Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Militair Geneeskundig Logistiek Centrum te Heerenveen, op 25 maart 2015 Utrecht, 2015
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Diverse producten Militair Geneeskundig Logistiek Centrum Haskeruitgang 102 8447 AL HEERENEEN 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: 25 maart 2015 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Opiumontheffing F 4535 G 5157 F138/01 Bladzijde 2 van 12
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport 6. Datum vorige inspectie: 12 september 2012 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie:.. 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. F-vergunning: Het Militair Geneeskundig Logistiek Centrum (MGLC) levert farmaceutische artikelen, militaire geneeskundige uitrustingen en andere goederen ten behoeve van een optimale geneeskundige verzorging van de Nederlandse krijgsmacht (eerste gedeelte missie MGLC). Om dit deel van de missie waar te kunnen maken worden er in het MGLC o.a. geneesmiddelen opgeslagen, omgepakt en verpakt. Het om/verpakken bestaat met name uit het verkleinen van de verpakkingseenheden naar persoonsgebonden pakketten, waarin hoeveelheden voor noodgebruik aanwezig zijn. Bij deze bewerking krijgt de nieuwe verpakking een NSN-nummer toegekend, welk middels een etiket op de verpakking wordt aangebracht. Er worden ook met name niet-geregistreerde geneesmiddelen geïmporteerd. De formatie bestaat uit zo n fte. G-vergunning: Op basis van de groothandelsvergunning worden er geneesmiddelen ingekocht bij andere groothandelaren en vervolgens gedistribueerd. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: is niet meer werkzaam voor het bedrijf. is nu Qualified person en Responsible Person Er is een nieuwe Commandant van het MGLC : De reorganisatie is per 1 juli 2014 afgerond. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Anders: Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * Kwaliteitshandboek / Site Masterfile * Overzicht productie/import F138/01 Bladzijde 3 van 12
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: X Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem 11.8 2 11.2 3 11.3 4 11.4 5 11.5 6 11.6 7 11.7 Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten X 10 11.9 11 11.9 12 11.9 13 11.9 14 11.10 15 11.11 Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer 8 11.7 Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen 16 11.12 Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, Commandant Militair Geneeskundig Logistiek Centrum, Qualified Person en Responsible Person, Inspectie Militaire Gezondheidszorg, Hoofd Bedrijfsvoering, processen/kwaliteit, Planning/vervangend hoofd magazijn F138/01 Bladzijde 4 van 12
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 12 september 2012 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 25 maart 2015. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Belangrijke tekortkomingen waren: 15.2.1 Er heeft geen temperatuur mapping plaatsgevonden van de magazijnen en de koelunit,waar geneesmiddelen opgeslagen zijn. De temperatuur wordt op een aantal plaatsen gemeten maar het is niet gegarandeerd dat dit de worstcase situaties zijn en dat op deze wijze een goed beeld van het temperatuur verloop wordt verkregen. Er is geconstateerd dat deze opmerking is gecorrigeerd door het uitvoeren van een zomer mapping; een winter mapping is nog niet uitgevoerd. 15.2.2 Het systeem is beperkt gevalideerd, verouderd en aan vervanging toe. In het nieuwe systeem is tot op heden echter geen complete kwaliteitsmodule opgenomen om de GMP en GDP processen te ondersteunen en te waarborgen. Er is geconstateerd dat deze opmerking niet voldoende is gecorrigeerd. 15.2.3 De statusaanduiding van geneesmiddelen bleek een aantal keer onvoldoende te zijn. Dit betrof een aantal goederen in de voorbereidingsruimte, een pallet met retourgoederen in de afkeurruimte en een aantal pallets in de koelunit met afgekeurde goederen. In de koelunit was een pallet aanwezig met het die er al sinds 2008 stond. Een vaste plaats voor retourgoederen en afgekeurde goederen in de koelunit ontbreekt. Er is geconstateerd dat deze opmerking is gecorrigeerd maar status aanduiding blijft een aandachtspunt. 15.2.4 Het onderhoud van apparatuur is ook nu onvoldoende onder controle. Er zijn geen duidelijke afspraken tussen de kwaliteitsafdeling en de technische dienst omtrent de verantwoordelijkheden rondom onderhoud. Overzichten ontbreken. Er is geconstateerd dat dit onderdeel is verbeterd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. F138/01 Bladzijde 5 van 12
