EEG tijdens geheugenactivatie een onderzoek naar vroege hersenveranderingen bij de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Huntington In Nederland wordt het aantal patiënten met dementie geschat op meer dan 195.000. Omdat dementie veel bij ouderen voorkomt, wordt verwacht dat dit aantal zal toenemen met de verwachte toename van het aantal ouderen ( vergrijzing ). Dementie kan worden veroorzaakt door verscheidene aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer (ZvA) en de ziekte van Huntington (ZvH). De ziekte van Alzheimer (ZvA) De ZvA is de meest voorkomende vorm van dementie en wordt gekenmerkt door een geleidelijke achteruitgang van het denkvermogen. De ziekte ontstaat doorgaans pas na het 65 e levensjaar en wordt veroorzaakt door een abnormale stapeling van bepaalde eiwitten in de hersenen, wat uiteindelijk leidt tot afsterven van hersencellen. Het meest kenmerkende verschijnsel, in ieder geval in het begin van de ziekte, is een stoornis van het korte-termijngeheugen. Patiënten vergeten bijvoorbeeld afspraken of kunnen niet onthouden wat ze zojuist hebben gelezen. Later ontstaan moeilijkheden met praktische vaardigheden, taal, waarneming, en het zogenaamde executief functioneren : hieronder vallen zaken als abstract redeneren, plannen en organiseren. Verder zijn veranderingen in stemming en gedrag opvallend. Patiënten kunnen bijvoorbeeld somber zijn of sneller geïrriteerd raken. De ZvA wordt meestal voorafgegaan door een fase van milde cognitieve stoornissen ('mild cognitive impairment' ofwel MCI). In deze fase is er sprake van geheugenproblemen, terwijl het denkvermogen verder intact is. MCI patiënten functioneren nog goed in het dagelijks leven. Het merendeel van de MCI patiënten zal echter verder achteruitgaan en dement worden, meestal in de zin van de ZvA. Andere patiënten zullen lange tijd stabiel blijven. Weer anderen zullen terugkeren naar een normaal niveau van functioneren. Bij deze laatste groep is er waarschijnlijk sprake van een ander onderliggend probleem, zoals psychische problemen of vermoeidheid die hebben geleid tot de geheugenproblemen. De ziekte van Huntington (ZvH) De ZvH begint gemiddeld rond het 40 e levensjaar en wordt gekenmerkt door (1) bewegingsstoornissen, zoals onwillekeurige bewegingen (2) een achteruitgang van het denkvermogen uiteindelijk leidend tot dementie en (3) veranderingen in stemming en gedrag. Voordat de diagnose ZvH wordt gesteld, is er een preklinische fase waar veranderingen in bewegingen, denkvermogen (bijvoorbeeld het geheugen) of stemming en gedrag in subtiele mate aanwezig zijn, maar de ziekte officieel nog niet is begonnen. De ZvH is een erfelijke aandoening. Sinds 1993 kan de aanwezigheid van de erfelijke eigenschap die de ziekte veroorzaakt met 99% zekerheid worden vastgesteld. Dit betekent dat men kan vaststellen dat de ziekte zich later zal uiten, nog voordat er enig probleem is met bewegen, denken of gedrag. In de praktijk is de diagnose van de ZvH gebaseerd op de aanwezigheid van de eerste bewegingssymptomen, de aanwezigheid van de ziekte in de familie en genetisch onderzoek. Preklinische fase Hoewel de onderliggende oorzaak, symptomen en leeftijd van patiënten met de ZvA en de ZvH aanzienlijk verschillen, worden beide ziekten gekarakteriseerd door een preklinische fase waarin de ziekte nog niet is begonnen, maar er wel al achteruitgang in de hersenen heeft plaatsgevonden. Deze preklinische fase is erg interessant voor onderzoek naar de eerste ziekteverschijnselen van de ZvA en de ZvH. Deze kennis is van groot belang voor de ontwikkeling en evaluatie van behandelingen. Bovendien kan er met deze kennis betere informatie worden verstrekt aan patiënten en hun familie.
