Eind rapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Amgen Europe B.. te Breda, op 26 mei 2015 Utrecht, 2015
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Amgen Europe B.. Minervum 7061 4817 ZK BREDA 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: 26 mei 2015 4. Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Opiumontheffing Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing F108520 G108527 Farmatec-BMC/JZ- 6. Datum vorige inspectie: 25 september 2012 Registratie API importeur/distributeur Naam van inspecteur(s) vorige inspectie:.... F138/01 Bladzijde 2 van 12
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport 7. Introductie: Amgen Europe B.., (hierna te noemen Amgen Breda, ABR) is onderdeel van de global Amgen organisatie en importeert samen met, Ierland () in EU met name in de USA geproduceerde biotechnologische geneesmiddelen. Importhandelingen vinden op beide sites (ABR en ) plaats. ABR richt zich na import met name op het secundair verpakken en distributie van de geneesmiddelen voor de EU markt en voor een gedeelte van de intercontinentale markt. ABR is onderdeel van Amgen Inc., gevestigd in Thousand Oaks, Californie, USA. Amgen heeft in 2015 vertegenwoordiging in meer dan 75 landen, op alle continenten. Amgen is in de wereld het grootste onafhankelijke biotechnologische bedrijf. Bij ABR zijn een aantal Amgen organisatie structuren ondergebracht: Site Operations: Importeren, verpakken en 2 supply chain organizaties (EU en INT) Clinical Operations NL affiliate International IS operations International accounting en shared services. De productie van de geneesmiddelen vindt voor het grootste gedeelte plaats in de USA. Er zijn affiliates in Juncos Puerto Rico, West Greenwich, en Woburn. Deze sites leveren het merendeel de producten af die door ABR worden geïmporteerd, gelabelled en verpakt. ABR is registratiehouder voor de volgende producten:..,..,,, ABR importeert de volgende producten in EU: en vanuit Zwitserland; alleen verdere distributie. ABR importeert de volgende halffabrikaten voor verdere verpakking vanuit de USA: (tabletten) vanuit de USA; wordt verpakt door loonfabrikant in de UK.,,,,,,, ABR importeert verschillende klinische afgewerkte producten vanuit derde landen, inclusief comparator producten waarvoor het geen registratiehouder is. Een zeer gering aantal klinische producten worden door ABR verpakt. ABR heeft een centrale rol in de transport en distributie activiteiten van Amgen geneesmiddelen in EU en daarbuiten. De GDP aspecten van de operatie hebben tijdens deze inspectie nadrukkelijke aandacht gekregen, evenals distributie van klinische geneesmiddelen. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: Installatie van productielijnen 110 en 115 Uitbreiding van het koelmagazijn (2-8 C) Introductie van de verbeterde versie van de Introductie van het electronische batch record systeem Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Anders: Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: F138/01 Bladzijde 3 van 12
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport Lijst met aanwezigen Bedrijfspresentatie Productieschema Site Master File Producten overzicht Lay out van bedrijf Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem 11.8 2 11.2 3 11.3 4 11.4 5 11.5 6 11.6 7 11.7 Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten X X X 10 11.9 11 11.9 12 11.9 13 11.9 14 11.10 15 11.11 Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer 8 11.7 Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen 16 11.12 Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. F138/01 Bladzijde 4 van 12
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: Executive Director Site Operations Director Quality/Quality Site Head Senior Manager QA/Head QP Executive Director Manufacturing Director Engineering Director Supply Chain Senior Specialist QA Director Quality Director Manufacturing Director Supply Chain Senior Manager Clinical Supply Chain Senior Manager Distribution Center Executive Director Supply Chain Senior Manager Engineering Senior Associate Transportation Senior Manager Transportation Senior Associate Customer Support Operations Specialist QA Project Manager Transportation Specialist QA Associate Project Management Senior Manager QA Senior Engineer Senior Manufacturing Process Technician Manager Distribution Center Senior Manager QA 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie Er waren geen tekortkomingen tijdens de vorige inspectie. 