderd. Nieuw is de definitie van de groep primaire miltlymfomen, die niet in de definitie van het bekende splenale MZL passen. Het betreft laaggradige B-NHL en leukemieën die zich vooral in milt, beenmerg en bloed manifesteren en vaak in meer of mindere mate gekenmerkt worden door circulerende lymfocyten met een villeus cytoplasma en die fenotypische overlap met zowel hairy cell -leukemie als splenaal MZL vertonen. Waar het definiërende onderscheid tussen de echte entiteiten ligt in deze groep is niet voldoende duidelijk, zodat er voorlopig gesproken wordt van splenaal MZL/leukemie, niet te classificeren en er 2 varianten beschreven worden: het splenaal diffuse rode pulpa lymfoom en de hairy cell -leukemievariant, die dus gezien verschillend klinisch gedrag en morfologische en fenotypische kenmerken niet meer als biologisch verwant aan hairy cell -leukemie beschouwd wordt. NHL van de kinderleeftijd Omdat een aantal NHL zich klinisch anders gedraagt op de kinderleeftijd dan bij volwassenen, deels een andere genetische achtergrond heeft of zelfs niet voorkomt op de volwassen leeftijd, zijn deze als aparte varianten of zelfs aparte entiteiten beschreven. Zo wordt het pediatrisch nodaal MZL gekenmerkt door een gelokaliseerde nodale tumor in het hoofd-halsgebied, meestal bij jongens, met een goede respons op conservatieve therapie. Het pediatrisch FL heeft eveneens een goede prognose en, in tegenstelling tot het volwassen type, meestal geen translocatie tussen de IGH- en BCL2-genen met de bijbehorende Bcl-2-eiwitexpressie. Dit is dus biologisch gezien heel waarschijnlijk echt een andere ziekte. EBV-positieve T-cellymfoproliferatieve aandoeningen van de kinderleeftijd zijn nieuw opgenomen. Het betreft 2 aandoeningen die nauwelijks in westerse landen voorkomen. De uiterst agressieve systemische EBV-positieve T-cellymfoproliferatieve aandoening van de kinderleeftijd wordt soms vooraf gegaan door een primaire acute EBV-infectie of een chronisch actieve EBV-infectie, waarna zich een klonale proliferatie van EBV-geïnfecteerde CD8- en/of CD4-positieve T-cellen of NK-cellen ontwikkelt. Hidroa vacciniforme gelijkend lymfoom is een hier uitermate zeldzaam pediatrisch 4 v o l. 7 nr. 1-2010 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

EBV-positief cutaan T-cel-NHL, met uiteindelijk systemische betrokkenheid. De meest voorkomende T-cellymfomen bij kinderen blijven natuurlijk het T-lymfoblastair lymfoom/leukemie en het ALK1-positieve grootcellig anaplastisch T-cellymfoom. Beide worden echter, weliswaar veel minder vaak, ook bij volwassenen gezien. Precursorlaesies Analoog aan de monoklonale gammopathie met onbekende significantie ( monoclonal gammopathy of undetermined significance ; MGUS) worden in de WHO-classificatie van 2008 kleine proliferaties van klonale en/of fenotypisch aberrante lymfocytenpopulaties in bloed of weefsel beschreven, die celmorfologisch en immuunfenotypisch niet te onderscheiden zijn van manifeste NHL, maar waarvan de klinische betekenis onduidelijk is. Het zijn mogelijk voorlopers of vroege stadia van specifieke typen NHL, al is dit nog geenszins bewezen. Deze proliferaties worden nu in 3 ziekten herkend: monoklonale B-cellymfocytose met vaak een fenotype van chronische lymfatische leukemie (CD5 +, CD23 + ) in het bloed, intrafolliculaire neoplasie of in situ FL in lymfklieren met reactieve follikelcentra met daarin sterk Bcl-2-eiwitpositieve B-celpopulaties en intra-epitheliaal T-cellymfoom of in situ enteropathie geassocieerd T-cellymfoom (EATL) bij patiënten met refractaire coeliakie met intra-epitheliale lymfocytose met fenotypische en genetische afwijkingen passend bij EATL, maar zonder tumorvorming. Grootcellige B-cellymfomen De sterkste uitbreiding van nieuwe NHL-subgroepen, entiteiten