Therapeutische mogelijkheden met cannabinoïden in de neurologische praktijk

N E U R O F A R M A C O L O G I E Therapeutische mogelijkheden met cannabinoïden in de neurologische praktijk L. Zuurman en J.M.A. van Gerven De uitgebreide aanwezigheid van cannabinoïdreceptoren in het centrale zenuwstelsel doet vermoeden dat cannabinoïden van belang zijn voor de neurologische praktijk. De verdeling van deze receptoren en dierexperimenteel onderzoek met delta-9-tetrahydrocannabinol, de psychoactieve stof uit cannabis, cannabidiol en synthetische cannabinoïden hebben laten zien dat zeer uiteenlopende aandoeningen tot het indicatiegebied gerekend zouden kunnen worden. Hieronder vallen bewegingsstoornissen, pijn, epilepsie en MS. De meeste klinische studies met cannabinoïden zijn gedaan bij patiënten met MS. Deze studies laten nogal wisselende resultaten zien. In een aantal studies had cannabis een positief effect op de spasticiteit en in zijn algemeenheid verbeterde het algemene welbevinden van deze patiënten. Of cannabinoïden een pijnstillende werking hebben, is mogelijk vooral afhankelijk van de soort pijn. Kleine studies wijzen uit dat cannabinoïden mogelijk effectief zijn bij moeilijk behandelbare pijnen, zoals neuropathische pijn, maar postoperatieve pijn lijkt niet gevoelig voor cannabinoïden. Positieve effecten van cannabinoïden zijn ook gezien bij het syndroom van Gilles de la Tourette, maar onduidelijk is of cannabinoïden ook gebruikt zouden kunnen worden bij bewegingsstoornissen als de ziekte van Huntington en Parkinson. De psychotrope effecten van cannabis hebben vaak een duidelijke invloed op het welbevinden en zijn moeilijk te blinderen. Daardoor is het vaak moeilijk om conclusies te trekken over mogelijke subjectieve therapeutische effecten. Diverse farmaceutische bedrijven hebben synthetische cannabinoïdagonisten in ontwikkeling, onder meer voor de behandeling van pijn en bewegingsstoornissen, maar de registratie ervan wordt niet op korte termijn verwacht. De resultaten van klinisch wetenschappelijk onderzoek met cannabinoïden zijn lang niet altijd eenduidig. Beïnvloeding van het cannabinoïdsysteem in de hersenen en het onderzoek daarnaar kunnen op termijn mogelijk leiden tot nieuwe therapeutische mogelijkheden. Op dit moment is de reikwijdte daarvan echter nog niet goed te overzien. (Tijdschr Neurol Neurochir 2006;107:289-96) Inleiding Cannabinoïd (CB)1-receptoren komen in vrijwel alle delen van de hersenen voor, maar de grootste dichtheden worden gevonden in de basale ganglia, cerebellum, cerebrale cortex en hippocampus. 1 Deze lokalisaties komen overeen met de bekende effecten van cannabis op de motoriek, de coördinatie, de concentratie en de cognitie. De zeer lage concentratie CB1-receptoren in de hersenstam verklaart mogelijk de beperkte effecten op vitale functies, zowel de ademhaling als de bloeddruk. 2 Tevens komen CB1- receptoren in hoge mate tot expressie op primaire dorsale afferente neuronen van het ruggenmerg, die een belangrijke functie hebben in de transmissie van Auteurs: mw. drs. L. Zuurman en prof. dr. J.M.A. van Gerven, Centre for Human Drug Research, Leiden. Correspondentie graag richten aan mw. drs. L. Zuurman, arts-onderzoeker, Centre for Human Drug Research, Zernikedreef 10, 2333 CL Leiden, tel: +31 (0)71 524 64 54, e-mailadres: lzuurman@chdr.nl Belangenconflict: de auteurs hebben samengewerkt met diverse farmaceutische bedrijven die CB1-agonisten en -antagonisten in ontwikkeling hebben. Financiële vergoeding: geen gemeld. 289 VOL. 107 NR. 6-2006 T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

pijnprikkels. 2 Er wordt wel verondersteld dat cannabinoïdreceptoren de meest voorkomende receptoren in het zenuwstelsel zijn. Ofschoon de functionele betekenis van cannabinoïdsystemen nog niet goed is opgehelderd, doet de uitgebreide verdeling vermoeden dat cannabinoïdreceptoren een grote fysiologische rol spelen. Verstoringen van dit systeem kunnen daarom betrokken zijn bij een groot aantal neurologische en psychiatrische aandoeningen. Cannabis is vooral bekend vanwege het recreatieve gebruik als softdrug, maar het wordt al eeuwen voor tal van aandoeningen gebruikt in de volksgeneeskunde. De laatste jaren neemt de belangstelling voor cannabis ook in de moderne geneeskunde toe. Cannabis wordt van oudsher gerookt door middel van sigaretten, maar cannabis kan ook