11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Het kwaliteitssysteem van ABR is sterk gestuurd door het corporate kwaliteitssysteem, en niet ingrijpend gewijzigd ten opzichte van de vorige inspectie. Middels het systeem zijn vrijwel alle subsystemen (Change Control, deviaties, audits etc.) op elkaar aangesloten, en opereert de kwaliteitsafdeling sterk geïntegreerd met de andere Amgen sites. De organisatiestructuur is robuust en er lopen heldere vaste en gestippelde lijnen voor wat betreft hiërarchie en verantwoordelijkheden. De kwaliteitsorganisatie is goed zichtbaar. Management Review: Er is een (corporate) systeem opgezet waarbij er voor de sites maandelijks een management review plaatsvindt en op corporate niveau 1 x per kwartaal. (SOP 013340). Er worden meetings gehouden aan de hand van een agenda en een slide deck, waarin alle bijzonderheden worden toegelicht. Standaard worden de kwaliteitssystemen beoordeeld volgens het, waarin de targets en KPI s zijn vastgelegd. De management review Q1 2015 + maart, inclusief de slide decks, zijn gezien en besproken. Deze gegevens geven de indruk dat ABR goede controle heeft. Product Quality Review: De procedure voor PQR (SOP 001473) is gezien. Het betreft een corporate procedure, welke voldoet aan alle eisen zoals gesteld door EU GMP (hoewel hier niet specifiek naar wordt gerefereerd) en overige richtlijnen. Per product wordt er 1 geïntegreerde PQR geschreven, waarin dus alle gegevens van alle betrokken sites zijn opgenomen. De specifieke gegevens voor ABR zijn nog wel herkenbaar, en apart beoordeeld. F138/01 Bladzijde 5 van 12
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport De PQR s voor over de periode jan 2014 dec 2014 zijn gezien. Er waren geen bijzonderheden v.w.b. het gedeelte waar ABR verantwoordelijk voor is. Non conformancies: Zijn besproken aan de hand van de voorbeelden in de PQR. Alle NC s zijn naar behoren afgerond. Change Control: De change controls zijn gezien voor een nieuwe productie lijn die is geïntroduceerd, en voor de nieuwe. die is geïntroduceerd op lijn 103. CC 193871, lijn 110. CC 230949, lijn 103. Daarnaast is ook een tweetal change control records (219705 en 204283) gezien voor de uitbreiding van de gekoelde opslagruimte. Er waren geen opmerkingen. alidatie: Het validatie masterplan (MP 000949 8.0) is gezien en akkoord. Het betreft de algemene benadering van het validatie proces. Het hervalidatieschema is ook gezien en uitgelegd. Iedere 3 jaar wordt er voor de kritische systemen en ruimtes een beoordeling gedaan of er een herkwalificatie noodzakelijk is. Tevens wordt er bij iedere change beoordeeld of er validatie impact is en of er dus herkwalificatie noodzakelijk is. Deze approach wordt acceptabel geacht. Er waren geen opmerkingen. rijgifte: De procedure SOP 007140 is gezien en besproken. De vrijgifte die door ABR plaatsvindt is compliance met het PSF tot en met de controle van de goedkeuring van de studie. Randomisering en IRS wordt beheerd door de development afdeling van Amgen UK. De vrijgifte documentatie voor AMG 827 is gezien en akkoord. De vrijgifte van geneesmiddelen die worden gebruikt als comparator in een studie worden vrijgegeven conform de normale vrijgifte procedure van ABR. De opslag van vindt plaats in de reguliere opslag, maar in een apart virtueel magazijn in SAP. 11.2 Personeel QP s en RP s ABR heeft 5 Qualified Persons en 4 Responsible Persons aangemeld bij Farmatec, welke alle aan de eisen voldoen. Training De trainingssystematiek voor het personeel is uitgelegd en akkoord. De shift manager is er bij iedere shift verantwoordelijk voor, te controleren dat alle betrokken medewerkers volledig gekwalificeerd zijn, en dat er geen trainingen (bv. lezen van SOP updates) open staan. Er is hiervoor een e-mail en notificatiesysteem opgezet wat zowel de medewerker als de shift managers triggered. De trainingsfile van een lijnmedewerkster is gezien en akkoord. 11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting Er is een rondgang gemaakt door de verschillende magazijnen: het magazijn inkomende goederen 15-25 C, het magazijn geneesmiddelen 15-25 C (waarin een aparte ruimte is vrijgemaakt voor twee vriezers -80 C voor IMP materiaal), het magazijn 2-8 C, het miniload geautomatiseerde hoogbouw magazijn RT en KK, de nieuwe koelruimte waarin koele vrachten worden klaargezet en het (afgesloten) magazijn bedrukte materialen inclusief afgekeurde goederen. De magazijnen zagen er schoon en georganiseerd uit. De kwalificatie van de uitbreiding van de gekoelde opslag (begin 2013) is onder andere beschreven in SR-005609 en P-001656. Met de uitbreiding zijn ook de materialenstromen aangepast. De temperatuur mapping studie is eveneens bekeken. De temperatuurverdeling is bepaald in lege F138/01 Bladzijde 6 van 12
