Risicopredictie bij de individuele MCI patiënt Wiesje van der Flier, Ingrid van Maurik, Femke Bouwman, Charlotte Teunissen, Philip Scheltens, Mike Wattjes, Frederik Barkhof, Hans Berkhof Dementie Update, 23 maart 2017
Wat is bereikt in onderzoek: diagnose Nieuwe diagnostische testen grootste onderzoekssucces: MRI Cerebrale atrofie Hippocampus atrofie CSF Amyloid beta + tau PET Amyloid PET Alzheimer pathologie in vivo (accurate diagnose) Alzheimer pathologie vóór dementie (MCI) # MCI in geheugenpoli s
Patient journey Geheugenklachten/zorgen geheugenpoli Wanneer welke test? Beste toepassing van een test? Wat wil de patiënt? Wat betekent testresultaat voor patiënt? Hoe leg ik het uit?
ABIDE: doelstelling Voor diagnostische test Optimaal gebruik van test Na diagnostische test Betrekken van patiënten Betrekken van professionals
ABIDE: Alzheimer Biomarkers In Daily practice Doel: vertalen van beschikbare kennis over MRI, CSF, PET diagnostische testen naar de dagelijkse praktijk Publiek-privaat consortium Focus op MCI Betrokkenheid van professionals Betrokkenheid van patienten + naasten 2015 2018
ABIDE: individuele risicopredictie
MCI: prognose? Diagnose milde cognitieve stoornissen : onzekerheid over de toekomst Hampel & Lista, Nature Reviews Neurology, 2016
Nieuwe diagnostische criteria Alberts, Alzheimers Dement, 2011 NIA-AA 2011: biomarker evidence enhances the pathological specificity of the diagnosis dementia or MCI due to AD, facilitating an earlier diagnosis. Biomarkers: toeschrijven MCI met lage/ medium/ hoge waarschijnlijkheid aan onderliggende Alzheimerschade: MRI: hippocampus atrofie, globale corticale atrofie Liquor: amyloid beta, (p)tau (PET: FDG, amyloid) Uit onderzoek: afwijkende biomarkers hoger risico op AD dementie
Maar Hoe weeg en combineer ik biomarker resultaten?? Conflicterende biomarkers Wat betekent dit voor de individuele patiënt?? Wat als grens (ab)normaal?
Doelstelling Het ontwikkelen van een, op biomarkers gebaseerd, prognostisch model Voor individuele MCI patienten Rekening houdend met patiënt karakteristieken Hanteren van conflicterende en borderline resultaten
Methoden Amsterdam Dementia Cohort: 525 MCI Follow-up aanwezig Baseline MRI en/of CSF gegevens MRI 3D T1 gewogen scans Visueel: MTA, GCA Volumetrie: hippocampus (FSL First), genormaliseerd brein volume (NWBV, Sienax) CSF bepaling (Innogenetics, Fujirebio) Amyloid beta Totaal tau
Statistiek: ontwikkeling predictiemodellen Cox proportional hazards analysis Uitkomstmaat: tijd tot Alzheimer Dementie Non-AD - Competing risk Patiënt karakteristieken (leeftijd, geslacht en MMSE) Interacties tussen variabelen meegenomen als p<0.10 Survci command STATA: individuele probabilities na 1 en 3 jaar Verschillende modellen: MRI CSF MRI + CSF
Demografische kenmerken Totaal n=525 MCI stabiel n=324 MCI progressors n=201 p-waarde Leeftijd (jaren) 67±8 66±8 69±8 <0.001 Geslacht (V) (%) 210(40%) 118(3) 92() <0.05 Opleiding* 5±1 5±1 5±1 NS MMSE 27±2 27±2 26±3 <0.05 FU tijd 2.4±1 2.3±2 2.3±1 NS CSF maten MRI Volumetrisch Abeta 674±298 809±304 478±131 <0.001 Tau 477±309 353±218 649±341 <0.001 Hippocampus volume 6.6±1 6.9±1 6.2±1 <0.001 MRI visueel NWBV 1417±80 1433±80 1391±73 <0.001 MTA 0.9±0.9 0.7±0.8 1.1±0.9 <0.001 GCA 0.7±0.7 0.7±0.7 0.9±0.7 <0.001