door inhalatie na verdamping of in de vorm van thee of cake genuttigd worden. Roken van cannabis wordt gezien de gezondheidsrisico s afgeraden. Bij inhalatie worden de werkzame bestanddelen snel geabsorbeerd, waarbij het maximale effect reeds binnen 10-15 minuten optreedt. De effecten zijn na 3-4 uur uitgewerkt. Bij gebruik van cannabis als thee duurt het 30-90 minuten voordat de effecten optreden. Het maximale effect wordt na 2-3 uur bereikt en de effecten zijn na 4-8 uur uitgewerkt. Enkele jaren geleden is het Bureau voor Medicinale Cannabis (www.cannabisbureau.nl) opgericht. Sinds 2003 is cannabis op recept bij een in Nederland gevestigde apotheker of apotheekhoudende arts verkrijgbaar in een vorm waarvan de herkomst en de samenstelling formeel worden gecontroleerd. In België is momenteel nog geen medicinale cannabis verkrijgbaar. Cannabis kan worden voorgeschreven voor chronische pijn, anorexie en gewichtsverlies, palliatieve therapie bij kanker en aids, misselijkheid en braken (bij chemo-, radio- en hiv-combinatietherapie), MS en het syndroom van Gilles de la Tourette. Aangezien cannabis onder de opiumwet valt, dient het recept te voldoen aan de voorwaarden van een opiumwetrecept. Op het recept dient de naam Cannabis Flos en de variëteit vermeld te worden. Er zijn 2 variëteiten: Cannabis flos Bedrobinol (circa 13% dronabinol en 0,2% cannabidiol: CBD) en Bedrocan (circa 18% dronabinol en 0,8% CBD). De keuze voor één van beide zal proefondervindelijk moeten worden vastgesteld. Onder de opiumwet is bezit van maximaal 5 gram cannabis toegestaan. Op het recept dient tevens duidelijk vermeld te staan hoe de cannabis gebruikt moet worden en waarbij aanduidingen als gebruik bekend en gebruik als tevoren niet zijn toegestaan. Bestellingen kunnen door de apotheker telefonisch, per fax of elektronisch worden doorgegeven aan het Bureau voor Medicinale Cannabis. Zij worden alleen geaccepteerd indien zij voldoende zijn gespecificeerd en er bij de leverancier geen twijfel bestaat over de afnemer en het adres vanwaar de bestelling is verzonden. Thee wordt verkregen door 1 gram cannabis afgedekt gedurende ten minste 15 minuten in 1 liter zacht kokend water te laten trekken. Vervolgens dient de thee gezeefd te worden. De thee die niet direct wordt gebruikt, moet koel bewaard worden. Voorschrijvende artsen kunnen uitgaan van de volgende dosering: s avonds 1 kop (0,2 liter) warme of koude thee drinken. Indien na ongeveer 2 weken sprake is van een te gering of onbevredigend resultaat kan de patiënt s ochtends 1 extra kop (0,2 liter) drinken. Voor het inhaleren kan gebruik worden gemaakt van een verdamper. Het Bureau Medicinale Cannabis adviseert 1 à 2 keer per dag enkele trekjes te inhaleren tot het gewenste effect is bereikt of tot psychische bijwerkingen optreden. Het is gewenst om tussen de inhalaties 5 tot 15 minuten te wachten. Of de kosten vergoed worden, is afhankelijk van de ziektenkostenverzekeraar van de patiënt. Op dit moment zijn er verzekeraars die de cannabis uit de aanvullende verzekering vergoeden. In Nederland wordt ruim 38% van de voorgeschreven cannabis gebruikt door patiënten met neurologische aandoeningen, als MS en ruggenmergletsel. 3 Sinds de jaren 70 van de vorige eeuw wordt er veel onderzoek gedaan naar de effecten van cannabis, maar de overgrote meerderheid van deze studies is gericht op praktijkervaring, en niet goed geblindeerd of gerandomiseerd uitgevoerd. In dit artikel staat de vraag centraal of er in de medische literatuur voldoende onderbouwing is voor de toepassing van cannabis en geïsoleerde cannabinoïden in de neurologische praktijk. Bijwerkingen en risico s In vergelijking met andere psychotrope middelen staat cannabis bekend als een erg veilig middel. De bijwerkingen zijn overwegend mild en kortdurend van aard. Een toename in de hartslag, orthostatische hypotensie, een droge mond en slaperigheid worden veelvuldig gemeld. Deze effecten treden ook op bij recreatief gebruik, en daar zijn dan ook bijna alle gegevens over bijwerkingen en risico s op kortere en langere termijn op gebaseerd. De meeste recreatieve gebruikers zijn jonge mensen, voor het merendeel gezond, maar voor een deel ook jonge mensen met psychiatrische of psychosociale problematiek. Het is T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR. 6-2006 290