en varianten vond plaats binnen de groep van grootcellige B-cellymfomen. De veranderingen zijn grotendeels morfologische en immuunfenotypische verfijningen, die eigenlijk geen klinische consequenties hebben. De duidelijke subklassen van diffuus grootcellig B-cellymfoom ( diffuse large B-cell lymphoma ; DLBCL), die dat wel hebben, waren al grotendeels beschreven en opgenomen in de classificatie in 2001. Juist in DLBCL is de onderscheidende rol van EBV in de afgelopen jaren veel duidelijker geworden. Dit heeft er onder andere toe geleid, dat het EBV-positief grootcellig B-cellymfoom van de oudere leeftijd als voorlopige entiteit toegevoegd is. Dit lymfoom, dat een agressief beloop met 2 jaar mediane overleving laat zien, 35% <5% dubbel translocatielymfoom CLL/SLL DLBCL klassiek hodgkinlymfoom folliculairlymfoom burkittlymfoom 5%?% marginalezonelymfoom <5% NLPHL Figuur 1. De relatie tussen diffuus grootcellig B-cellymfoom ( diffuse large B-cell lymphoma ; DLBCL), verschillende typen B-cellymfomen en hodgkin-lymfoom (HL). Indolente B-cellymfomen, met name folliculaire lymfomen, B-cel chronische lymfatische leukemie en marginalezonelymfoom kunnen progredieren naar een agressieve fase en worden dan beschouwd als secundaire DLBCL. Ook nodulair lymfocyten predominant HL (NLPHL) kan dergelijke progressie volgen. Daarnaast is er een zekere biologische overlap van de novo DLBCL met klassiek hodgkinlymfoom en burkittlymfoom. komt voor bij patiënten ouder dan 50 jaar, bij wie een onderliggende/iatrogene immuundeficiëntie en andere typen EBV-positieve NHL zijn uitgesloten. De classificatie van DLBCL met al zijn subklassen geldt in principe alleen voor B-cel-NHL die bij presentatie grootcellig zijn. Indien er een onderliggend kleincellig NHL aanwezig is, worden grootcellige B-cellymfomen beschouwd als transformatie hiervan en nagenoeg altijd kan die relatie ook moleculair onderbouwd worden. Vooral bij CLL, folliculaire lymfomen en MZL bestaat er een continuüm tussen kleincellige en grootcellige presentatie, waarbij de grens van grootcellige transformatie niet altijd scherp te definiëren valt. Ook is het onderscheid tussen T-cel/histiocytenrijk grootcellig B-cellymfoom en nodulair lymfocyten predominant hodgkinlymfoom niet altijd met zekerheid te maken, vooral in het geval van beperkte sampling. Deels zijn voor dit soort problemen in de nieuwe WHO-classificatie wel richtlijnen gegeven, maar helaas deels ook niet of op een manier die voor meerdere uitleg mogelijk is. Grensgevallen Differentiaal diagnostische problemen tussen DLBCL en burkittlymfoom (BL) enerzijds en DLBCL en klassiek hodgkinlymfoom (HL) n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 nr. 1-2010 5

anderzijds komen in de dagelijkse praktijk met een zekere regelmaat voor. Omdat er belangrijke klinische consequenties verbonden zijn aan deze differentiaaldiagnose wordt er meestal grote druk uitgeoefend op de patholoog om tot een krachtige uitspraak te komen. De nieuwe WHO-classificatie erkent dat dit gewoonweg niet altijd mogelijk is en dat er overlapgebieden tussen deze ziektes bestaan (zie Figuur 1 op pagina 5). Om dit probleemgebied zichtbaar te maken en de echte entiteiten niet te vervuilen zijn er 2 voorlopige groepen in het leven geroepen: B-cellymfoom, niet te classificeren, met kenmerken tussen DLBCL en BL, en het B-cellymfoom, niet te classificeren, met kenmerken tussen DLBCL en klassiek HL. De eerste groep betreft agressieve NHL die morfologisch, fenotypisch of genetisch in het grensgebied tussen DLBCL en BL vallen. Ook de zogenaamde dubbel hit -lymfomen vallen hieronder. Dit zijn B-cellymfomen met vaak een complex karyotype, waaronder minstens 2 translocaties waarbij de MYC-, BCL2- of BCL6- genen betrokken zijn. DLBCL met