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport 11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Er is een plan om het kwaliteitssysteem te verbreden tot alle onderdelen van de organisatie. Dit zal in 2015 worden gerealiseerd. Het management review over 2014 is ingezien. Er zijn geen GMP aspecten, zoals bijvoorbeeld de secundaire verpakkingswerkzaamheden, meegenomen. Er heeft ook nauwelijks analyse plaatsgevonden van de onderliggende oorzaken van bijvoorbeeld klachten, deviaties en opmerkingen bij audits. Er is geen SOP waarin de werkwijze is beschreven. Een deviatieoverzicht ontbreekt. Er is een eenvoudige risicoanalyse uitgevoerd. Er is geen SOP voor risicoanalyse aanwezig en de lijst met risicovolle processen en objecten is te summier en bestaat slechts uit een lijst met te auditeren onderwerpen. 11.2 Personeel Er is een systeem voor het plannen, volgen en registreren van opleiding. De Responsible Person de heeft GDP opleiding op basis van de nieuwe GDP Richtsnoer gevolgd. Er is een gecombineerde functieomschrijving van de Qualified Person (QP) en de Responsible Person (RP). De verantwoordelijkheden en de taken zijn niet separaat weergegeven, waardoor de verdeling niet duidelijk is. De functieomschrijving is geaccordeerd in 2012 en wat de RP betreft niet actueel. Een aantal verantwoordelijkheden en taken (retouren, opleiding, autorisatie leveranciers etc.) zijn niet opgenomen. Een actuele functieomschrijving is in voorbereiding. 11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting Er is een rondgang gemaakt door de faciliteiten waarbij de logistieke flow van de goederen is gevolgd. De geneesmiddelen die binnen komen worden in principe direct naar het GMP/GDP gedeelte overgebracht en vervolgens ingeklaard. Tijdens de inspectie van het GMP/GDP gedeelte vonden er geen verpakkingswerkzaamheden plaats. De vrieskist voor het invriezen van koelelementen, die bij de verzending worden gebruikt, wordt onvoldoende bewaakt. ia een template wordt de temperatuur geregistreerd maar de bewaking is niet inzichtelijk.het is niet duidelijk hoe vaak en of de template wordt uitgelezen en er is geen functionele alarmering bij temperatuur excursies. In de GDP hal stond een pallet met bloed producten waarvan de status niet was vermeld. Bij kant en klare geneesmiddelen die zijn ingeklaard worden groene vrijgifte stikkers aangebracht. Dit werkt verwarrend omdat er niet volgens de definitie vrijgegeven wordt. an 16 tot en met 23 juli 2014 is een temperatuur mapping van de bedrijfsruimten uitgevoerd. Het betreffende rapport d.d. 22 september 2014 is ingezien en in orde bevonden. ooraf is geïdentificeerd op welke plaatsen een afwijkende temperatuur te verwachten is. Geconstateerd is dat de temperatuurverschillen gemiddeld niet meer dan 3 graden zijn en de temperatuur grotendeels binnen specificatie blijft. De temperatuur in de loods is zomers geregeld hoger dan 25 graden. Wat de koelcel betreft is geconcludeerd dat het meetpunt bij de deur de juiste plek is. De gemiddelde temperatuur was 5.9 graden. De maximum gemeten temperatuur is 7-9.5 graden. Een aandachtspunt is dat de deur van de koelcel tijdig gesloten wordt. De QP/RP controleert dagelijks de elektronische temperatuurregistraties via de computer en parafeert daarvoor. De temperatuur van de loods was tijdens de zomer van 2014 bij de binnenkomst goederen geregeld hoger dan 25 en maximaal 28 graden. Er is afgesproken dat binnenkomende geneesmiddelen daarom direct naar het GMP/GDP gedeelte worden gebracht. De temperatuur van de koelcel was in het eerste kwartaal van 2015 binnen specificatie. De lijst met temperatuur alarmen is beoordeeld. De meeste van de 6 alarmen hebben betrekking op de koelcel vanwege het te lang openstaan van de deur. Bij een alarm krijgt de functionaris van dienst een sms en neemt vervolgens actie. F138/01 Bladzijde 6 van 12