aannemelijk dat de risico s bij deze groep verschillen van die bij patiënten, die veelal ouder zijn en neurologische en andere aandoening hebben, en daardoor mogelijk gevoeliger zijn voor met name de kortetermijneffecten. Hoge concentraties cannabinoïden kunnen een negatief effect hebben op de stemming en leiden tot angst- en paniekaanvallen en tevens psychotische verschijnselen veroorzaken, vooral bij onervaren gebruikers. Uit minstens 3 grote Europese cohortstudies komen sterke aanwijzingen naar voren, dat cannabis de kans op schizofrenie enkele malen vergroot bij personen met een aanleg voor deze aandoeningen, zoals jongeren met een schizotypische persoonlijkheidsstructuur of een positieve familiegeschiedenis voor schizofrenie. 4 Bij ouderen is een dergelijk risico nooit aangetoond, maar dit is ook niet goed onderzocht. Na langdurig gebruik is er een kans op onttrekkingsverschijnselen die bestaan uit irritatie, onrust, angst, slaapproblemen en autonome verschijnselen als veranderingen in hartslag, bloeddruk, zweten en diarree. Meestal treden deze symptomen binnen 10 uur op en bereiken na 2 dagen het maximale effect om vervolgens langzaam weer af te nemen. Het is onzeker of langdurig cannabisgebruik cognitieve functiestoornissen kan veroorzaken. 5 In iets meer dan de helft van de studies worden subtiele cognitieve veranderingen gevonden bij chronische gebruikers. Het is onduidelijk of deze effecten generaliseerbaar zijn, omdat ze afkomstig zijn uit onderzoeken waarin alleen specifieke populaties jongeren waren opgenomen. Aan de andere kant zijn de langetermijneffecten bij mensen met cognitieve stoornissen nog niet onderzocht. Er zijn geen zekere aanwijzingen dat langdurig cannabisgebruik leidt tot een vermindering van de afweer en de fertiliteit. 6 Er zijn dus duidelijke, doch vrij beperkte psychische risico s verbonden aan het (frequent en jeugdig) gebruik van cannabis, met name voor psychisch kwetsbare jongeren. Zeker 92% van de cannabisgebruikers ontwikkelt geen psychische problemen. Bij de rest speelt naast een genetische kwetsbaarheid ook de omgeving een belangrijke rol, zoals het gebruik van cannabis op school of op het werk en de daarmee gepaard gaande problemen als spijbelen, stoppen met school en werkloosheid. Daarmee is niet gezegd dat medicinaal gebruik van cannabis dezelfde problemen met zich mee zal brengen, omdat dit zich onder heel andere omstandigheden voordoet. Desondanks is het aan te raden terughoudend te zijn met het voorschrijven van cannabinoïden aan psychisch kwetsbare groepen en aan adolescenten. Voorts zijn het gebruik en de ervaring daarmee beperkt gebleven tot een relatief jonge en gezonde groep. Bij toediening aan oudere patiënten kunnen veel van de beschreven onschuldige effecten (zoals vasodilatatie en hypotensie en mogelijk milde cognitieve bijwerkingen) een volledig andere betekenis krijgen. De milde cognitieve effecten die bij recreatieve gebruikers vaak moeilijk aantoonbaar zijn, kunnen bij oudere patiënten groter zijn, vooral bij diegenen met reeds bestaande cognitieve beperkingen. Multipele sclerose De meeste klinische studies met cannabinoïden zijn gedaan bij patiënten met MS. Uit een onderzoek van Clark in Halifax, Nova Scotia, blijkt dat 14% van de MS-patiënten cannabis gebruikt voor symptomen als stress, slaapstoornissen, stijfheid, stemming, spierspasmen en pijn. 7 De resultaten van de beschikbare studies zijn nogal wisselend, maar in zijn algemeenheid zijn de conclusies van zowel de grotere als de kleinere studies overwegend positief. 8-11 In een aantal kleine studies zijn verbeteringen gezien van de spasticiteit, kwaliteit van slaap, vermindering van pijn en verbetering van de algehele conditie van de patiënt. Deze resultaten zijn waargenomen bij zowel cannabis als Sativex, een sublinguale cannabisspray die niet in Nederland en België op de markt is. 12-14 Het gebruikte plantenextract Sativex bevat een mengsel van 2,7 mg delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en 2,5 mg CBD. Gemiddeld gebruiken patiënten 8-12 sprays per dag. De dagdosering komt dus overeen met ongeveer 22-32 mg THC en 20-30 mg CBD. In placebogecontroleerde onderzoeken bleek Sativex bij groepen van 20-160 MS-patiënten effectief te zijn bij spasticiteit en neuropathische pijn. 15 De belangrijkste bijwerkingen van Sativex zijn duizeligheid, slaperigheid, vermoeidheid en een verminderde smaak. De langetermijneffecten van Sativex zijn nog niet duidelijk. 