Het elektro-encefalogram (EEG) is een veelbelovend instrument om vroege veranderingen in de werking van de hersenen aan het licht te brengen. Door middel van elektroden op het hoofd wordt de elektrische activiteit van hersencellen gemeten. Uiteindelijk wordt deze activiteit afgebeeld op een computerscherm waar we hersengolven van verschillende frequenties (aantal golven per seconde) kunnen onderscheiden (zie Fig 1). Voorgaand EEG onderzoek richtte zich voornamelijk op het EEG dat werd opgenomen terwijl de patiënt rustig zat, met de ogen dicht of de ogen open (rust EEG). Uit dit onderzoek is gebleken dat het EEG vertraagt bij demente patiënten met de ZvA of de ZvH (zie Fig 2). Bij mensen in de preklinische fase van dementie was er echter weinig te zien in het rust EEG. In vorig onderzoek is wel gebleken dat het EEG gevoeliger is voor subtiele veranderingen wanneer je mensen een uitdagende taak voorlegt, bijvoorbeeld een geheugentaak. U kunt zich voorstellen dat de hersenen harder moeten werken als er iets onthouden moet worden, zeker wanneer iemand al licht vergeetachtig wordt. In dit onderzoek hebben we ons dan ook voornamelijk gericht op het uitdagen van het geheugen tijdens het EEG. Fig 1. EEG opstelling In een kamer met schemerverlichting zit de proefpersoon achter de computer waar tien platen worden getoond. De proefpersoon wordt gevraagd om deze te onthouden. Ondertussen vindt EEG registratie plaats. Doelstellingen De eerste doelstelling van dit proefschrift was (a) om te onderzoeken of het EEG tijdens geheugenactivatie afwijkingen zichtbaar kan maken bij patiënten met MCI (die een verhoogd risico lopen op de ZvA) en (b) om te onderzoeken of het EEG tijdens geheugenactivatie afwijkingen zichtbaar kan maken bij gendragers in de preklinische fase van de ZvH. Onze verwachting was dat EEG afwijkingen zichtbaar zullen worden wanneer het geheugen wordt geprikkeld. Dit in tegenstelling tot het EEG tijdens rustcondities. De tweede doelstelling was om relaties tussen EEG maten en het denkvermogen te onderzoeken. Dit deel van het onderzoek is alleen uitgevoerd bij ouderen zonder geheugenproblemen, patiënten met MCI en patiënten met de ZvA. Onze verwachting was
dat EEG maten gerelateerd zijn aan het denkvermogen en zodoende ook een achteruitgang hierin kunnen voorspellen. Fig 2. EEG van een gezonde oudere (boven) en een Alzheimer patiënt Tien seconden EEG opgenomen bij een gezonde oudere (boven) en een patiënt met de ZvA (onder) die, met de ogen dicht, rustig in een stoel zaten. We zien dat het EEG van de Alzheimer patiënt minder golven per seconde laat zien, ofwel een vertraging van het EEG. Methode van onderzoek Patiënten van de polikliniek voor geheugenstoornissen van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en enkele patiënten van het Diaconessenhuis in Leiden en het Leyenburgziekenhuis in Den Haag deden mee aan de Alzheimer studie. Ouderen zonder geheugenklachten werden uitgenodigd via een advertentie in een lokaal dagblad. Aan de Huntington studie deden gendragers en niet-gendragers mee die bekend zijn bij de polikliniek Neurologie van het LUMC. Alle deelnemers ondergingen neurologisch, neuropsychologisch, MRI en EEG onderzoek. Deelnemers aan de Alzheimer studie ondergingen daarnaast een algemeen lichamelijk onderzoek. Voor de Huntington studie waren deelnemers al eerder genetisch onderzocht.
In dit proefschrift hebben we vooral gebruik gemaakt van de gegevens uit het neuropsychologisch onderzoek en het EEG onderzoek. Het neuropsychologisch onderzoek leverde informatie over het denkvermogen van de deelnemers. Zo waren er testen om geheugen, taal en het executief functioneren in kaart brengen. Tijdens het EEG onderzoek werden de deelnemers gevraagd om allereerst een tijdlang de ogen dicht te houden en vervolgens de ogen te openen. Later werden er een aantal geheugentaken gedaan. Tijdens deze geheugentaken werd gevraagd om woorden of platen te onthouden die via de computer vertoond werden. Een andere taak was om zoveel mogelijk dieren op te noemen. Uiteindelijk hebben we vooral gebruik gemaakt van de platentaak. Na afloop selecteerden we enkele stukken uit het EEG tijdens de ogen dicht periode, de ogen open periode en de geheugenperioden. In de geselecteerde EEG stukken bepaalden we telkens de hoeveelheid trage activiteit (theta activiteit; 4-8 Hz), de hoeveelheid snellere activiteit (alfa-activiteit; 8-12 Hz) en de verandering in alfa-activiteit bij ogen openen en geheugenactivatie (alfa-reactiviteit). Deze