alleen een MYCtranslocatie valt hier echter niet onder. Over de status van getransformeerde FL met een additionele MYC-translocatie is de WHO-classificatie niet eenduidig: sommige gevallen van getransformeerd FL zouden in deze categorie kunnen vallen. Vanuit een biologisch standpunt doen ze dat echter wel. Voor dit overlapgebied geeft de WHO-classificatie vrij duidelijke richtlijnen, waarbij vooral de definities van DLBCL en BL als schone entiteiten scherp afgebakend worden. De behandelingsconsequenties voor de overlapgroep zijn echter niet evidence based. De ook wel mediastinale grey zone -lymfoom genoemde groep van B-cellymfomen die morfologisch zowel kenmerken van primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBL), als HL hebben, laten ook zo'n intermediaire morfologie en immuunfenotype zien. Meer dan in de bovengenoemde overlapgroep kan hier sprake zijn van een werkelijk biologisch continuüm. Dit wordt gesuggereerd door genexpressiegegevens, maar ook door het klinische gegeven van patiënten met gelijktijdig of achtereenvolgens voorkomen van HL en PMBL. In deze groep is het voor de patholoog dus nog lastiger om een uitspraak te doen als basis van behandelingskeus en kan deze keus bij een individuele patiënt alleen gemaakt worden in een multidisciplinaire bespreking met meewegen van alle relevante factoren. Mature T-cel- en NK-cellymfomen Ook het relatief bescheiden aantal T-cel- en NK-cellymfomen dat in de vorige editie gedefinieerd was, is nu verder uitgebreid. Aan de definities van de meest voorkomende klassen is echter niet veel veranderd (perifeer T-cellymfoom, grootcellig anaplastisch lymfoom, angio-immunoblastiar T-cellymfoom) en de veranderingen betreffen dus bijna steeds heel zeldzame entiteiten. Een voorlopige toevoeging is de groep van chronische lymfoproliferatieve aandoeningen van NK-cellen. Voor het onderscheid met reactieve NK-celproliferaties kan het flowcytometrisch aantonen van een afwijkend expressiepatroon van de NK-celreceptoren die tot de KIR-familie behoren, gebruikt worden. Binnen het perifeer T-cellymfoom, niet nader te specificeren (PTCL NOS), worden nu 3 morfologische varianten onderscheiden: lymfo-epithelioïd (lennertlymfoom), folliculair en T-zonetype. Tot nu toe is de klinische betekenis hiervan niet duidelijk en is het belang van dit soort subklassen vooral de differentiatie ten opzichte van volledig andere entiteiten en dus het ontkomen aan diagnostische pitfalls. De hele groep PTCL NOS bestaat uit agressieve lymfomen, waarbij vooral de uitgebreidheid van de ziekte en biologische factoren prognostisch belangrijk zijn. Het anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) met ALK1-gentranslocatie en ALK1-eiwitexpressie wordt erkend als een aparte, morfologisch heterogene entiteit. Lastiger is de (voorlopige) classificatie van het ALCL-ALK-negatief dat onderscheiden kan worden van het PTCL NOS. Eigenlijk is het weinig begrijpelijk, waarom deze klasse niet gewoon opgenomen is in de groep PTCL NOS. Een enkele T-celentiteit uit de WHO-classificatie van 2001 is geheel van classificatie veranderd: het oorspronkelijk blastair NK-cellymfoom, dat later ook wel CD4 + - en CD56 + -hematodermale tumor genoemd is, heeft een eigen hoofdstuk binnen de myeloïde neoplasmata gekregen als blastair dendritisch celneoplasma, nu de tumor afkomstig blijkt van een plasmacytoïd dendritische precursor en niets te maken heeft met NK-cellen. Cutane lymfomen Het aantal in de classificatie opgenomen primair cutane lymfomen is sterk uitgebreid. Nieuw is de erkenning van het specifieke biologische gedrag 6 v o l. 7 nr. 1-2010 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Biologisch overlappende groepen van B-cellymfomen en/of hodgkinlymfomen zijn in de nieuwe WHO-classificatie beter onder te brengen. 