Demografische kenmerken Totaal n=525 MCI stabiel n=324 MCI progressors n=201 p-waarde Leeftijd (jaren) 67±8 66±8 69±8 <0.001 Geslacht (V) (%) 210(40%) 118(3) 92() <0.05 Opleiding* 5±1 5±1 5±1 NS MMSE 27±2 27±2 26±3 <0.05 FU tijd 2.4±1 2.3±2 2.3±1 NS CSF maten MRI Volumetrisch Abeta 674±298 809±304 478±131 <0.001 Tau 477±309 353±218 649±341 <0.001 Hippocampus volume 6.6±1 6.9±1 6.2±1 <0.001 MRI visueel Vergelijkbaar met andere studies: leeftijd ~progressie cognitie ~progressie hippocampus ~progressie CSF abeta ~progressie CSF tau ~progressie Maar wat zeg je tegen de patient die morgen binnen komt? NWBV 1417±80 1433±80 1391±73 <0.001 MTA 0.9±0.9 0.7±0.8 1.1±0.9 <0.001 GCA 0.7±0.7 0.7±0.7 0.9±0.7 <0.001
Van model naar individu Input Patiënt karakteristieken Leeftijd Geslacht MMSE Biomarker waardes Abeta Tau En/of MTA/Hippocampus volume GCA/NWBV HR = Exp( B*X) Exp( B*X) 1 en 3 jaar risico % [ 95% CI] In te vullen voor iedere waarde van iedere variabele
Hoe werkt het dan? Een voorbeeld Formule ingevuld voor: Leeftijd 60 en 75 (jong en oud) Mannen en vrouwen MMSE 29 en 24 (cognitie goed en matig) Normale (20 ste percentiel) en abnormale (80 ste percentiel) biomarker waardes
Risico op Alzheimerdementie 1 jaar Basis: alleen lft/gsl/mmse MRI: MTA/GCA CSF: amyloid/tau Risico na 1 jaar Baseline MRI CSF Leeftijd Geslacht MMSE -/- +/- -/+ +/+ -/- +/- -/+ +/+ male 29 60 24 female 29 24 male 29 75 24 female 29 24 [4-9] 11% [9-15] [6-13] [12-21] [7-13] 17% [13-23] 14% [10-19] 24% [18-32] 3% [2-5] 7% [4-11] 3% [2-5] 7% [4-11] 4% [3-8] [5-15] 4% [3-8] [5-15] 5% [3-8] 10% [6-16] 5% [3-8] 10% [6-16] [4-11] 13% [8-20] [4-11] 13% [8-20] 10% [6-16] 20% [12-30] 10% [6-16] 20% [12-30] 7% [4-11] 14% [9-21] 7% [4-11] 14% [9-21] 14% [8-23] 27% [17-41] 14% [8-23] 27% [17-41] [6-14] 1 [14-27] [6-14] 1 [14-27] 1% [0.5-2] 2% [1-4] 1% [0.5-2] 2% [1-4] 1% [0.5-2] 2% [1-4] 1% [0.5-2] 2% [1-4] 8% [5-12] 12% [8-18] 8% [5-12] 12% [8-18] 8% [5-12] 12% [8-18] 8% [5-12] 12% [8-18] 13% [8-21] 21% [14-32] 13% [8-21] 21% [14-32] 13% [8-21] 21% [14-32] 13% [8-21] 21% [14-32] Modellen ingevuld voor: Jong/ oud Man/ vrouw MMSE hoog/ laag
Basis model 1 jaar 1 jaar Casus: - Vrouw van 60 jaar - MMSE=24 Risico 1 jaar Baseline MRI CSF Leeftijd Geslacht MMSE -/- +/- -/+ +/+ -/- +/- -/+ +/+ male 29 60 24 female 29 24 male 29 75 24 female 29 24 [4-9] 11% [9-15] [6-13] [12-21] [7-13] 17% [13-23] 14% [10-19] 24% [18-32] 3% [2-5] 7% [4-11] 3% [2-5] 7% [4-11] 4% [3-8] [5-15] 4% [3-8] [5-15] 5% [3-8] 10% [6-16] 5% [3-8] 10% [6-16] [4-11] 13% [8-20] [4-11] 13% [8-20] 10% [6-16] 20% [12-30] 10% [6-16] 20% [12-30] 7% [4-11] 14% [9-21] 7% [4-11] 14% [9-21] 14% [8-23] 27% [17-41] 14% [8-23] 27% [17-41] [6-14] 1 [14-27] [6-14] 1 [14-27] 1% [0.5-2] 2% [1-4] 1% [0.5-2] 2% [1-4] 1% [0.5-2] 2% [1-4] 1% [0.5-2] 2% [1-4] 8% [5-12] 12% [8-18] 8% [5-12] 12% [8-18] 8% [5-12] 12% [8-18] 8% [5-12] 12% [8-18] 13% [8-21] 21% [14-32] 13% [8-21] 21% [14-32] 13% [8-21] 21% [14-32] 13% [8-21] 21% [14-32]
Baseline model 3 jaar 3 jaar Casus: - Vrouw van 60 jaar - MMSE=24 Risico 1 jaar 3 jaar 58% Baseline MRI CSF Leeftijd Geslacht MMSE -/- +/- -/+ +/+ -/- +/- -/+ +/+ male 29 60 24 female 29 24 male 29 75 24 female 29 24 [19-34] 44% [35-54] 3 [27-45] 58% [48-69] 3 [31-47] 61% [51-71] 52% [43-63] 7 [65-84] 18% [13-27] [25-49] 18% [13-27] [25-49] 24% [15-36] 43% [29-61] 24% [15-36] 43% [29-61] [18-38] [34-62] [18-38] [34-62] 33% [22-47] 5 [41-73] 33% [22-47] 5 [41-73] [33-64] [58-88] [33-64] [58-88] 60% [45-75] 60% [45-75] 61% [43-79] 8 [71-95] 61% [43-79] 8 [71-95] [37-58] 73% [63-84] [37-58] 73% [63-84] [3-9] [5-17] [3-9] [5-17] [3-9] [5-17] [3-9] [5-17] 51% [65-38] 51% [65-38] 51% [65-38] 51% [65-38] 5 [40-73] [57-88] 5 [40-73] [57-88] 5 [40-73] [57-88] 5 [40-73] [57-88]