laatste maat bleek in eerder onderzoek bij gezonde vrijwilligers gerelateerd te zijn aan geheugenprestatie. Resultaten Eerste doelstelling (a) In de eerste studie vonden we dat het EEG tijdens geheugenactivatie een veranderde werking van de hersenen laat zien bij MCI patiënten. Uit het onderzoek bleek dat MCI patiënten minder alfa-reactiviteit lieten zien tijdens de platentaak vergeleken met ouderen zonder geheugenproblemen. We zagen bovendien dat MCI patiënten minder platen konden onthouden. Het rust EEG, opgenomen terwijl de deelnemers hun ogen dicht of open hadden, liet geen verschillen zien. Deze studie bevestigt onze verwachting dat het EEG tijdens geheugenactivatie gevoeliger is voor vroege hersenveranderingen bij MCI patiënten dan het EEG tijdens rust. (b) Eenzelfde onderzoek voerden we uit bij preklinische gendragers van de ZvH. We vonden dat het EEG tijdens de platentaak minder alfa-activiteit liet zien bij gendragers vergeleken met niet-gendragers. Het aantal onthouden platen was echter vergelijkbaar. Het EEG tijdens de ogen dicht liet geen verschillen zien tussen gendragers en nietgendragers. Deze bevindingen zijn eveneens in overeenstemming met onze verwachting dat het EEG tijdens geheugenactivatie gevoeliger is voor vroege hersenveranderingen bij de ZvH dan het EEG tijdens rust. Tweede doelstelling In twee studies onderzochten we relaties tussen EEG maten en denkvermogen (met behulp van testen op het gebied van geheugen, taal en executieve functies). In het eerste onderzoek werden de gegevens van het EEG en het neuropsychologisch onderzoek, die korte tijd na elkaar plaatsvonden, vergeleken. In het vervolgonderzoek zijn de deelnemers na anderhalf jaar teruggevraagd en is het denkvermogen nogmaals gemeten. Het EEG onderzoek werd niet opnieuw herhaald. We vonden dat EEG maten gerelateerd zijn aan zowel het huidige als toekomstige denkvermogen. Deze resultaten zijn veelbelovend omdat dit betekent dat het EEG (tijdens rust en geheugenactivatie) na verder onderzoek mogelijk in de kliniek kan worden gebruikt om het ziektebeloop te voorspellen.
Implicaties De resultaten in dit proefschrift schilderen het EEG af als een mogelijk waardevol instrument voor het bestuderen van hersenveranderingen voorafgaand aan de ZvA en de ZvH. We hebben succesvol de toegevoegde waarde van geheugenactivatie tijdens het EEG gedemonstreerd en ontdekten relaties tussen EEG maten en (toekomstig) denkvermogen. Onze bevindingen impliceren dat een combinatie van rust en geheugenactivatie tijdens het EEG de meeste informatie oplevert. Verder onderzoek bij de ZvA Meer uitgebreid onderzoek, met vervolgonderzoek, is nodig om EEG veranderingen tijdens de progressie van MCI tot de ZvA te bestuderen. Deze informatie kan dan worden gebruikt om een risicoprofiel op te stellen van MCI patiënten die mogelijk dement zullen worden. Deze voorspellende informatie kan door artsen worden gebruikt bij de keuze van het behandel- en begeleidingstraject en voor informatieverstrekking aan patiënten en hun familie. Het is immers van belang om zo snel mogelijk te starten met (toekomstige) medicatie om de geestelijke achteruitgang te vertragen of uiteindelijk zelfs te stoppen, nog voordat mensen dement zijn. In vorig onderzoek is gebleken dat het rust EEG een rol kan spelen in de evaluatie van medicijnen die gericht zijn op het remmen van geestelijke achteruitgang bij de ZvA (zoals rivastigmine of galantamine). Mogelijk is het EEG tijdens geheugenactivatie bij uitstek geschikt om de effecten van dit soort behandelingen te evalueren. Verder onderzoek zal dit moeten aantonen. Verder onderzoek bij de ZvH Er is nog weinig bekend over EEG veranderingen tijdens het ziekteproces bij de ZvH. Het is bijvoorbeeld onduidelijk of het EEG al vanaf jonge leeftijd anders is óf dat EEG afwijkingen pas tot uiting komen rond de tijd dat de ziekte begint. Het EEG tijdens geheugenactivatie lijkt in ieder geval extra informatie op te leveren. In verder onderzoek kan ook gedacht worden aan EEG tijdens andere taken, zoals bewegingstaken. Meer uitgebreid onderzoek, met vervolgonderzoek, is nodig om EEG veranderingen over de tijd in kaart te brengen. Mocht het EEG voorspellende informatie opleveren dan kan dit uiteindelijk door artsen worden gebruikt bij de keuze van behandeling, begeleiding en voor informatieverstrekking aan patiënten en hun familie. Verder is deze informatie essentieel om zo snel mogelijk met, in de toekomst beschikbare, medicatie te kunnen starten.