14 De resultaten van deze merendeels kleinere studies waren aanleiding voor de opzet van 2 grote klinische studies naar de medische toepasbaarheid van cannabis bij MS. De grootste gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studies zijn in Engeland gedaan door Zajicek en Wade. 9,10 In de 15 weken durende Cannabinoids in Multipele Sclerosis (CAMS)-studie van Zajicek en collegae zijn 630 patiënten geïncludeerd: 206 patiënten kregen THC-capsules (Marinol 2,5 mg), 211 patiënten kregen capsules met een cannabisextract dat bestaat uit een combinatie van THC (2,5 mg), CBD (1,25 mg) en minder dan 5% andere cannabinoïden. De overige 213 patiënten kregen een placebo. Op geleide van bij- 291 VOL. 107 NR. 6-2006 T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

werkingen werden de doseringen individueel verhoogd. Er werd geen verbetering gezien op de primaire objectieve uitkomstmaat spasticiteit gemeten op de Ashworthschaal. THC gaf een objectieve verbetering van de mobiliteit en in combinatie met CBD was er een subjectieve verbetering van spasticiteit, pijn en slaapkwaliteit. Er werd geen effect waargenomen op schalen voor prikkelbaarheid, depressie, vermoeidheid, tremor en de algehele conditie van de patiënt. Na afloop van de studie was 60% van de patiënten bereid de medicatie gedurende 12 maanden dubbelblind te continueren. 16 Patiënten die hun informed consent introkken, bleken geen baat te hebben bij de behandeling. Zowel behandeling met alleen THC als in combinatie met CBD gaf een subjectieve verbetering van de spasticiteit. Deze kleine verbetering werd alleen in de THC-groep objectief bevestigd met de Asworthschaal. Het ontbreken van een effect van THC in combinatie met CBD wordt mogelijk veroorzaakt doordat CBD het effect van THC moduleert via een nog niet opgehelderd mechanisme. In tegenstelling tot de resultaten na 15 weken werd er na 1 jaar wel een subjectieve verbetering gezien op de schalen voor vermoeidheid, tremor en algehele conditie van de patiënt. In de gerandomiseerde, parallelle, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 6 weken durende studie van Wade en collegae werden 160 MS-patiënten geïncludeerd met ten minste 1 van de volgende problemen: spasticiteit, spierspasmen, blaasproblemen, tremor of pijn. 9 De sublinguale spray werd door de patiënten door middel van zelftitratie in doseringen van 2,5-120 mg per dag toegediend. Het effect op het symptoom waar de patiënten het meest last van hadden, werd gekozen als primaire uitkomstmaat en gemeten op een visueel analoge schaal. Ten opzichte van placebo werd een significante reductie gevonden van de spasticiteit zonder veranderingen op cognitie en stemming. Subjectieve verbetering bij gebruik van Sativex werd ook gezien op slaapkwaliteit, mobiliteit en blaasfunctie. Sativex werd na individuele titratie in het algemeen goed verdragen. Ofschoon de auteurs van deze studies de nadruk leggen op de positieve resultaten blijft het de vraag in hoeverre cannabinoïden werkzaam zijn bij MS. De doseringen zijn sterk geïndividualiseerd en de kinetiek van de gebruikte middelen is wisselend, zodat de concentraties waaraan de verschillende behandelgroepen zijn blootgesteld, niet goed te achterhalen zijn. Studies met cannabis zijn door de bekende psychotrope effecten moeilijk te blinderen, en het is ook onduidelijk of de smaak van de Sativex -spray (pepermuntsmaak) niet verschilt van de placebo. In het tweede deel van de studie van Zajicek was er duidelijk sprake van een selectiebias. De auteurs trekken zelf de validiteit van de Ashworthschaal in twijfel en de uitkomstmaten zijn veelal van subjectieve aard. In de Sativex -studie van Wade werd gekeken naar een heterogene groep subjectieve uitkomstmaten in een even heterogene patiëntengroep. Het is daardoor goed mogelijk dat de resultaten beïnvloed zijn door een algehele verbetering van het welbevinden, als gevolg van de bekende plezierige psychotrope effecten van cannabis. Merkwaardigerwijs zijn de psychotrope effecten van cannabis in de klinische studies niet systematisch gemeten, terwijl deze mogelijk kunnen bijdragen aan een palliatief effect. Dit kan juist bij patiënten met een chronische neurologische aandoening van belang zijn. Vergeleken met MS zijn er maar heel weinig studies verricht naar de effecten van cannabis bij