MRI model 3 jaar 3 jaar Baseline MRI CSF Leeftijd Geslacht MMSE -/- +/- -/+ +/+ -/- +/- -/+ +/+ male 29 60 24 female 29 24 male 29 75 24 female 29 24 [19-34] 44% [35-54] 3 [27-45] 58% [48-69] 3 [31-47] 61% [51-71] 52% [43-63] 7 [65-84] 18% [13-27] [25-49] 18% [13-27] [25-49] 24% [15-36] 43% [29-61] 24% [15-36] 43% [29-61] [18-38] [34-62] [18-38] [34-62] 33% [22-47] 5 [41-73] 33% [22-47] 5 [41-73] [33-64] [58-88] [33-64] [58-88] 60% [45-75] 60% [45-75] Casus: - Vrouw van 60 jaar - MMSE=24 Risico 1 jaar 3 jaar 58% MRI: globale corticale atrofie Risico 3 jaar 61% [43-79] 8 [71-95] 61% [43-79] 8 [71-95] [37-58] 73% [63-84] [37-58] 73% [63-84] [3-9] [5-17] [3-9] [5-17] [3-9] [5-17] [3-9] [5-17] 51% [65-38] 51% [65-38] 51% [65-38] 51% [65-38] 5 [40-73] [57-88] 5 [40-73] [57-88] 5 [40-73] [57-88] 5 [40-73] [57-88]
Casus: CSF model - Vrouw 3 van jaar 60 jaar 3 jaar Baseline MRI CSF Leeftijd Geslacht MMSE -/- +/- -/+ +/+ -/- +/- -/+ +/+ male 29 60 24 female 29 24 male 29 75 24 female 29 24 - MMSE=24 Risico 1 jaar 3 jaar 58% CSF: normaal Risico 3 jaar [19-34] 44% [35-54] 3 [27-45] 58% [48-69] 3 [31-47] 61% [51-71] 52% [43-63] 7 [65-84] 18% [13-27] [25-49] 18% [13-27] [25-49] 24% [15-36] 43% [29-61] 24% [15-36] 43% [29-61] [18-38] [34-62] [18-38] [34-62] 33% [22-47] 5 [41-73] 33% [22-47] 5 [41-73] [33-64] [58-88] [33-64] [58-88] 60% [45-75] 60% [45-75] 61% [43-79] 8 [71-95] 61% [43-79] 8 [71-95] [37-58] 73% [63-84] [37-58] 73% [63-84] [3-9] [5-17] [3-9] [5-17] [3-9] [5-17] [3-9] [5-17] 51% [65-38] 51% [65-38] 51% [65-38] 51% [65-38] 5 [40-73] [57-88] 5 [40-73] [57-88] 5 [40-73] [57-88] 5 [40-73] [57-88]
Gecombineerd Casus: - Vrouw van 60 jaar - MMSE=24 Risico 1 jaar 3 jaar 58% MRI: matige atrofie CSF: normaal Matige atrofie Milde atrofie Geenatrofie
Gecombineerd Casus: - Vrouw van 60 jaar - MMSE=24 Risico 1 jaar 3 jaar 58% MRI: matige atrofie CSF: normaal Risico 1 jaar 2% 3 jaar 15% Matige atrofie Milde atrofie Geenatrofie
ADappt Model ingevoerd in app toepasbaar in dagelijkse praktijk In de lunchpauze: demo bij de NGN stand Feedback welkom!
Conclusie Biomarker risicomodellen vormen input voor de webapplicatie ADappt interpretatie op patiënt niveau mogelijk. Weegt klinische kenmerken Biomarkers combineren Conflicterende resultaten Geen cut-off, iedere waarde Vertaalslag naar individueel niveau Generaliseerbaarheid Uitbreiden andere kenmerken (WMH, PET,..) Langere termijn follow-up? Pas eerste stap
And all ABIDE projectpartners (met name Ingrid!): Drs. I.S. van Maurik i.vanmaurik@vumc.nl
Variabelen in model MRI CSF MRI + CSF β p-waarde β p-waarde β p-waarde Hippocampus volume (cm3) -0.210 <0.05-0.051 NS NWBV (cm3) -0.028 <0.05-0.005 <0.001 Abeta (log getransformeerd) -3.036 <0.001-2.806 <0.001 Tau (log getransformeerd) 3.749 <0.001 3.877 <0.001 Leeftijd -0.003 <0.05 0 NS 0 NS Geslacht 0 NS 0 NS 0 NS MMSE -0.149 <0.001-0.101 <0.05-0.106 <0.05 NWBV*leeftijd 0.0003 <0.05 Abeta*Tau 10.079 <0.001 10.369 <0.001