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport 11.4 Documentatie Er is geen revisiedatum voor procedures en werkinstructies vastgesteld. Diverse documenten zijn ouder dan drie jaar waarvan sommige documenten voor het laatst in 2008 zijn gereviseerd. Er is een plan en een start gemaakt om de documentatie breder toepasselijk te maken en te reviseren. De recall procedure was hier het eerste voorbeeld van. 11.5 Productie De productie activiteiten bestaan met name uit secundaire verpakkingswerkzaamheden. Primaire verpakkingswerkzaamheden zijn de laatste jaren niet uitgevoerd. De batchdocumentatie van een aantal ompakkingswerkzaamheden is beoordeeld: - Er waren geen opmerkingen. 11.6. Kwaliteitsbewaking Het systeem is verlaten en heeft plaats gemaakt voor het systeem. zal in alle legeronderdelen worden uitgerold en MGLC is uitverkoren om als eerste volledig over te gaan op dit systeem. Het systeem is tijdens de inspectie gedemonstreerd en functioneert volgens de gebruikers naar behoren. Er is echter geconstateerd dat de validatie van het systeem voor wat betreft de GMP en GDP werkzaamheden niet voldoende is uitgevoerd. Er is geen goed validatie plan (URS, DS, IQ, OQ, PQ) en testen van de GMP en GDP aspecten hebben onvoldoende plaatsgevonden. 11.7 Activiteiten GDP Er zijn geen opmerkingen over de inklaring van geneesmiddelen en de verzending. 11.8 Uitbestede activiteiten Het transport is uitbesteed aan de vervoersorganisatie van Defensie (zie 11.11). 11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen De klachten overzichten zijn gezien voor 2013 en 2014. Er waren geen opmerkingen. De recall procedure is ingezien. De procedure is opgesteld in het nieuwe format van het kwaliteitssysteem. Het is een algemene procedure voor alle artikelen die er in het MGLC worden verwerkt. De QP is verantwoordelijk gesteld voor alle recalls, dus niet alleen de geneesmiddelen. Opgemerkt is dat er in de procedure te weinig specifieke aandacht aan het terugroepen van geneesmiddelen wordt besteed, met de specifieke acties die er daarbij dienen te worden genomen conform GDP/GMP. Geneesmiddelen worden na uitlevering niet meer retour genomen maar te allen tijde vernietigd. 11.10 Zelfinspectie Er is een systeem en een procedure voor het plannen en uitvoeren van interne audits (zelfinspecties). Zelfinspectie worden uitgevoerd op basis van de eerder vermeldde lijst met risicovolle processen of objecten. Rapporten van de laatste 3 zelfinspecties is gezien. Er waren geen opmerkingen. F138/01 Bladzijde 7 van 12
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport 11.11 ervoer ervoer van geneesmiddelen en andere producten vindt plaats naar o.a. gezondheidscentra en de gebieden waar Militaire ondersteuning wordt geboden, zoals bijvoorbeeld. Het vervoer is volledig uitbesteed aan de Het contract met deze organisatie is ingezien en akkoord bevonden. Het contract bevat een addendum met GDP afspraken. Het is opgesteld op 3 juli 2014 en door beide partijen ondertekend. Op 25 november 2014 is een beperkte audit uitgevoerd waarvan een summier verslag van is gemaakt. Uit de rapportage blijkt niet welke GDP aspecten zijn geaudit en wat de bevindingen zijn. Er zijn twee opmerkingen ter verbetering gemaakt, waarbij niet duidelijk is of er opvolging heeft plaatsgevonden. Zendingen met geneesmiddelen worden in thermale verpakkingen verzonden en standaard voorzien van een temperatuur logger. De logger wordt vanaf de plaats van bestemming geretourneerd en vervolgens uitgelezen. De QP/RP beoordeelt het temperatuurverloop. Een aantal temperatuurprofielen van zendingen zijn beoordeeld. Naast profielen waarbij de temperatuur binnen de gestelde specificaties bleef zijn er ook een aantal 2-8 graden profielen gezien die niet voldeden. Bij in ieder geval twee zendingen naar is geconstateerd dat de temperatuur lange tijd onder de 2 graden was en tot ongeveer een halve graad daalde. Een oorzaak is waarschijnlijk de opslag in de koelcel gedurende het weekend voorafgaande aan verzending. Deze profielen zijn geaccordeerd zonder dat gedocumenteerd is waarom en zonder de correctieve acties te vermelden. Criteria zijn niet beschreven en niet transparant. 