andere neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen. Deze studies zijn bovendien allemaal klein en methodologisch vaak twijfelachtig of in sommige gevallen prematuur. De patiënten kunnen door lotgenoten of via internet op dergelijke studies attent worden gemaakt. De studies over neurologische aandoeningen anders dan MS worden hier vooral samengevat om de arts te informeren over de stand van zaken. Zoals uiteen wordt gezet, is de wetenschappelijke basis om te overwegen cannabis voor deze aandoeningen voor te schrijven bijna altijd onvoldoende. Epilepsie Tegenover diverse casestudy s en dierexperimenteel onderzoek staat slechts 1 gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie van Cunha en collegae. 17 Gedurende de studie continueerden 15 patiënten met onvoldoende gecontroleerde secundair gegeneraliseerde epilepsie hun anti-epileptische medicatie. Acht patiënten kregen 200-300 mg CBD per dag gedurende 4,5 maand en de andere 7 patiënten kregen een placebo. Afgezien van 4 patiënten die last hadden van sufheid, werd CBD goed verdragen. Vier van de 8 patiënten die CBD gebruikten, bleven gedurende de studieperiode vrijwel aanvalsvrij en bij 3 anderen was er sprake van gedeeltelijke verbetering. Deze studie is te klein voor duidelijke conclusies. Pijn Cannabis werd in de periode 1874-1942 als een belangrijke remedie gezien tegen hoofdpijn en stond tot het midden van de vorige eeuw in de meeste westerse farmacopees. 18 Vandaag de dag zijn er ook T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR. 6-2006 292

nog vele casuïstische meldingen van de werkzaamheid van cannabis bij migraine. Toch zijn er geen placebogecontroleerde studies met migrainepatiënten voorhanden. Deze studies zijn wel gedaan bij postoperatieve pijn, chronische pijn bij kanker en neuropathische pijn. In de gerandomiseerde en placebogecontroleerde studie van Berman et al. werden 48 patiënten geïncludeerd met neuropathische pijn ten gevolge van een plexusbrachialisavulsie. 19 Sublinguale toediening van THC alleen (maximaal toegestane dosering was 129,6 mg per dag) of in combinatie met CBD (120 mg) verminderde de pijn en gaf een verbetering van de slaapkwaliteit. Ajuleemzuur (CT-3) is een synthetische analoog van 11-OH-THC, een metaboliet van THC zonder psychoactieve eigenschappen. 20 In een kleine, gerandomiseerde, cross-over en placebogecontroleerde studie is ajuleemzuur oraal toegediend (40-80 mg per dag) bij 21 patiënten met chronische neuropathische pijn. Ajuleemzuur verminderde de pijn gemeten met behulp van visueel analoge schalen. 20 De meest voorkomende bijwerkingen waren een droge mond en vermoeidheid. Of cannabinoïden een pijnstillende werking hebben, is mogelijk vooral afhankelijk van de soort pijn. Postoperatieve pijn lijkt niet gevoelig voor cannabinoïden, maar neuropathische pijn mogelijk wel. 21,22 Aangezien cannabinoïden en opiaten bij proefdieren een synergistische werking hebben bij de behandeling van pijn zonder toename van de ademdepressie, spelen cannabinoïden in de toekomst mogelijk ook een rol bij opiaat sparende behandelingen. 23-26 Bij mensen is dit slechts in zeer beperkte mate onderzocht. 27 Ziekte van Huntington Tot op heden is er geen effectieve therapie die in staat is de mentale en motorische achteruitgang te remmen bij patiënten met de ziekte van Huntington (HD). Post mortem studies hebben laten zien dat er verlies is van cannabinoïdreceptoren voordat er sprake is van het verlies van cellen in de substantia nigra, in het laterale deel van de globus pallidus en in mindere mate in het putamen. 28-30 Dit is in overeenstemming met het verlies van GABA-erge neuronen bij HD, aangezien het grootste deel van de CB1-receptoren in de basale ganglia op GABA-erge neuronen aanwezig is. 31 De hypofunctionaliteit van het endocannabinoïdsysteem zou gerelateerd kunnen zijn aan hyperkinesie. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde cross-over studie met 15 HD-patiënten werd de effectiviteit van CBD (10 mg/kg oraal per dag) bestudeerd met behulp van de Marsden and Quinn s chorea severity evaluation scale. In deze studie werd geen verschil gevonden tussen placebo en CBD. CBD had ook geen invloed op het dagelijkse functioneren van de patiënten. 