2. De manifesterende leeftijd en de lokalisatie van een lymfoom zijn belangrijk voor prognose en therapie. 3. Epsteinbarr-virus blijkt een rol in veel verschillende lymfomen te hebben, wat deels van belang is voor prognose en behandeling. 4. Specifieke genetische afwijkingen worden ook bij lymfomen steeds belangrijker voor diagnose, prognose en behandeling. van het primair cutaan DLBCL, beentype, dat als enige primair cutaan B-cellymfoom een agressief beloop heeft. Ook op grond van de slechte prognose is het cutaan γ/δ-t-cellymfoom nu gescheiden van het indolentere subcutaan panniculitislike -T-cellymfoom. Twee andere nieuwe zeldzame voorlopige entiteiten zijn het primair cutaan CD8 + agressief epidermotroop cytotoxisch T-cellymfoom en het primair cutaan CD4 + klein-/mediumcellig T-cellymfoom. De definitie van de meest frequent voorkomende cutane lymfomen is min of meer hetzelfde gebleven. Het blijft uiterst belangrijk om cutane lokalisaties van systemische type NHL te onderscheiden van primair cutane typen met behulp van zorgvuldige stagering. Dit geldt bij uitstek voor de statistisch nu eenmaal veel frequenter voorkomende typen, zoals DLBCL, FL en B-CLL. EBV-gerelateerde lymfoproliferatieve aandoeningen De EBV-status van NHL wordt in de afgelopen jaren in de standaarddiagnostiek op veel uitgebreidere schaal getest dan vroeger. Hierdoor blijkt een groot deel van de immuundeficiëntiegeassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen (zowel de primaire, als de hiv-geassocieerde of iatrogene) EBV-gerelateerd te zijn. Daarnaast is aangetoond dat ook een deel van de NHL bij patiënten zonder duidelijke immuundeficiëntie soms of altijd EBV-positief is. Dit geldt voor EBV-positief grootcellig B-cellymfoom bij ouderen, lymfomatoïde granulomatose, plasmablastair lymfoom, primair effusielymfoom, BL (vooral bij hiv-patiënten), EBV-positieve T-cellymfoproliferatieve aandoeningen van de kinderleeftijd, extranodaal NK/T-cellymfoom, nasaal type en klassiek hodgkinlymfoom. EBV-geïnfecteerde lymfomen zijn vaak morfologisch heterogeen en hebben een wisselende expressie van viruseiwitten. Het belang van het aantonen van EBV verschilt in de verschillende settings. In sommige gevallen helpt het bij de classificatie en kan EBV-positiviteit als obligate classificerende informatie beschouwd worden. In andere gevallen kan het een aanleiding zijn om opnieuw in de anamnese en medische historie van de patiënt te duiken op zoek naar een oorzaak voor verworven immuundeficiëntie, bijvoorbeeld hiv of een iatrogene oorzaak. Deze wordt dan niet zelden toch gevonden en kan het behandelplan fors veranderen. Conclusie Met de nieuwe WHO-classificatie zijn een aantal belangrijke wijzigingen doorgevoerd in bestaande lymfoomentiteiten en zijn er enkele goed te onderscheiden nieuwe klassen van B-, T- en NK-cellymfomen toegevoegd. Uitgangspunt is nog steeds dat een erkende lymfoomentiteit pathobiologisch te onderscheiden moet zijn en dat dit onderscheid klinisch relevant is. Referenties 1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France, IARC, 2001. 2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France, IARC Press, 2008. Ontvangen 17 november 2009, geaccepteerd 5 januari 2010. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 nr. 1-2010 7

Correspondentieadres Mw. dr. K.M. Hebeda, patholoog Universitair Medisch Centrum St Radboud Afdeling Pathologie 824 Postbus 9101 6500 HB Nijmegen Tel.: 024 361 43 82 E-mailadres: k.hebeda@pathol.umcn.nl Mw. dr. D. de Jong, patholoog Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Plesmanlaan 121 1066 CX Amsterdam Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 8 v o l. 7 nr. 1-2010 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e