11.12 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, nummer, gedateerd. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende/onvoldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing. 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing. 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning. Niet van toepassing. 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing. 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: F138/01 Bladzijde 8 van 12
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke 15.1.1 Het kwaliteitsbewustzijn is niet afdoende. Er is onvoldoende overzicht over de verschillende kwaliteitswerkzaamheden. Er waren medewerkers op vakantie zonder dat er overdracht had plaatsgevonden en zonder dat er inzage gegeven kon worden. Een deviatieoverzicht ontbreekt bijvoorbeeld en trending van kwaliteitsparameters vindt nauwelijks plaats. Er wordt onvoldoende geleerd van dingen die mis gaan en te weinig geanticipeerd om fouten te voorkomen. (EU GMP Hoofdstuk 1) 15.2.2 De validatie van het systeem voor wat betreft de GMP en GDP werkzaamheden is niet voldoende. Er is geen goed validatie plan en testen van de GMP en GDP aspecten hebben onvoldoende plaatsgevonden. (EU GMP annex 11) 15.2.3 Het is niet gegarandeerd dat de verzendingen naar gebieden buiten Europa binnen de juiste temperatuurrange plaatsvinden en dat de kwaliteit van de geneesmiddelen voldoende is geborgd. Afwijkingen worden te weinig gedocumenteerd en soms te lichtvaardig opgevat. Criteria zijn niet vastgelegd en niet transparant. 15.3 Overige 15.3.1 In het management review zijn geen GMP aspecten opgenomen en er heeft te weinig analyse plaatsgevonden van de onderliggende oorzaken. (EU GMP 1.6 en EU GDP 1.4) 15.3.2 In de recall procedure is geen specifieke aandacht voor geneesmiddelen beschreven. (EU GMP 8.22 en EU GDP 6.5) 15.3.3 Diverse procedures en instructies van het kwaliteitshandboek zijn ouder dan 3 jaar. Er vindt geen periodieke revisie plaats en deze is niet afgesproken. (EU GMP 4.5 en EU GDP 4.2) 15.3.4 De temperatuur van de vrieskist waarin de koelelementen voor de verzending worden bewaard wordt onvoldoende bewaakt. (EU GDP 9.4) 15.3.5 De functiebeschrijving voor de QP en de RP is gecombineerd en onvoldoende uitgesplitst. De verantwoordelijkheden en taken voor de RP zijn niet volledig genoemd en niet geënt op de nieuwe richtsnoer. ( EU GDP 2.2) 15.3.6 Er is geen SOP voor het uitvoeren van een management review en geen SOP voor het uitvoeren van een risicobeoordeling. (EU GDP 1,4 en 5; EU GMP 1.12 en 1.13) 15.3.7. Er is tot op heden geen winter mapping uitgevoerd. (EU GDP 3.2.1) 15.3.8 Bij een pallet in de GDP ruimte was de status niet aangegeven. (EU GDP 5.5.) F138/01 Bladzijde 9 van 12
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het commentaar op de belangrijke en overige tekortkomingen volgt na beoordeling plan van aanpak. Het plan van aanpak illustreert dat een aantal tekortkomingen zijn verholpen en dat de resterende tekortkomingen binnen afzienbare tijd worden verholpen. Aanbevelingen voor verdere acties: n.v.t.. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat het Militair Geneeskundig Logistiek Centrum, locatie Haskeruitgang 102 te Heerenveen wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Het niet voldoen aan GMP is een overtreding van artikel 27 lid 1 van de Geneesmiddelenwet. GDP voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. Het niet voldoen aan GDP is een overtreding van artikel 36 lid 1 van de Geneesmiddelenwet. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 10 van 12
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 11 van 12
Documentnummer: 1004469 2015-1211688 eindrapport Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 12 van 12