32 Uit deze teleurstellende klinische gegevens zou kunnen worden opgemaakt, dat het cannabinoïdsysteem geen rol van betekenis speelt bij HD. Het is ook mogelijk dat ten gevolge van de degeneratie van de globus pallidus ook de daarin gelegen CB1-receptoren achteruitgaan, en daarmee de gevoeligheid voor CB1-agonisten. Dierexperimenteel onderzoek toont weliswaar gunstige effecten van CB1-heropnameremmers, maar die blijken zowel affiniteit voor de CB1- als voor de vanilloïd (TRPV1)-receptor te hebben. Mogelijk bieden TRPV1-receptoren een betere ingang voor de behandeling van HD, want deze receptoren nemen niet in aantal af bij het voortschrijden van HD. Stimulatie van de TRPV1- receptoren vermindert bovendien de hyperkinesie. 33 Onduidelijk is of er nog interacties tussen de vanilloïden cannabinoïdsystemen bestaan, bijvoorbeeld bij de glutamaatafgifte. Syndroom van Gilles de la Tourette Neuroleptica zijn de eerste keus bij de behandeling van de motorische en vocale tics bij Gilles de la Tourette. Twee kleine gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van Müller-Vahl et al. (1 cross-over studie met 12 patiënten en 1 parallelle studie met 24 patiënten) hebben laten zien dat orale toediening van THC (5, 7,5 of 10 mg per dag gedurende 6 weken) ten opzichte van placebo, een gunstige invloed heeft op het aantal tics. 34,35 Tevens was er sprake van een duidelijke afname van obsessief-compulsief gedrag. Behandeling met 10 mg THC per dag gedurende 6 weken bleek geen invloed te hebben op het neuro-psychologisch functioneren van Gilles de la Tourettepatiënten. 36 Bovendien was er 5-6 weken na het staken van de behandeling geen vermindering van het cognitief functioneren. Mogelijk is er zelfs sprake van een verbeterde cognitie. Ofschoon deze resultaten redelijk positief zijn, zijn er enkele kanttekeningen bij te plaatsen. In de parallelle studie stopten 7 patiënten met de studie, waarvan slechts 1 op basis van bijwerkingen (angst en agitatie). Deze studies zijn beperkt qua omvang en de effecten zijn moeilijk te blinderen gezien de duidelijke effecten van THC ten opzichte van placebo. De positieve effecten van THC op de motorische en vocale tics bij Gilles de la Tourette zijn ook niet met zekerheid te onderscheiden van de subjectieve effecten van THC. 293 VOL. 107 NR. 6-2006 T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Over het algemeen zijn de klinische studies zo beperkt in omvang, dat cannabis nog geen vaste plaats heeft verdiend bij de behandeling van neurologische aandoeningen. Cannabis kan worden overwogen bij sommige individuele MS-patiënten als palliatieve behandeling voor pijn of spasticiteit. 2. Het cannabinoïdsysteem biedt nieuwe aanknopingspunten voor de behandeling van diverse neurologische aandoeningen. Er wordt veel onderzoek verricht naar nieuwe subtypeselectieve cannabinoïdreceptoragonisten, maar het zal nog meerdere jaren duren voor deze beschikbaar komen voor behandeling. 3. Onderzoek naar cannabinoïden wordt bemoeilijkt door de nadelen van het roken van cannabis (een complex mengsel van verschillende actieve stoffen), en door de slechte biologische beschikbaarheid na orale toediening van de beschikbare preparaten. Er wordt momenteel gewerkt aan nieuwe formuleringen met een minder variabele kinetiek. Ziekte van Parkinson Levodopa is de meest effectieve behandeling voor de ziekte van Parkinson. Na langdurige behandeling neemt de incidentie van levodopageïnduceerde dyskinesieën toe en de behandeling hiervan is niet eenvoudig. Het laterale deel van de globus pallidus is mogelijk overactief bij levodopageïnduceerde dyskinesieën. 37 Stimulatie van presynaptische CB1- receptoren vermindert de heropname van GABA en door de toegenomen GABA-erge transmissie zouden dyskinesieën kunnen afnemen. In een gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie onderzochten Sieradzan et al. bij 7 patiënten het effect van nabilone (oraal 0,03 mg/kg per dag) op levodopageïnduceerde dyskinesieën. 37 Nabilone bleek in deze studie geen antiparkinsonistische werking te hebben, maar verminderde de levodopageïnduceerde dyskinesieën ten opzichte van placebo. Na orale toediening van 2,5 mg THC in combinatie met 1,25 mg CBD werd geen verschil ten opzichte van placebo gevonden voor zowel levodopageïnduceerde dyskinesieën als voor parkinsonisme. 