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport en volle condities gedurende respectievelijk 24 en 48 uur met 45 loggers. Ook is de temperatuur recovery gemeten na open deur (1 uur) en power loss (14 uur). Het magazijn voldeed aan de gestelde criteria. Routine monitoring wordt uitgevoerd met negen probes. Procedure 007006 Operation of the is ingezien en akkoord bevonden. De verzending gereed maak afdeling is bezocht, waar is gezien hoe gekoelde pakketten worden samen gesteld. De productieruimte, met daarin ongeveer 8 verschillende verpakkingslijnen, variërend van hand inpak (lijn 108) tot een complete geautomatiseerde verpakkingslijn (lijn 103), waarop ook is geïntroduceerd. Er is kort een demonstratie van gegeven. Op lijn 108 werd handmatig een.. verpakt. Op lijn 103 is ten opzichte van de vorige inspectie het eerste deel van de lijn vervangen door een nieuw deel, wat in staat is om. te verwerken. Nieuwe lijnen 110 en 115 zijn ook nader bekeken. Er waren geen opmerkingen. 11.4 Documentatie Alle documentatie die tijdens de inspectie werd getoond voldeed aan de eisen, en was goed toegankelijk. 11.5 Productie alidatiegegevens zijn gezien voor de nieuw geïntroduceerde assemblage lijn 110 voor de De Units zijn in eerste instantie opgezet voor de klassieke, maar later via een CC omgezet naar alidatie Summary Report SR 005526 is besproken, er waren geen opmerkingen. De validatie van lijn 103 voor het installeren en kwalificeren van de nieuwe. unit is gezien. Er is gewerkt volgens CC 230949. SR rapport 005340 is gezien en akkoord. De validatie van het nieuwe MES systeem is niet aan de orde geweest en verdient aandacht bij de volgende inspectie. 11.6. Kwaliteitsbewaking Alle importtesten worden uitbesteed aan Ierland. 11.7 Activiteiten GDP Het selectie- en kwalificatieproces voor de (: 9 stuks) in Europa () is vastgelegd in SOP 014683; onderdelen zijn een questionnaire, Quality Agreement en GMP/GDP audit. De documentatie voor de LSP in Spanje, namelijk in. is ingezien en gaf geen aanleiding tot opmerkingen. De corporate quality organisatie heeft het proces uitgevoerd. Procedure 007030 Customer Approval bevat de eisen voor controle van de bevoegdheid oftewel (her)kwalificatie van de afnemers in Nederland. Deze taak is grotendeels toebedeeld aan de locale affiliates. Customer Service is verantwoordelijk voor de controle of de locale affiliates deze taak hebben uitgevoerd en voor de registratie van de afnemers in het SAP systeem. De herkwalificatie termijn bedraagt drie jaar. In genoemde procedure ontbreken de eisen voor het routinematig controleren van de vergunningen van de afnemers, bijvoorbeeld de groothandels. 11.8 Uitbestede activiteiten Het quality agreement met het controle laboratorium van is opgevraagd. Getoond werd het paraplu contract van alle Amgen sites, waarin specifiek de relaties tussen de sites wordt uitgelegd, en welke afspraken er met elkaar zijn gemaakt m.b.t. kwaliteitszaken. De relatie ABR is voldoende beschreven. Het contract is afgetekend op 16 april 2015 door global QA. De site QA heads van de verschillende sites hebben het contract alle gereviewed totdat er geen commentaar meer was; dit is elektronisch vastgelegd. 11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen F138/01 Bladzijde 7 van 12
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport Sinds de vorige inspectie zijn er twee recalls uitgevoerd. De recall van. van 2014 is besproken, er waren batches betrokken. De recall is correct uitgevoerd en gerapporteerd. Het overzicht van de klachten van ABR over 2014 bevat ondermeer kritische klachten, vaak over gebroken spuitflenzen. Hiervan is een voorbeeld ingezien, namelijk PCM-129651. Deze klacht is correct afgehandeld inclusief correctieve en preventieve acties. Procedure 001464 voor trending van klachten en adverse events is besproken. Tevens is een (corporate) maandoverzicht van februari 2015 ingezien met de betreffende trendingoverzichten, onder andere per product, per type klacht en per groep producten. Bij afwijking (3-sigma) van de trend wordt een onderzoek opgestart en gedocumenteerd in het.klachtensysteem. 11.10 Zelfinspectie Dit onderwerp is niet aan de orde geweest bij deze inspectie. 11.11 ervoer Dit onderwerp is niet aan de orde geweest bij deze inspectie. 11.12 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, PLAN-000303, gedateerd 09 Maart 2015. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning. 12.4 Monstername door inspecteur 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen F138/01 Bladzijde 8 van 12
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. 15.3 Overige 15.3.1 De eisen voor het routinematig controleren van de vergunningen van de afnemers, bijvoorbeeld de groothandels, ontbreken. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Bij de eerstvolgende inspectie wordt de implementatie van de tekortkoming beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Amgen Europe B.. locatie Minervum 7061, Breda wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. GDP voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 26 mei 2015 afgesloten. F138/01 Bladzijde 9 van 12
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport Handtekening: Datum: Naam:. Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: Datum: Naam:. Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 10 van 12
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 11 van 12
Documentnummer: 1004891 2015-1195001 eindrapport Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 12 van 12