38 Dystonie Evenals bij levodopageïnduceerde dyskinesieën speelt overactiviteit van het laterale deel van de globus pallidus een belangrijke rol in de pathologie van dystonie. Er is 1 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over studie waarin het effect van nabilone (oraal 0,03 mg/kg per dag) is onderzocht bij 15 patiënten met gegeneraliseerde en primaire segmentale dystonie. 39 Nabilone had geen effect op het totale aantal dystone bewegingen. De auteurs wijten dit aan een mogelijk te lage dosering. Conclusie De huidige indicaties voor cannabinoïden zijn met name gebaseerd op de werking van THC. De resultaten van de klinische studies bieden mogelijk uitzicht op nieuwe therapeutische mogelijkheden met cannabinoïden in de neurologische praktijk. Over het algemeen zijn de klinische studies nog beperkt qua omvang. De werking van cannabis is natuurlijk afhankelijk van de gekozen dosering en de toedieningsvorm en er is weinig bekend over de relaties tussen dosis en effect van het middel. Afgezien van een mogelijk synergistische werking tussen cannabinoïden en opiaten is er nauwelijks iets bekend over de interactie met andere geneesmiddelen. Met name op het terrein van de pijnbestrijding en bewegingsstoornissen is nog veel meer onderzoek nodig. Er zijn wel vrij consistente aanwijzingen dat cannabis de tics bij het syndroom van Gilles de la Tourette vermindert. Wel moet daarbij opgemerkt worden dat de effecten van THC over het algemeen moeilijk zijn te onderscheiden van de subjectieve effecten van THC op het algehele welbevinden. Bij patiënten met een invaliderende neurologische aandoening kan dit mogelijk worden beschouwd als een vorm van palliatie, maar het is de vraag of deze redenering ook geldt voor andere minder ernstige aandoeningen. In dit licht is het merkwaardig dat de psychotrope T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR. 6-2006 294

effecten in klinische studies vrijwel altijd worden genegeerd. Cannabis bevat een reeks cannabinoïden, waarvan sommige geen psychotrope effecten veroorzaken. Naar verwachting zal onze kennis van het endocannabinoïdsysteem de komende jaren sterk uitbreiden, zullen er nieuwe cannabinoïd- en endocannabinoïdreceptoren worden ontdekt en daaraan gekoppeld, zullen nieuwe ideeën ontstaan voor therapeutische mogelijkheden. Referenties 1. Herkenham M, Lynn AB, Little MD, Johnson MR, Melvin LS, De Costa BR, et al. Cannabinoid receptor localization in brain 23. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:1932-6. 2. Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ. The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurol 2003;2:291-8. 3. Gorter RW, Butorac M, Cobian EP, Van der Sluis W. Medical use of cannabis in the Netherlands. Neurology 2005;64:917-9. 4. Dumas P, Saoud M, Bouafia S, Gutknecht C, Ecochard R, Dalery J, et al. Cannabis use correlates with schizotypal personality traits in healthy students. Psychiatry Res 2002;109: 27-35. 5. Wadsworth EJ, Moss SC, Simpson SA, Smith AP. Cannabis use, cognitive performance and mood in a sample of workers. J Psychopharmacol 2006;20:14-23. 6. Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet 2003;42:327-60. 7. Clark AJ, Ware MA, Yazer E, Murray TJ, Lynch ME. Patterns of cannabis use among patients with multiple sclerosis. Neurology 2004;62:2098-100. 8. Vaney C, Heinzel-Gutenbrunner M, Jobin P, Tschopp F, Gattlen B, Hagen U, et al. Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mult Scler 2004;10:417-24. 9. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler 2004;10:434-41. 10. Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362:1517-26. 11. Grotenhermen F. Cannabinoids do not reduce objective measurements in muscle spasticity, but people with multiple sclerosis perceive some benefit. Evidence-based Healthcare 2004;8:159-61. 12. Mechoulam R. Cannabinoids as therapeutics. In: Guy GW, Stott CG, editors. The development of Sativex - a natural cannabis-based medicine. Basel: Birkhauser Verlag; 2005. p. 231-63. 13. Croxford JL, Miller SD. Towards cannabis and cannabinoid treatment of multiple sclerosis. Drugs Today (Barc) 2004; 40:663-76. 14. Perras C. Sativex for the management of multiple sclerosis symptoms. Issues Emerg Health Technol 2005;72:1-4. 15. Barnes MP. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother 2006;7:607-15. 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, Vickery PJ, Ingram WM, Reilly SM, et al. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1664-9. 17. Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE, Ramos OL, Pimentel C, Gagliardi R, et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology 1980;21:175-85. 18. Russo E. Cannabis for migraine treatment: the once and future prescription? An historical and scientific review. Pain 1998;76:3-8. 19. Berman JS, Symonds C, Birch R. Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain 2004;112:299-306. 20. Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy L, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1757-62. 21. Buggy DJ, Toogood L, Maric S, Sharpe P, Lambert DG, Rowbotham DJ. Lack of analgesic efficacy of oral delta-9- tetrahydrocannabinol in postoperative pain. Pain 2003;106: 169-72. 22. Raft D, Gregg J, Ghia J, Harris L. Effects of intravenous tetrahydrocannabinol on experimental and surgical pain. Psychological correlates of the analgesic response. Clin Pharmacol Ther 1977;21:26-33. 23. Iversen L. Cannabis and the brain. Brain 2003;126:1252-70. 24. Maldonado R, Valverde O. Participation of the opioid system in cannabinoid-induced antinociception and emotional-like responses. Eur Neuropsychopharmacol 2003;13:401-10. 25. Perrot S. Cannabis: the analgesic and antiinflammatory medication of the future? Joint Bone Spine 2004;71:7-8. 26. Cichewicz DL, McCarthy EA. Antinociceptive synergy between delta(9)-tetrahydrocannabinol and opioids after oral administration. J Pharmacol Exp Ther 2003;304:1010-5. 27. Naef M, Curatolo M, Petersen-Felix S, Arendt-Nielsen L, Zbinden A, Brenneisen R. The analgesic effect of oral delta-9- tetrahydrocannabinol (THC), morphine, and a THC-morphine combination in healthy subjects under experimental pain conditions. Pain 2003;105:79-88. 28. Glass M, Faull RL, Dragunow M. Loss of cannabinoid 295 VOL. 107 NR. 6-2006 T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

receptors in the substantia nigra in Huntington's disease. Neuroscience 1993;56:523-7. 29. Richfield EK, Herkenham M. Selective vulnerability in Huntington's disease: preferential loss of cannabinoid receptors in lateral globus pallidus. Ann Neurol 1994;36:577-84. 30. Glass M, Dragunow M, Faull RL. The pattern of neurodegeneration in Huntington's disease: a comparative study of cannabinoid, dopamine, adenosine and GABA(A) receptor alterations in the human basal ganglia in Huntington's disease. Neuroscience 2000;97:505-19. 31. Herkenham M, Lynn AB, de Costa BR, Richfield EK. Neuronal localization of cannabinoid receptors in the basal ganglia of the rat. Brain Res 1991;547:267-74. 32. Consroe P, Laguna J, Allender J, Snider S, Stern L, Sandyk R, et al. Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington's disease. Pharmacol Biochem Behav 1991;40:701-8. 33. Dde Lago E, Urbani P, Ramos JA, Di M, V, Fernandez-Ruiz J. Arvanil, a hybrid endocannabinoid and vanilloid compound, behaves as an antihyperkinetic agent in a rat model of Huntington's disease. Brain Res 2005;1050:210-6. 34. Muller-Vahl KR, Schneider U, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Daldrup T, et al. Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) is effective in the treatment of tics in Tourette syndrome: a 6-week randomized trial. J Clin Psychiatry 2003;64:459-65. 35. Muller-Vahl KR, Schneider U, Koblenz A, Jobges M, Kolbe H, Daldrup T, et al. Treatment of Tourette's syndrome with Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC): a randomized crossover trial. Pharmacopsychiatry 2002;35:57-61. 36. Muller-Vahl KR, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Emrich HM, Schneider U. Treatment of Tourette syndrome with delta-9- tetrahydrocannabinol (delta 9-THC): no influence on neuropsychological performance. Neuropsychopharmacology 2003;28:384-8. 37. Sieradzan KA, Fox SH, Hill M, Dick JP, Crossman AR, Brotchie JM. Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: a pilot study. Neurology 2001; 57:2108-11. 38. Carroll CB, Bain PG, Teare L, Liu X, Joint C, Wroath C, et al. Cannabis for dyskinesia in Parkinson disease: a randomized double-blind crossover study. Neurology 2004;63:1245-50. 39. Fox SH, Kellett M, Moore AP, Crossman AR, Brotchie JM. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial to assess the potential of cannabinoid receptor stimulation in the treatment of dystonia. Mov Disord 2002;17:145-9. Ontvangen 15 maart 2006, geaccepteerd 26 september 2006. T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR. 6-2006 296